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O S S I E R
Chirurgie prophylactique chez les patientes
à haut risque génétique de cancer ovarien :
indications et prise en charge chirurgicale pratique
Prophylactic surgery in patients with inherited high risk of ovarian
cancer: management and surgical procedure
P. Morice*, A. Chompret*, S. Delaloge*, P. Pautier*, A. Spatz*, B. Bressac de Paillerets*, D; Castaigne*
E
nviron 5 % des cancers de l’ovaire surviennent chez
des patientes ayant une prédisposition d’origine génétique (soit 200 cas par an) ( 1 ). Ce syndrome de prédisposition héréditaire au cancer du sein/ovaire se transmet selon un
mode autosomique dominant à forte pénétrance. Le diagnostic clinique se fait sur l’histoire familiale, l’âge au diagnostic des cancers, le caractère multifocal et/ou bilatéral des tumeurs. Certaines
familles ne présentent que des cas de cancer du sein, d’autres que
des cancers de l’ovaire, d’autres enfin les deux types de cancer.
La probabilité de détection d’une mutation dépend du nombre et
du type de cancers dans la famille, de l’âge de début, du caractère
bilatéral et/ou multifocal, de l’appartenance à une population particulière. Les critères proposés en France sélectionnent les
familles dont la probabilité de prédisposition héréditaire est de
plus de 25% (tableau I) (1-3).
Les analyses familiales visant à expliquer l’excès des cas de cancer du sein dans les familles par la transmission d’un gène suivant un modèle mendélien, ont permis de mettre en évidence un
facteur de prédisposition se transmettant selon le mode autosomique dominant à forte pénétrance. Les études de liaison génétique à partir de ces familles à nombreux cas de cancers du sein
(au moins 4 cas avant 60 ans) l’ont localisé sur le bras long du
chromosome 17 (17q21) en 1990 ( 4 ), la même localisation ayant
été retrouvée dans des familles à cas multiples de cancers du sein
et de l’ovaire peu de temps après ( 5 ). Enfin le gène BRCA1 fut
cloné en 1994 ( 6 ). À partir de l’analyse de familles comprenant
des cas de cancer chez un homme ( 7 ), un second gène de prédisposition, BRCA2, fut localisé sur le bras long du chromosome 13
(13q14) (8) et cloné en 1995 (9, 10).
LES GÊNES PRÉDISPOSANTS LES PLUS FRÉQUENTS ET
LEURS MUTATIONS
BRCA1 et BRCA2 sont deux grands gènes de respectivement 22
et 26 exons dont la séquence génomique est d’environ 100kb, et
dont l’exon 11 est particulièrement grand. Leurs protéines sont largement exprimées dans différents tissus durant la phase S et G2 du
cycle cellulaire et localisées dans le noyau de la cellule. Elles n’ont
que peu de ressemblance avec des protéines de fonction connue.
* Service d’endocrinologie et médecine de la reproduction, hôpital l’Archet 1,
CHU de Nice, BP 3079, 06202 Nice Cedex 3.
La Lettre du Gynécologue - n° 294 - septembre 2004
Leur fonction principale est de préserver la structure chromosomique via leur implication dans les processus de réparation de
l’ADN et la recombinaison, le contrôle du cycle cellulaire et la
transcription d’autres gènes (pour revue (11)).
En 2000, plus de 800 mutations différentes étaient enregistrées
dans la base de données du National InStitute of Health, le Breast
cancer information core. La diversité de ces mutations et leur distribution tout le long de ces très grands gènes compliquent la première recherche de mutation dans une famille donnée, chaque
famille ayant en quelque sorte sa mutation “privée”. Cependant,
des mutations récurrentes ont été décrites : 185delAG et 5382insC
de BRCA1, 6174delT de BRCA2 dans la population d’origine
juive ashkénaze, 999del5 de BRCA2 dans la population islandaise.
Les mutations sont inactivatrices. Dans 90% des tumeurs, l’allèle
non muté est perdu dans la tumeur (12, 13), ce qui suggère que les
gènes BRCA se comportent comme des “gènes suppresseurs de
tumeur” (14). La fréquence des personnes porteuses d’une mutation de BRCA1 et 2 est respectivement d’une personne sur trois
cents et une personne sur huit cents (1). La fréquence des mutations est plus élevée dans la population juive ashkénaze.
Concernant l’estimation de l’augmentation de l’incidence des cancers de l’ovaire en cas de mutation de BRCA1 ou 2, malgré la
grande variabilité de ces estimations, retenons que ce risque de
cancer de l’ovaire est 40 fois plus élevé pour une femme ayant une
mutation de BRCA1 que pour une femme de la population générale (risque de survenue avant 70 ans entre 20 et 45%) (1, 2, 15).
Le risque est moins élevé pour celle qui présente une mutation de
BRCA2 (risque de survenue avant 70 ans entre 10 et 30%) avec
une moyenne d’âge au diagnostic de 52,6 ans pour BRCA1 versus
62,8 ans pour BRCA2 ( 1 6 ). Le risque de cancer de la trompe est
lui aussi accru chez les patientes porteuses d’une mutation de
BRCA1 avec un risque 120 fois plus élevé que pour la population
générale (17).
D’autres gènes de prédisposition que BRCA1 et 2 ont été identifiés, liés à des syndromes héréditaires dans lesquels le cancer de
l’ovaire est un des symptômes : ainsi le syndrome HNPCC ou syndrome de Lynch dans lequel le risque de cancer de l’ovaire est de 5
%. Dans ce syndrome, il existe aussi un risque accru du côlon, de
l’endomètre, de l’estomac, des voies biliaires et urinaires et du
système nerveux central.
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Tableau I. Critères de sélection des familles pour la recherche d’une mutation BRCA1 ou Critère 2 : deux cas de cancer du sein
BRCA2, d’après les recommandations de l’expertise INSERM (1998) (3).
chez des apparentés de degré 1 dont
l’un est diagnostiqué avant 40 ans ou
Probabilité de détection bilatéral, ou un cas de cancer du sein et
Critère 1
Au moins trois sujets atteints de cancer du sein
> 25 %
un cas de cancer de l’ovaire (ce dernier
et/ou de l’ovaire chez des apparentés de degré 1
quel que soit l’âge), ou deux cas de
ou 2 dans la même branche parentale.
cancer de l’ovaire quel que soit l’âge.
Le critère 3 est plus accessoire et
Critère 2
• Deux cas de cancer du sein chez des apparenté
> 25 %
entre volontiers dans le cadre de prode degré 1 dont l’un est diagnostiqué avant 40 ans
tocole de recherche : cas précoce diaou bilatéral.
gnostiqué avant l’âge de 35 ans,
• Un cas de cancer du sein avant 40 ans ou bilatéral
tumeurs primitives multiples (sein et
et un cas de cancer de l’ovaire quel que soit l’âge.
ovaire quelle que soit l’histoire fami• Deux cas de cancer de l’ovaire quel que soit l’âge.
< 25 %
liale), cancer du sein chez un homme.
Critère 3
• Cancer du sein avant 35 ans sans histoire familiale.
L’identification de l’altération géné• Cancer sein et ovaire chez la même femme
tique responsable de l’histoire famiquelle que soit l’histoire familiale.
liale est le prérequis pour un diagnos• Cancer du sein chez un homme.
tic présymptomatique. Celui-ci a pour
but aujourd’hui d’optimiser la prise
LA CONSULTATION D’ONCOGÉNÉTIQUE
en charge des femmes à haut risque de développer un cancer du
sein et/ou de l’ovaire et de rassurer celles qui ne sont pas prédispoToutes indications éventuelles de chirurgie prophylactique ne peusées. La recherche de mutation dans la population générale n’est
vent être retenues que dans le cadre d’une consultation d’oncogépas justifiée pour plusieurs raisons : la difficulté et le coût d’une
nétique. Elles ont pour but d’évaluer la probabilité d’un syndrome
telle recherche sont prohibitifs, et surtout l’impossibilité d’interpréfamilial de prédisposition héréditaire au cancer du sein/ovaire et de
ter un résultat en termes de risque associé à une mutation détectée
poser l’indication d’un test génétique.
en l’absence d’histoire familiale.
L’histoire familiale doit être reconstituée le plus complètement et
La consultation est ouverte à toute personne qui se présente sans
précisément possible, sur au moins trois générations, tous les appaidées préconçues car, dans un grand nombre de cas, un test molérentés recensés qu’ils soient indemnes de tumeur ou non, les diaculaire ne sera pas prescrit ou aura une faible probabilité de donner
gnostics confirmés par un document médical ou mieux un compteun résultat positif.
rendu histopathologique. Enfin, l’origine géographique de la
Un livret d’informations et de dialogue à l’usage des personnes
branche impliquée peut orienter vers une recherche moléculaire
consultant pour un risque familial de cancer du sein et/ou de
précise (juive ashkénaze, islandaise, etc.).
l’ovaire, disponible auprès de la Fédération nationale des centres
Un faisceau d’arguments permet de poser le diagnostic de prédisde lutte contre le cancer (FNCLCC) ou de la Ligue contre le canposition héréditaire : plusieurs cancers du sein et/ou de l’ovaire
cer, reprend l’ensemble des informations données en consultation.
dans la même branche parentale, maternelle ou paternelle, un
Les techniques employées pour la recherche de mutation dépendegré faible d’apparentement entre les cas atteints, un âge précoce
dent des habitudes des laboratoires, mais doivent allier fiabilité et
au diagnostic, un cancer bilatéral, un cas de cancer du sein et de
coût le plus faible. Le taux de mutations détectées dépend des stral’ovaire chez la même femme, la présence de cas de cancer du sein
tégies moléculaires utilisées et des critères de sélection des
chez un homme et accessoirement les caractéristiques des tumeurs
familles. À titre d’exemple, il est de 25% dans notre laboratoire
BRCA1 (typiquement, une tumeur grade SBR III, RH négatifs ou
quand les critères de sélection sont d’ordre 1 et 2 (voir plus haut).
une histologie médullaire). Si la prédisposition est soupçonnée, elle
Cela signifie que l’absence de détection de mutation n’élimine pas
ne peut être démontrée que par la caractérisation de la mutation
l’hypothèse d’une prédisposition héréditaire. On rappelle que la
responsable de la survenue des cancers.
sensibilité des techniques de détection n’est pas de 100% et qu’il
Différents modèles ont été développés pour calculer la probabilité
existe très probablement d’autres gènes non encore identifiés. Ce
de détecter une mutation selon les caractéristiques familiales et
résultat non informatif est difficile à gérer par l’incertitude qu’il
personnelles (18-20). BRCAPRO est un outil utile car il regroupe
génère tant pour les femmes déjà atteintes que pour les femmes
les autres modèles et estime la probabilité de détecter une mutation
indemnes de tumeur dont la probabilité a priori d’être porteuses est
de BRCA1, BRCA2 et BRCA1 ou BRCA2 (21).
de 50%, puisqu’il n’y aura pas de test disponible pour celles-ci et
Étant donné le caractère “privé” ou spécifique des mutations pour
qu’elles seront obligatoirement considérées à risque, donc devant
chaque famille, la recherche est fondée sur un cas atteint qui, de
bénéficier d’une surveillance soutenue.
plus, a la plus grande probabilité d’avoir une mutation d’un gène de
Lorsqu’une mutation délétère a été caractérisée dans la famille,
prédisposition et dont on peut disposer d’un prélèvement sanguin à
toute personne susceptible d’en être porteuse, informée par un
partir duquel on extraira l’ADN (cas index). En France, l’expertise
membre de sa famille, peut demander que soit réalisé un test génécollective (1, 3) a retenu de proposer un test moléculaire si la probatique dit “présymptomatique” alors qu’il est indemne de toute
bilité de prédisposition était d’au moins 25%, c’est-à-dire dans les
tumeur. La prescription et la réalisation du test sont encadrées par
situations qui répondent en moyenne aux critères suivants :
les décrets de la loi de Bioéthique (décret 2000-570 du 23 juin
Critère 1 : au moins trois sujets atteints de cancer du sein et/ou de
2000 et arrêté du 2 mai 2001).
l’ovaire chez des apparentés de degré 1 ou 2 dans la même branche
Dans le cas du syndrome héréditaire sein/ovaire, il n’est pas
parentale.
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La Lettre du Gynécologue - n° 294 - septembre 2004
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recommandé de pratiquer le test chez les mineurs (pas de risque
avant 18 ans), afin de leur laisser toute liberté de choisir de
connaître ou non leur statut génétique et quand ils le souhaitent.
LA SURVEILLANCE ET LA CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE
La prise en charge des femmes “à haut risque” de cancer ovarien dépend de l’âge de la patiente, du degré d’accomplissement de son projet familiale et de son accord pour une éventuelle chirurgie prophylactique. En France, elle s’appuie sur
les recommandations de l’expertise collective (1).
Surveillance des ovaires
Cette stratégie ne peut être proposée que chez des patientes “à
risque” héréditaire mais trop jeune pour bénéficier d’une chirurgie
prophylactique ou chez des patientes refusant celle-ci. La surveillance consiste en un examen clinique pelvien deux fois par an à
partir de l’âge de 35 ans, et une échographie endovaginale avec
doppler pulsé une à deux fois par an. Le dosage du CA125 n’est
pas préconisé en raison de sa faible valeur prédictive, bien que
l’association à l’échographie l’améliore d’environ 20 % ( 2 2 ).
Malheureusement, les modalités de cette surveillance n’a pas montré qu’elle affectait l’incidence des stades tardifs.
Un nouveau marqueur potentiel a été identifié lors d’une recherche
par microarrays des gènes surexprimés dans les tumeurs de
l’ovaire, l’ostéospontine ( 2 3 ). Par ailleurs, Petricoin et al. (24) ont
développé une méthode générant des spectres protéomiques à partir du sérum qui permettent de discriminer entre les cas de cancer
de l’ovaire et des témoins. Ces études demandent à être validées
par d’autres groupes.
Chirurgie prophylactique
Comme le recommande l’expertise collective, l’indication de cette
chirurgie prophylactique doit être validée au sein d’une concertation multidisciplinaire comportant au moins un oncologue, un chirurgien, un psychologue et un oncogénéticien ( 1 ). Elle réduit le
risque de cancer de l’ovaire, trompe ou péritoine de 85 à 96% (1).
Cette chirurgie prophylactique est envisageable à partir de l’âge de
35 ans s’il n’y a plus de désir d’enfants (cette chirurgie est en général réalisée autour de 40 ans). Ce geste ne protège pas du cancer de
l’ovaire à 100 %. Le risque de tumeur développé dans la cavité
péritonéale est évalué à 5 %. L’ovariectomie pratiquée avant l’âge
naturel de la ménopause réduit aussi conséquemment le risque de
cancer du sein ( 2 5 ), cette réduction pourrait atteindre 76 % si ce
geste était pratiqué avant 40 ans (26). L’âge de survenue du cancer
du sein est aussi plus tardif en comparaison des femmes ayant une
simple surveillance (27).
Les inconvénients d’une ménopause précoce engendrée par l’ovariectomie sont à balancer avec la morbidité et la mortalité associées
au cancer du sein et de l’ovaire chez les femmes ayant une altération de BRCA1 ou BRCA2. L’opinion est controversée quant à
l’utilisation du THS puisqu’on ne peut se fonder sur aucune grande
étude prospective, et la décision prise au cas par cas, en gardant à
l’esprit qu’il faut éviter toute hyperestrogénie.
Sur le plan chirurgical, la chirurgie doit comprendre une inspection
intiale de la cavité abdominopelvienne et des annexes (avec prélèvement de toute zone suspecte éventuelle) et une cytologie péritonéale systématique avant de réaliser l’exérèse (tableau II). Cette
résection comportera l’ablation des ovaires et des trompes (28-30).
En effet, l’ovariectomie seule ne doit pas être réalisée étant donnée
le risque accru de cancer tubaire dans cette population. La chirurLa Lettre du Gynécologue - n° 294 - septembre 2004
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gie de référence est donc l’annexectomie bilatérale par cœlioscopie. La morbidité de la cœlioscopie, le plus souvent techniquement
faisable, est très faible. Cette faible morbidité, associée à des
conséquences cosmétiques elles aussi très minimes (cicatrices
mineures), expliquent le faible taux de refus par les patientes de
cette chirurgie prophylactique. L’association à une hystérectomie
n’est en revanche pas préconisée (sauf cas particulier) en raison de
la morbidité du geste. En outre, le risque de cancer de l’endomètre
et du col pour les femmes BRCA1 est faible (31). La seule indication “oncologique” à la réalisation d’une hystérectomie “prophylactique” est le syndrome de Lynch (où le cancer de l’endomètre
est on l’a vu accru). Elle peut alors être réalisée par laparascopie.
Cette hystérectomie peut aussi être discutée chez des patientes
ayant une pathologie bénigne justifiant éventuellement ce geste si
une chirurgie pelvienne est réalisée (prolapsus associé ou utérus
polymyomateux symptomatique…).
L’analyse histologique des pièces d’ovariectomie prophylactique
est une étape fondamentale pour deux raisons :
• En effet, dans 2 à 5 % des cas, des cancers occultes de petites
tailles vont être retrouvés au niveau des ovaires ou des trompes
(32, 33). Dans notre experience comportant une centaine
d’annexectomies prophylactiques chez des patientes à risque génétique, nous avons retrouvé deux cas de cancers ovariens invasifs
(mais aucune tumeur borderline ou tubaire). Dans ces deux cas,
une stadification complète a été réalisée comportant un curage pelvien et lomboaortique. Dans ces deux cas, une extension ganglionnaire a été retrouvée malgré l’absence d’extension péritonéale majeure (stade IIIC ganglionnaire selon la classification
de la FIGO) (33). En conséquence, en cas de découverte d’un
Tableau II. Prise en charge chirurgicale en cas de chirurgie
prophylactique ovarienne.
En préopératoire :
• Examen clinique.
• Échographie abdominopelvienne.
• Dosage du CA125.
En peropératoire :
Chirurgie par cœlioscopie+++ :
• Exploration soigneuse du péritoine et des annexes.
• Prélèvement de toute zone suspecte.
• Cytologie péritonéale systématique.
En l’absence de lésion suspecte :
• Annexectomie bilatérale.
• Extraction protégée par un sac endoscopique (risque de
métastase sur orifice de trocart en cas de cancer occulte).
• Biopsies péritonéales systématiques.
• Pas d’hystérectomie systématique (sauf syndrôme de
Lynch et/ou pathologie utérine associée).
En présence de lésion(s) suspecte(s) :
Examen extemporanée (si possible) et adaptation de la prise en
charge en fonction des résultats de l’extemporanée et de
l’inforrmation préalable de lapatiente en préopératoire (conversion par laparotomie clairement expliquée avant la chirurgie).
Examen histologique minutieux+++ :
En cas de découverte d’un cancer ovarien invasif : chirurgie
de stadification péritonéale et ganglionnaire complète+++.
La Lettre du Gynécologue - n° 294 - septembre 2004
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cancer en peropératoire et/ou lors de l’analyse histologique (cancer “occulte”), une chirurgie de stadification complète doit être
réalisée comportant : hystérectomie, omentectomie, curage pelvien et lomboaortique et biopsies péritonéales multiples. Pour
minimiser le risque de découverte d’un cancer lors de la chirurgie
prophylactique, nous demondons systématiquement une échographie pelvienne et un dosage du CA 125 avant le geste prophylactique (tableau II).
• Par ailleurs certains auteurs ont rapportés une fréquence
accrue de certaines anomalies bénignes plus fréquemment
observées sur des ovaires de patientes ayant une prédisposition
héréditaire (kystes d’inclusion glandulaire, hyperplasie du
mésothélium, papillomatose de surface…(34, 35). Néanmoins,
la fréquence accrue de ces lésions et leur rôle dans la pathogenèse des cancers de l’ovaire sont très discutés (36-38).
CONCLUSION
Entre 5 et 10% de tous les cancers du sein et de l’ovaire sont supposés être la conséquence des gènes de prédisposition, dont 2 à
3% dus à BRCA1 et BRCA2. C’est donc une situation rare.
Le conseil génétique permet d’évaluer les risques tumoraux
des individus des familles présentant une prédisposition héréditaire. Le test moléculaire offre l’avantage d’éviter aux sujets
“non porteurs” les examens de dépistage ou des gestes chirurgicaux non dénués de conséquences psychologiques. Pour les
femmes “porteuses”, il améliore la surveillance, la chirurgie
prophylactique et favorise un diagnostic précoce.
Dans les cas où une prédisposition héréditaire est avérée, une
chirurgie prophylactique peut être proposée (vers 40 ans) et
permet de réduire la survenue d’un cancer ovarien dans 90 %
des cas ainsi que le risque de survenue d’un cancer du sein.
Cette chirurgie prophylactique consistera en une annexectomie
prophylactique par cœlioscopie. L’hystérectomie n’y sera
associée que dans les cas rares de syndrome de Lynch et/ou de
pathologie utérine justifiant l’ablation de celui-ci. L’analyse
histologique rigoureuse est fondamentale car d’une part, des
cancers occultes ovariens sont retrouvés dans 2 à 5 % des spécimens chirurgicaux et d’autre part, les typages histologiques
et biologiques de certaines “atypies bénignes” peuvent aider à
une meilleure compréhension de l’oncogenèse des tumeurs
épithéliales malignes de l’ovaire.
R
É F É R E N C E S
B I B L I O G R A P H I Q U E S
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La Lettre du Gynécologue - n° 294 - septembre 2004