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L’Encéphale (2008) 34, 187—193
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
journal homepage: www.elsevier.com/locate/encep
THÉRAPEUTIQUE
Potentialités cliniques et perspectives d’utilisation
de l’aripiprazole hors de ses champs classiques
d’indication
Analyse critique des données de la littérature
récente
Clinical potentialities and perspectives for the use of
aripiprazole in other disorders than its classical
indications
A critical analysis of the recent literature
M.-A. Crocq a,b,∗, V. Camus c, B. Millet d, J. Gliskman e, J.-M. Azorin f,
M.-O. Krebs g, F. Limosin h, J. Costentin i, J. Daléry j
a
Service de psychiatrie de l’adolescent, centre hospitalier, B.P. 29, 68250 Rouffach, France
Service universitaire de médicine préventive, université de Haute-Alsace, 2, rue des Frères-Lumière, 68200 Mulhouse, France
c
Service de psychothérapie D, centre hospitalo-universitaire, hôpital Bretonneau, 2, boulevard Tonnellé, 37044 Tours cedex 09,
France
d
Service de psychiatrie adulte, centre hospitalier Guillaume-Régnier, 108, avenue du Général-Leclerc, B.P. 60321, 35703 Rennes
cedex 7, France
e
Établissement public de santé, centre médico-psychologique Sémion-Gluzman, 6, rue Auguste-Poullain, 93200 Saint-Denis,
France
f
Service de psychiatrie secteur-5, hôpital Sainte-Marguerite, 270, boulevard Sainte-Marguerite, 13009 Marseille, France
g
Service hospitalo-universitaire de santé mentale et de thérapeutique, hôpital Sainte-Anne, 7, rue Cabanis, 75014 Paris, France
h
Service de psychiatrie adulte, hôpital Robert-Debré, centre hospitalo-universitaire, avenue du Général-Koening, 51100 Reims,
France
i
Service de pharmacologie clinique, institut de biologie clinique, centre hospitalo-universitaire Charles-Nicolle, 1, rue Germont,
76031 Rouen cedex, France
j
Service de psychiatrie, cente hospitalier Le Vinatier, 95, boulevard Pinel, 69677 Bron cedex, France
b
Reçu le 23 octobre 2007 ; accepté le 3 décembre 2007
Disponible sur Internet le 5 mars 2008
∗
Auteur correspondant.
Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (M.-A. Crocq).
0013-7006/$ — see front matter © L’Encéphale, Paris, 2008.
doi:10.1016/j.encep.2007.12.004
188
MOTS CLÉS
Aripiprazole ;
Dépression ;
Anxiété ;
Trouble obsessionnelcompulsif ;
Personnalité
borderline ;
Gilles de la Tourette ;
Addiction ;
Enfants ;
Adolescents ;
Personnes âgées
KEYWORDS
Aripiprazole;
Depression;
Anxiety;
Obsessive-compulsive
disorder;
Borderline
personality;
Tourette;
Addiction;
Children;
Adolescents;
Elderly
M.-A. Crocq et al.
Résumé. — L’aripiprazole est indiqué pour le traitement de la schizophrénie en Europe et aux
États-Unis et celui des troubles bipolaires aux États-Unis. Cependant, une revue de la littérature récente montre que l’aripiprazole a été étudié dans de nombreux autres troubles. Il
s’agit notamment des dépressions résistantes, des troubles anxieux et du trouble obsessionnelcompulsif, de la personnalité borderline, de la maladie de Gilles de la Tourette, des addictions,
des troubles psychotiques de l’enfant et de l’adolescent et des troubles neurologiques et psychiatriques de la personne âgée (troubles délirants tardifs, Alzheimer, Parkinson, delirium).
L’étude de l’aripiprazole dans ces nombreuses indications est suscitée par sa bonne tolérance et son action pharmacologique originale (effet agoniste partiel sur les récepteurs D2
et 5-HT1A et effet antagoniste sur les récepteurs 5-HT2A). Cet article passe en revue cette
littérature récente, en prêtant attention au niveau de preuve apporté par les différentes
études.
© L’Encéphale, Paris, 2008.
Summary Aripiprazole is indicated for the treatment of schizophrenia in Europe and the
United States, and for bipolar disorders in the latter. Nevertheless, a review of recent literature has shown that aripiprazole has been studied in many other disorders, notably resistant
depression, anxiety, obsessive-compulsive disorder, borderline personality, Tourette syndrome,
addiction, psychotic symptoms in children and adolescents, and neurological and psychiatric
disorders in the elderly (late onset delusional disorders, Alzheimer, Parkinson, and delirium).
The study of aripiprazole in these numerous indications is motivated by its excellent tolerance and original pharmacological effect (partial agonistic effect on the D2 and 5-HT1A
receptors, and antagonistic effect on the 5-HT2A receptors). This paper reviews the recent
literature, with particular attention paid to the level of proof provided by these various
studies.
© L’Encéphale, Paris, 2008.
Introduction
L’aripiprazole est indiqué dans le traitement de la schizophrénie, depuis 2002 aux États-Unis et depuis juin 2004
dans l’Union européenne. Aux États-Unis, il est également
indiqué dans le traitement des épisodes maniaques et des
épisodes mixtes depuis avril 2004 et, depuis mars 2005,
pour la prévention des récidives du trouble bipolaire. Ces
extensions d’indications font l’objet d’un dépôt de dossier auprès des autorités de santé de l’Union européenne.
L’utilisation de l’aripiprazole dans d’autres domaines pathologiques a été favorisée par deux facteurs. Premièrement,
une bonne tolerance — résultant notamment d’une faible
affinité pour les récepteurs adrénergiques ␣1 , histaminiques H1 et muscariniques M1 — facilite l’emploi chez les
enfants, les adolescents et les sujets âgés. Secondement,
un profil pharmacologique original parmi les antipsychotiques récents, avec une action duelle, dopaminergique
et sérotoninergique (effet agoniste partiel sur les récepteurs D2 et 5-HT1A et effet antagoniste sur les récepteurs
5-HT2A ) serait susceptible d’expliquer l’amélioration de
symptômes dépressifs et anxieux [22,27]. En dehors de
la schizophrénie et des troubles bipolaires, l’aripiprazole
a surtout été étudié dans les dépressions résistantes, les
troubles anxieux et le trouble obsessionnel-compulsif (TOC),
les addictions, les troubles comportementaux dans les
démences et les troubles psychotiques de l’enfant et de
l’adolescent.
Potentialisation des antidépresseurs dans les états
dépressifs et anxieux
Il a été estimé que plus de 40 % des patients atteints d’un
trouble dépressif majeur ne répondent pas complètement à
une monothérapie par un inhibiteur de la recapture de la
sérotonine (IRS). De nombreux produits ont été employés
pour potentialiser les effets des antidépresseurs, depuis le
lithium et les hormones thyroïdiennes, jusqu’aux antipsychotiques atypiques [33]. Par exemple, des petites études
ont montré l’efficacité d’antipsychotiques récents comme
la rispéridone, l’olanzapine, la quétiapine et la ziprasidone pour potentialiser les IRS dans des cas résistants de
dépression ou de TOC. Des cas rapportés dans la littérature suggèrent que l’aripiprazole potentialiserait aussi les
effets antidépresseurs et anxiolytiques des inhibiteurs des
IRS et des inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline et
de la sérotonine (IRNS) dans les états dépressifs résistants
[1,36,24]. Une étude limitée de Worthington et al. [53] a
décrit la potentialisation des IRS par l’aripipiprazole chez
11 patients présentant un trouble anxieux (trouble anxieux
généralisé [n = 4], trouble panique [n = 2], anxiété sociale
[n = 2], état de stress post-traumatique [n = 2], TOC [n = 1]).
Berman et al. ont rapporté en 2007 [8] une étude contrôlée
sur six semaines chez 362 patients résistant à un traitement
antidépresseur seul (par escitalopram, paroxétine, fluoxétine, sertraline ou venlafaxine), traités par l’adjonction,
en double insu, de placebo ou d’aripiprazole (2—20 mg/j).
Potentialités cliniques et perspectives d’utilisation de l’aripiprazole
L’amélioration, selon le score à l’échelle de dépression
MADRS, était significativement plus importante chez les
patients soignés par l’aripiprazole que dans le groupe sous
placebo, que l’épisode dépressif soit chronique (durée ≥ 24
mois) ou non. Une akathisie et des difficultés à rester
en place étaient plus souvent rapportées par les patients
sous aripiprazole que sous placebo (23,1 versus 4,5 % ; et
14,3 versus 3,4 %). Une éventuelle action antidépressive de
l’aripiprazole a été mise en rapport avec l’agonisme du
produit sur les récepteurs 5-HT1A ; par ailleurs, l’agonisme
dopaminergique pourrait être en rapport avec une action sur
le ralentissement dépressif.
Toutefois, l’emploi du produit dans la dépression pourrait
être limité par la survenue d’une akathisie, apparemment
plus fréquente sous aripiprazole chez les patients déprimés que chez les patients schizophrènes [29]. Remarquons
que l’évaluation de l’akathisie peut être influencée par
l’activation anxieuse ; par exemple, l’échelle d’akathisie de
Barnes, couramment utilisée, comporte des items évaluant
le sentiment subjectif de ne pas pouvoir rester en place et
l’anxiété qui y est associée [4].
Une publication récente d’un cas [48] indique que
l’aripiprazole potentialise utilement les inhibiteurs de la
recapture de la sérotonine dans des cas de TOC répondant insuffisamment au traitement. Une étude ouverte
chez huit patients [13] avec une monothérapie par aripiprazole (10—30 mg/j) montre une efficacité modérée
dans cette indication et souligne la nécessité d’études
contrôlées.
Personnalité borderline
Les antipsychotiques classiques sont utilisés, généralement
à court terme, dans la personnalité borderline pour traiter
les symptômes psychotiques transitoires survenant fréquemment dans ce trouble. Les symptômes cibles du traitement
sont par exemple des idées de persécution transitoires, des
symptômes dissociatifs ou des conduites auto-agressives.
Des petites études contrôlées (< 30 patients) ont déjà
montré l’efficacité de la rispéridone et de l’olanzapine
par rapport au placebo. L’efficacité de l’aripiprazole dans
la personnalité borderline a été démontrée, dans une
étude contrôlée, par Nickel et al. en 2006 [35] chez
43 femmes et neuf hommes soignés par aripiprazole
(15 mg/j) ou par placebo pendant huit semaines. La bonne
tolérance et la persistance de l’efficacité ont été montrées par un suivi en ouvert des mêmes patients sur 18
mois [34].
En raison de sa bonne tolérance, l’aripiprazole est facilement prescrit en ambulatoire chez des patients présentant
des symptômes psychotiques d’intensité ou de durée insuffisante pour répondre aux critères diagnostiques de la
schizophrénie. Il s’agit par exemple de patients présentant des symptômes prodromiques de schizophrénie ou des
troubles schizophréniformes.
Maladie de Gilles de la Tourette
Une anomalie de la neurotransmission dopaminergique centrale interviendrait dans la physiopathologie de la maladie
de Gilles de la Tourette, ainsi que cela est suggéré par
189
l’action thérapeutique sur les tics d’antagonistes dopaminergiques comme l’halopéridol, le pimozide ou le sulpiride.
L’emploi de ces produits est toutefois limité par la sédation, la dysphorie et les effets extrapyramidaux qu’ils
entraînent. Des études, pour la plupart ouvertes, ont montré
l’effet thérapeutique de la quétiapine, de la ziprasidone,
de l’olanzapine et de la rispéridone. La disparition des
tics chez deux patients traités par de l’aripiprazole à
la dose de 15 mg/j a été rapportée par Kastrup et al.
[28]. Une série de 11 cas consécutifs de syndrome de
Gilles de la Tourette, soignés par aripiprazole, a été rapportée en Grande Bretagne par Davies et al. en 2006
[14]. La majorité des patients avaient été réfractaires à
des traitements antérieurs par d’autres antipsychotiques.
Les dix patients répondeurs, à des degrés variables, ont
été soignés par des doses quotidiennes comprises entre
10 et 20 mg. Les auteurs soulignent la bonne tolérance.
L’évolution naturellement fluctuante des symptômes dans
la maladie de Gilles de la Tourette pose évidemment des
problèmes dans l’évaluation de l’effet des traitements et
impose de réaliser dans l’avenir des études contre placebo.
Addictions
L’aripiprazole est décrit comme un régulateur de la
transmission dopaminergique dans les voies mésocorticolimbiques, qui sont également impliquées dans l’addiction
et les rechutes. Les agonistes partiels de la dopamine ont
encore été peu étudiés dans l’addiction.
Des travaux chez le rat rapportés par Schwabe et
Koch en 2007 [44] suggèrent que l’aripiprazole pourrait
contribuer à corriger l’hypoactivité relative des voies dopaminergiques durant le sevrage des amphétamines. Dans des
modèles précliniques chez le rongeur, l’aripiprazole diminue la consommation d’alcool [26] et de cocaine [16], en
accord avec l’effet attendu de son action d’agoniste partiel. Cependant, il existe peu de publications sur ce thème
chez l’être humain. Selon les communications orales de
certains cliniciens, l’aripiprazole serait utile pour traiter
le manque de motivation sous cannabis et pour aider le
sevrage cannabinique ou tabagique chez le patient schizophrène. Le premier cas de réduction de l’envie (craving)
d’alcool chez un patient schizophrène a été rapporté par
Warsi et al. [50]. Une étude de Beresford et al. [7] suggère que l’aripiprazole, à une dose maximale de 15 mg/j,
pourrait diminuer l’envie de cocaïne et sa consommation chez des patients schizophrènes. Il s’agissait toutefois
d’une étude ouverte sur huit semaines, achevée chez seulement six patients parmi les dix inclus. Dans une autre
étude ouverte, Brown et al. [12] ont remplacé par de
l’aripiprazole le traitement antipsychotique antérieur de
patients soignés pour des troubles bipolaires ou schizoaffectifs et présentant un abus de substance comorbide. Les
auteurs ont constaté après 12 semaines une diminution
significative de l’envie pour l’alcool et de sa consommation, chez 17 sujets et une diminution significative
de l’envie pour la cocaïne, mais pas de sa consommation, chez neuf sujets. Cette étude est évidemment
limitée par sa nature ouverte et par le faible nombre de
sujets.
190
Enfants et adolescents
Les antipsychotiques récents sont largement employés chez
les enfants et les adolescents, bien que ces indications
soient rarement validées par les autorités régulatrices.
L’information disponible est fondée essentiellement sur des
études ouvertes et de rapports de cas. Les études contrôlées, contre placebo ou produit de comparaison, restent
rares. Il est paradoxal que les études contrôlées soient
exceptionnelles chez les adolescents, alors que les premiers symptômes cliniques de schizophrénie apparaissent
habituellement à cet âge. Le traitement des troubles schizophréniques chez l’enfant doit tenir particulièrement compte
de la tolérance et du risque d’effets indésirables prolongés.
Une des premières publications sur l’emploi de
l’aripiprazole chez des mineurs est l’œuvre de Findling et al. [18] qui ont rapporté en 2003 une étude ouverte
sur 15 jours dans le trouble des conduites chez dix enfants
(six à 12 ans) et 11 adolescents (13 à 17 ans) ; une amélioration clinique a été montrée avec l’échelle rating
of aggression against people or property (RAAPP) et la
clinique globale (CGI)-sévérité. Dans cette même étude,
les propriétés pharmacocinétiques de l’aripiprazole ont
été comparables à ce qui est décrit chez l’adulte [10]. Les
auteurs de ces deux publications ont noté des nausées et
une sédation avec des doses initiales de 0,2 mg/kg par jour
et recommandé finalement des doses quotidiennes relativement prudentes (1 mg pour les patients pesant moins
de 25 kg, 2 mg entre 25 et 50 kg, 5 mg entre 50 et 70 kg
et 10 mg au-dessus de 70 kg), inférieures à celles utilisées
dans des études plus récentes. L’effet de l’aripiprazole
sur les comportements agressifs n’a pas été confirmé par
l’étude rétrospective de Rugino et Janvier en 2005 [39],
chez un groupe hétérogène de 17 enfants présentant un
âge moyen de 11,4 ans, soignés pour des troubles divers
(psychose, déficit de l’attention/hyperactivité, autisme,
trouble bipolaire).
Robb et al. [38] ont présenté en 2007 une étude randomisée sur six semaines, en double insu, chez 302 adolescents
soignés pour schizophrénie (100 sous placebo ; 100 sous aripiprazole, 10 mg/j ; 102 sous aripiprazole, 30 mg/j). L’âge
des sujets variait de 13 à 17 ans (moyenne : 15,5 ans).
L’amélioration, mesurée par les scores positifs et négatifs de la PANSS, était supérieure avec les deux doses
d’aripiprazole qu’avec le placebo. Il est intéressant de noter
que l’efficacité était supérieure et la différentiation avec le
placebo plus précoce, à la dose de 30 mg qu’avec 10 mg. Il
en était de même pour l’incidence des effets indésirables
(essentiellement des effets extrapyramidaux). Cela suggère
l’utilité d’envisager, cas par cas, des doses qui sont relativement importantes par rapport au poids des sujets concernés
(poids moyen de 64 kg et IMC de 23 kg/m2 dans cette étude).
Dans une étude ouverte [47] concernant des enfants
présentant des troubles envahissants du développement,
l’aripiprazole a amélioré l’état clinique (CGI-I) de chacun
des cinq sujets (âge moyen : 12,2 ans ; dose moyenne :
12 mg/j). Deux études rétrospectives ([9,5]) rapportent
un taux de réponse proche de 70 % sur les symptômes
maniaques chez des enfants présentant des troubles bipolaires ; cependant, la plupart des enfants avaient dans
ces études des médicaments associés et des diagnostics comorbides (essentiellement bipolarité et déficit de
M.-A. Crocq et al.
l’attention/hyperactivité), ce qui met en doute la validité
des catégories diagnostiques.
Personnes âgées
La prescription de médicaments psychotropes est très fréquemment justifiée chez la personne âgée. Mais elle est
particulièrement délicate du fait :
• de modifications pharmacocinétiques propres à l’âge
avancé ayant des conséquences en termes de diminution
de l’élimination du produit et de risque d’accumulation ;
• de la fréquence de polypathologies et de polymédications
pouvant être à l’origine d’interactions médicamenteuses
dramatiques ;
• des conséquences parfois dramatiques des effets secondaires sur l’état somatique du patient (troubles cardiaques, modifications tensionnelles, altérations des
fonctions cognitives. . .) ;
• des risques de morbidité gériatrique induite (chute, syndrome parkinsonien, delirium. . .) ;
• des risques de mauvaise observance du fait de difficultés
de compréhension, de troubles cognitifs, d’altération des
capacités fonctionnelles.
Parmi les psychotropes, les antipsychotiques constituent
une classe de choix pour le traitement de nombreuses
pathologies psychiatriques du grand âge, comme les pathologies psychotiques (schizophrénies vieillies, délires tardifs
non schizophréniques), les troubles de l’humeur (dépression
avec caractéristiques psychotiques, manie. . .), les manifestations psychiatriques des pathologies neurodégénératives
de type maladie de Parkinson ou maladie d’Alzheimer, les
états confusionnels. Par son mode d’action pharmacologique original et son profil d’effet secondaire favorable,
l’aripiprazole est un composé qui présente un profil très
favorable d’utilisation chez la personne âgée. Une revue
de la littérature récente nous permet de mieux connaître
l’intérêt potentiel et les limites d’utilisation de ce nouvel
antipsychotique atypique chez le sujet âgé.
Schizophrénies et troubles délirants tardifs
Les études portant sur l’évaluation de l’efficacité de
l’aripiprazole dans la schizophrénie ont essentiellement
concerné des adultes jeunes. Il n’existe donc pas à ce
jour, d’études randomisées contrôlées chez des patients
schizophrènes âgés ou présentant des troubles délirants tardifs. Une étude rétrospective ouverte [32] portant sur dix
patients âgés de 62 à 85 ans avec un diagnostic de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif a montré une efficacité
significative mesurée par une échelle d’appréciation clinique globale (CGI) pour six des dix patients. Trois des quatre
patients qui présentaient des symptômes extrapyramidaux
ont vu leur motricité s’améliorer et l’un des patients qui présentait des dyskinésies tardives a vu également s’améliorer
très significativement son état clinique moteur. De fait,
plusieurs cas d’amélioration de dyskinésies tardives par
l’aripiprazole ont été rapportés indépendamment de cette
étude [23,52], bien qu’un cas de dyskinésie tardive pouvant
être attribué à une prise d’aripiprazole ait été également
rapporté [6]. Malgré le peu de données evidence based
Potentialités cliniques et perspectives d’utilisation de l’aripiprazole
actuellement disponibles, le consensus d’experts de 2004
sur l’utilisation des antipsychotiques chez les patients âgés
révélait que l’aripiprazole constitue avec la rispéridone,
l’olanzapine et la quétiapine, un traitement de première
intention dans le traitement de la schizophrénie du sujet âgé
et ce d’autant plus que le patient est à risque de développer
ou a déjà présenté des effets secondaires de type anticholinergique, sédation, symptômes extrapyramidaux [3].
Dépressions résistantes
Une étude ouverte actuellement sous presse a testé l’intérêt
d’une augmentation de traitement par aripiprazole chez des
patients déprimés âgés non répondeurs à un premier antidépresseur sérotoninergique [40]. Elle met en évidence un
taux de réponse de 50 % à six semaines chez les patients
résistants, la réponse positive étant considérée comme le
retour à un score inférieur à 10 à l’échelle HDRS
Maladie d’Alzheimer
Le terme de symptômes comportementaux et psychologiques des démences (SCPD) (ou en anglais behavioral
and psychological symptoms of dementia [BPSD]) a été
proposé pour décrire l’ensemble des manifestations non
cognitives des démences [19]. Il est maintenant établi
que ces symptômes comportementaux et psychologiques
font partie intégrante de la maladie démentielle, qu’ils
sont à l’origine de sévères désagréments pour le patient
lui-même, son entourage, les structures de soins. La plupart de ces troubles sont bien maîtrisés par des attitudes
thérapeutiques pharmacologiques et non pharmacologiques
adaptées. De par leur profil d’effets secondaires favorables,
les antipsychotiques atypiques ont été particulièrement étudiés. Trois études contrôlées en double insu contre placebo
ont été menées pour évaluer l’efficacité de l’aripiprazole
dans cette indication. Deux d’entre elles ont été réalisées en institution de long séjour. Elles ont donné lieu
à des communications affichées et l’une d’entre elle a
été publiée à ce jour [15]. Une synthèse des résultats
de ces trois études a été compilée dans un travail de
méta-analyse évaluant l’efficacité de l’ensemble des antipsychotiques atypiques dans cette indication [42]. Ces
trois études ont bénéficié d’un design similaire et ont
testé l’efficacité à dix semaines d’un traitement de 2 à
15 mg d’aripiprazole. Les variables observées étaient les
scores à une échelle d’appréciation clinique subjective
(CGI) et à diverses échelles comportementales spécifiques
de la maladie d’Alzheimer comme l’inventaire neuropsychiatrique (NPI), l’échelle d’agitation dans la démence de
Cohen-Mansfield, l’échelle de dépression dans la démence
de Cornell, ainsi qu’à une échelle de psychopathologie générale non spécifique (BPRS). L’évaluation globale par l’échelle
CGI ou le score total de la NPI était en faveur du groupe traitement, de même que l’évaluation de la seule dimension
« symptômes psychotiques » de la NPI. Pour les deux études
réalisées en institution, l’évaluation du score des troubles
du comportement par l’échelle de Cohen-Mansfield étaient
également en faveur du groupe aripiprazole. L’impact clinique de ces résultats positifs a été depuis sérieusement
limité, comme ceux obtenus avec tous les autres antipsychotiques atypiques — rispéridone, olanzapine et quétiapine —,
du fait d’une évidence de mortalité accrue par maladie céré-
191
brovasculaire chez le patients traités versus les patients sous
placebo (OR de 1,9) [46,43]. Ces résultats ont donné lieu
à deux communiqués de sécurité sanitaire et de vigilance
de l’AFSAPPS (mars 2004 et février 2005) rappelant que les
antipsychotiques atypiques ne sont « pas indiqué(s) et sont
déconseillé(s) chez les patients âgés atteints de démence
et souffrant de troubles psychotiques et/ou de troubles du
comportement ». L’ AFSAPPS « attire l’attention des professionnels de santé sur le fait que des risques similaires à
ceux identifiés avec (avec les antipsychotiques atypiques) ne
peuvent pas être exclus avec (. . .) les neuroleptiques classiques ». Dans le cas de l’aripiprazole, trois études cliniques
contrôlées versus placebo chez des patients âgés présentant
un état psychotique associé à une maladie d’Alzheimer, les
patients traités par l’aripiprazole ont eu un risque de mortalité plus élevé comparativement au placebo. L’incidence
des décès a été de 3,5 % comparé à 1,7 % dans le groupe
placebo. Bien que les causes de décès étaient variées, la
plupart de ces décès semblaient être soit d’origine vasculaire (par exemple insuffisance cardiaque, mort subite) soit
d’origine infectieuse (par exemple pneumonie). Des évènements indésirables cérébrovasculaires (AVC, AIT), dont
certains d’évolution fatale, ont été rapportés dans ces
mêmes études : 1,3 % pour le groupe aripiprazole et 0,6 %
pour le groupe placebo. Depuis, plusieurs études rétrospectives de pharmacoépidémiologie sont venues confirmer que
ces complications ne sont pas le seul fait des antipsychotiques atypiques, mais qu’une surmortalité importante est
également associée à l’utilisation de nombreux autres psychotropes chez la personne âgée, dont les neuroleptiques
classiques [25].
Maladie de Parkinson
La maladie de Parkinson est l’une des affections neurodégénératives les plus fréquentes. Elle se manifeste
essentiellement par des symptômes moteurs de nature
extrapyramidale. Cependant à long terme, la maladie va
se compliquer de troubles cognitifs évoluant vers une
authentique pathologie démentielle, ainsi que de symptômes psychotiques à type d’anomalies perceptives, d’idées
délirantes, de troubles de la vigilance. Ces manifestions psychotiques sont d’étiopathogénie mal connue. Elles semblent
être la conséquence du traitement dopaminergique, mais
également la conséquence du processus neurodégénératif en lui-même [20]. Ces manifestations sont difficiles à
contrôler par les antipsychotiques conventionnels du fait des
effets extrapyramidaux de ces derniers. Seule la clozapine
a montré une efficacité sur les manifestations psychotiques de la maladie de Parkinson [31,37]. Le mécanisme
d’action original de l’aripiprazole a justifié l’essai de son
utilisation dans le traitement des manifestations psychotiques de la maladie de Parkinson. Paradoxalement, les
quelques cas (moins d’une vingtaine) rapportés à ce jour
dans la littérature laissent apparaître une bonne efficacité
sur les manifestations psychotiques, mais cette amélioration des manifestations psychiatriques est associée à une
aggravation de la symptomatologie extrapyramidale dans
près de la moitié des cas, pour des doses rapportées
en moyenne de 15 mg/j (minimum 7,5 et maximum de
22,5 mg/j) [30,17,51,45,41]. Par ailleurs, l’existence d’un
risque d’évènement cérébrovasculaire tel que décrit dans
la maladie d’Alzheimer pose la question du risque d’une
192
utilisation des antipsychotiques atypiques chez des patients
souffrant de maladie de Parkinson [21].
Delirium
L’épisode confusionnel aigu ou delirium est une affection très fréquente en pratique gériatrique ambulatoire
et hospitalière. Associant des troubles de la vigilance, de
l’attention, du fonctionnement cognitif et d’autres symptômes psychiques et comportementaux, il est caractérisé
par une apparition rapide et une évolution sur une courte
période. Il peut passer inaperçu dans ses formes cliniques
les plus torpides de type hypo-active ou nécessiter une
intervention psychiatrique urgente, dans ses formes les
plus bruyantes de type hyperactive. À cette hétérogénéité
clinique s’associe une très grande diversité des formes
étiologiques, une origine polyfactorielle étant généralement de règle. Les mesures thérapeutiques associent le
contrôle des facteurs somatiques précipitant ou déclenchant
et des mesures thérapeutiques symptomatiques spécifiques,
au premier rang desquels les antipsychotiques classiques ou
atypiques sont prescrits pour les effets d’amélioration des
symptômes de type anomalies perceptives, idées délirantes,
troubles du comportement, anxiété [11]. Bien qu’il n’y ait
que peu de données de niveau de preuve satisfaisant en
matière de traitement pharmacologique des états confusionnels, deux séries ouvertes, l’une de 14 patients [49],
l’autre de deux patients [2] ont récemment fait état d’une
efficacité satisfaisante de l’aripriprazole sur les formes
hyperactives de syndromes confusionnels, efficacité évaluée
par l’échelle delirium rating scale spécifiquement validée
pour une évaluation de la symptomatologie confusionnelle.
Conclusion
L’emploi de l’aripiprazole, en dehors de son indication
initiale, la schizophrénie et de ses nouvelles indications obtenues aux Etats-Unis, les épisodes maniaques,
les épisodes mixtes et la prévention des récidives dans
le trouble bipolaire, a suscité un nombre important
de publications. Les résultats rapportés doivent être
évalués suivant leur niveau de preuve, qui va en décroissant depuis les études randomisées et contrôlées, en
passant par les études ouvertes, les études rétrospectives, les rapports de cas, jusqu’à l’opinion des experts.
Cette littérature peut nous renseigner sur l’originalité
de l’aripiprazole par rapport aux autres antipsychotiques
récents.
Références
[1] Adson DE, Kushner MG, Fahnhorst TA. Treatment of residual
anxiety symptoms with adjunctive aripiprazole in depressed
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