Télécharger l'article au format PDF

L’Encéphale (2008) 34, 394—399
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
journal homepage: www.elsevier.com/locate/encep
PSYCHOPHARMACOLOGIE
Prédicteurs de réponse prophylactique au lithium
Predictors of prophylactic response to lithium
J. Rohayema, J.-F. Bayléb, S. Richaa,∗
aHôpital psychiatrique de la Croix, Jall-Eddib, B.P. 60096, Liban
bService hospitalo-universitaire de psychiatrie, hôpital Sainte-Anne, 7, rue Cabanis, 75014 Paris, France
Rec¸u le 12 juin 2006 ; accepté le 15 mai 2007
Disponible sur Internet le 26 novembre 2007
MOTS CLÉS
Lithium ;
Thymorégulateur ;
Facteur prédictif ;
Prophylaxie ;
Trouble bipolaire
Résumé Les nombreuses données rapportées par la littérature médicale disponible à ce jour
confirment l’importance des sels de lithium en tant que thymorégulateurs de référence, uti-
lisables en première intention dans les troubles de l’humeur avec une efficacité démontrée à
la fois sur les épisodes maniaques et dépressifs en aigu et en prophylaxie. Le présent article
propose une revue exhaustive de tous les facteurs prédictifs psychopathologiques, biologiques,
neurophysiologiques et génétiques connus à ce jour. Les facteurs psychopathologiques prédic-
tifs d’une bonne réponse au lithium en prophylaxie comprennent : une bonne réponse initiale
au lithium durant les six à 12 premiers mois de traitement, un profil de manies «pures »ou
classiques, la présence d’une histoire familiale de trouble bipolaire, l’absence d’un trouble de
personnalité comorbide, l’appartenance à un trouble bipolaire type I et les séquences MDI. Les
prédicteurs biologiques d’une bonne réponse prophylactique au lithium comprennent : un rap-
port lithium erytrocytaire/plasmatique élevé, un taux élevé de phospholipides membranaires
dans les globules rouges et une forte mobilisation intracellulaire du calcium plaquettaire après
stimulation par sérotonine. Plusieurs facteurs neurophysiologiques prédictifs d’une réponse
positive au lithium ont été décrits dont une lithiémie cérébrale supérieure à 0,2 mEq/L à la
7Li-MRS et la présence d’une forte intensité de potentiels évoqués auditifs de basse fréquence
(LADEP). Parmi les facteurs génétiques prédictifs d’une bonne réponse au lithium, on retrouve
un taux bas d’ARNm de l’IMPase-2 tandis que les facteurs génétiques prédictifs d’une mauvaise
réponse au lithium comprennent une fréquence élevée d’antigène HLA-A3, la présence de la
variante s/s du gène de la 5-HTT et du génotype A/A du gène de la TPH.
© L’Encéphale, Paris, 2008.
KEYWORDS
Lithium;
Mood stabilizer;
Predictor;
Prophylaxis;
Bipolar disorder
Summary
Introduction. — Since their first utilization in psychiatry as mood stabilizers in the 1940s,
lithium salts have been widely studied in the medical literature. The considerable amount of
data available to date, supports the use of lithium salts as first-line mood stabilizing agents,
with acute antimanic and antidepressant properties and proven efficacy in the long term
prevention of manic and depressive relapses.
∗Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (S. Richa).
0013-7006/$ — see front matter © L’Encéphale, Paris, 2008.
doi:10.1016/j.encep.2007.05.002

Prédicteurs de réponse prophylactique au lithium 395
Literature findings. — Several predictors were reported by different authors in early articles and
were confirmed later on by the medical literature. All the psychopathological, environmental,
biological, neurophysiologic and genetic predictors known to date are reviewed here.
Psychological predictors. — Psychopathological predictors of a good response to lithium prophy-
laxis include: the initial good response to lithium during the first 6—12 months of treatment,
considered to date to be the most reliable predictor of a favourable response to lithium; the
classical pattern of elated manic episodes; a positive familial history of bipolar disorders, espe-
cially those known to be responsive to lithium; the absence of comorbid personality disorders;
bipolar type I disorders; melancholic features during depressive episodes; MDI pattern in the
illness course and early onset of lithium treatment. In contrast, the following have been confir-
med as psychopathological predictors of poor prophylactic lithium response: mixed episodes,
considered to be one of the most reliable predictors of poor response to lithium since Kraeplin’s
description; rapid cycling bipolar disorders; comorbid alcohol and/or drug abuse; mood disor-
ders with incongruent psychotic features; early onset bipolar disorder before the age of 18;
discontinuation of lithium treatment; high number of previous affective episodes in the illness
course before lithium initiation and DMI pattern.
Environmental predictors. — Among environmental factors, being single was found to be the
only predictor of a poor response to lithium treatment in prophylaxis.
Biological predictors. — Biological predictors of a good prophylactic response to lithium include
a high RBC/plasma-lithium ratio, one of the most controversial predictors of a favourable res-
ponse to lithium in the literature, a higher platelet serotonin-induced calcium mobilization, and
a high rate of red blood cell membrane phospholipids, especially of phosphatidylcholine, and a
phospholipid implicated in lithium intracellular transport. Among neurophysiologic predictors of
a favourable response to lithium, the following have been reported: brain lithium concentrations
above 0.2 mEq/L when measured by 7Li-MRS; decreased cerebral intracellular pH and white
matter hyper intensity at 31P-MRS and a high intensity of loudness dependence auditory-evoked
potentials (LDAEP), the latter being one of the best indicators of human cerebral serotoniner-
gic functioning. In contrast, the following have been reported as neurophysiological predictors
of a poor lithium response in prophylaxis: epileptiform anomalies with diffuse theta waves on
electroencephalography, a predictor of poor response to lithium known since the descriptions
of Dalen in 1965 and decreased cerebral phosphocreatine levels at 31P-MRS, the latter being an
indicator of cerebral mitochondrial dysfunction.
Genetic predictors. — Genetic predictors of good response to lithium in prophylaxis include a
lower-inositol-monophosphatase (IMPase-2) mRNA expression, IMPase-2 being a key enzyme of
the calcium-intracellular-signalling pathway and IMPase-2 gene being studied recently as a can-
didate gene in bipolar disorder. A higher frequency of phospholipase C isoenzyme ␥ı (PLCGı)-5
repeat allele genes has also been associated with a good response to lithium, PLCGı being
a major enzyme of the phophatidylinositol second messenger system. Genetic predictors of
negative prophylactic lithium response include the homozygotic forms of the short allele of the
serotonin transporter gene (5-HTT), the presence of the A/A subtype of tryptophan hydroxylase
(TPH) gene and a high frequency of human leukocyte antigens type A3 (HLA-A3), this geno-
type being associated with cellular membrane anomalies implicated in alteration of lithium
intracellular transport.
Discussion. — The search for new predictors of lithium prophylactic response is currently facing
several methodological problems: lack of representativity of the samples of bipolar patients
enrolled in research studies, poor reliability of retrospective reconstructions of the course of
the bipolar disorder before initiation of lithium treatment, absence of consensus on tools used to
assess response to lithium prophylaxis in study designs, difficult access and high costs of most of
the laboratory and neuroimaging techniques used in recent studies such as magnetic resonance
spectroscopy and LDAEP measures, and problematic evaluation of the impact of treatment on
a disorder whose natural intrinsic course is often irregular.
© L’Encéphale, Paris, 2008.
Introduction
Depuis leur introduction dans la pharmacopée psychiatrique
dans les années 1940, les sels de lithium ont été parmi
les molécules les plus étudiées dans la littérature médi-
cale, les publications sur leur efficacité dans les troubles de
l’humeur notamment, atteignant parfois une cinquantaine
d’articles par an. En se basant sur ces données, les sels de
lithium peuvent être actuellement considérés comme le seul
traitement thymorégulateur de référence actuellement dis-
ponible, si l’on s’en tient aux critères stricts de définition
d’un thymorégulateur à savoir une action antimaniaque et

396 J. Rohayem et al.
antidépressive en aigu et en prophylaxie [5,8] et sont uti-
lisables en première intention dans les troubles bipolaires
[17].
L’efficacité préventive (en terme de réduction du nombre
d’épisodes thymiques) du lithium dans les troubles bipo-
laires type I a été estimée à un taux de 60 à 80 % de
répondeurs [23]. Mais, tous types de troubles bipolaires
confondus, ce taux de réponse prophylactique ne s’élève
qu’à 50 % [23].
L’objectif de cette revue est d’exposer de fac¸on cri-
tique l’ensemble des données disponibles sur les différents
predicteurs psychopathologiques, démographiques, neuro-
physiologiques, biologiques et génétiques étudiés.
Matériel et méthode
À partir des bases de données Medline, Cochrane et Else-
vier, nous avons sélectionné tous les articles publiés sur
le sujet jusqu’en juin 2006 et entrant dans le cadre de
revues de littérature ainsi que d’études randomisées en
double insu. Par ailleurs, dans notre recherche de prédic-
teurs paracliniques, tous types de publications retrouvées
dans la littérature ont été retenus. Les mots-clés suivants
ont été utilisés : lithium, thymorégulateur, facteur prédictif,
prophylaxie, trouble bipolaire.
Résultats
Prédicteurs psychopathologiques
Prédicteurs psychopathologiques positifs
Il existe différents facteurs psychopathologiques permet-
tant de prédire une bonne réponse prophylactique au
lithium. Toutefois, en se basant sur le nombre d’études ran-
domisées en double insu validant le pouvoir prédictif de
chacun de ces facteurs pris séparément, on retrouve par
ordre décroissant d’importance.
La réponse initiale (six à 12 premiers mois de traitement)
au lithium. Une bonne réponse initiale au traitement par
lithium est actuellement considérée comme l’indicateur le
plus fiable d’une bonne stabilisation à long terme sous ce
même thymorégulateur, d’autant plus que l’amélioration
survient rapidement après initiation du traitement. Plu-
sieurs études confirment ce résultat [22,38].
Un profil de manies «pures »ou euphoriques récidivantes.
Il s’agit des manies classiques, représentant 40—60 % des
manies aigues, réputées pour une bonne réponse au lithium
dans la littérature [29,31]. Cette réponse favorable des pro-
fils «purs »a été confirmée par la suite par plusieurs études
prospectives [22,24,32].
Histoire familiale de troubles bipolaires. La présence de
troubles bipolaires dans les antécédents familiaux pré-
dispose à une bonne réponse prophylactique au lithium,
d’autant plus qu’il s’agit d’une forme familiale de trouble
bipolaire ayant déjà bien répondu à ce même traitement.
Il s’agit là d’un des prédicteurs psychopathologiques les
plus anciennement décrits et parmi les plus fiables, sa vali-
dité ayant été confirmée par plusieurs études prospectives
[14,22,26].
Profil normal au MMPI. L’absence d’un trouble de person-
nalité associé en se basant sur le MMPI effectué durant le
fonctionnement optimal, constitue un facteur prédictif de
bonne réponse prophylactique au lithium connu depuis les
descriptions de Grof et al. en 1983 [14] et confirmé par
plusieurs études [2,38].
Type du trouble bipolaire. Le trouble bipolaire type I est
classiquement associé à une meilleur réponse prophylac-
tique au lithium que le trouble bipolaire type II, en partie
à cause de la présence d’une comorbidité plus marquée
des troubles bipolaires type II avec certains troubles de
la personnalité. Les patients présentant ces troubles bipo-
laires type II sont réputés, par ailleurs, d’être de meilleurs
répondeurs aux traitements combinants plusieurs thymoré-
gulateurs [13,38].
Séquence MDI
Elle a été considérée comme un facteur prédictif de réponse
positive au lithium dès les premières études prospectives
[14,24] et encore récemment [12,21].
Prédicteurs psychopathologiques négatifs
Il existe plusieurs facteurs psychopathologiques permet-
tant de prédire une réponse faible ou quasi inexistante au
lithium en prophylaxie et parmi lesquels, on trouve par ordre
décroissant d’importance.
Profil d’épisodes mixtes récidivants. Le profil mixte,
décrit par Kraepelin comme «une dépression avec fuite des
idées »et retrouvé dans 40 % des troubles bipolaires est un
facteur prédictif extrêmement fiable d’une faible réponse
au lithium. Le taux de réponse prophylactique positive au
lithium pour cette catégorie de patients ne dépasse pas 33 %
selon les résultats rapportés par des études prospectives
[16,19,32] et rétrospectives [37,38].
Cyclicité rapide. Les formes à cycle rapide constituent
13—20 % des troubles bipolaires. Leur présence est l’un
des facteurs prédictifs de mauvaise réponse au lithium les
plus rapportés dans la littérature. En effet, le taux de
non-répondeurs dans cette catégorie de patients atteint
72—82 %, fait connu depuis les premières descriptions de
Dunner et al. en 1974 [11] et validé par la suite par de
nombreuses études [3,6,14].
Comorbidité d’un abus de substance. L’association d’un
abus de substance psychoactive au trouble bipolaire est un
facteur de résistance au traitement par lithium en prophy-
laxie décrit pour la première fois par Himmelhoch et al. en
1976 [16] et confirmé par la suite par trois études prospec-
tives [1,13,22] ainsi qu’une étude rétrospective [37].
Trouble bipolaire avec délire incongruent à l’humeur. La
réponse thérapeutique au lithium à long terme s’avère
moindre que dans les formes classiques lorsque des élé-
ments délirants non congruents à l’humeur sont associés aux
épisodes thymiques [13,37,38].
Interruption du traitement par lithium. Selon plusieurs
auteurs, l’arrêt puis la reprise d’un traitement par lithium
au long cours seraient associés à une absence de réponse
thérapeutique même si le lithium est réinstitué aux doses
antérieures [4,21,37].
Séquence DMI. Chez 30 à 50 % des patients bipolaires,
les épisodes dépressifs surviennent en premier. Cette sous-
catégorie de patients répondrait moins favorablement à la
prophylaxie par lithium [12,14,21,24].

Prédicteurs de réponse prophylactique au lithium 397
Prédicteurs biologiques
Rapport lithium erythrocytaire/plasmatique
Depuis la description en 1973 par Mendels et Frazer d’une
corrélation entre une bonne stabilisation sous lithium et un
taux de lithiémie érythrocytaire/plasmatique élevé [25],ce
rapport lithium erythrocytaire/plasmatique reste un pré-
dicteur de réponse positive en prophylaxie extrêmement
controversé. En effet, les résultats de plusieurs études ont
confirmé les résultats de Mendels et Frazer [9,12,36]. Tou-
tefois, d’autres auteurs [40,20] ne retrouvent pas dans leurs
études de corrélation entre ce rapport Li + erythrocytaire/
Li + plasmatique élevé et une bonne réponse au traitement.
Taux de phospholipides membranaires
Dans une étude récente, Layden et al. retrouvent une
corrélation positive significative entre un taux de phospholi-
pides membranaires des globules rouges élevé et une bonne
réponse au lithium en traitement d’entretien [23]. Une alté-
ration de la phosphatidylcholine diminuerait donc l’action
du lithium au niveau cellulaire [23].
Mobilisation du calcium intraplaquettaire
Depuis 1980, le lithium a été impliqué dans le système
de signalisation intracellulaire du calcium, notamment par
le biais d’une inhibition de l’inositol-monophosphatase
(IMPase), enzyme-clé du système second messager du phos-
phatidylinositol [17]. Suzuki et son équipe en 2001 ont
décrit qu’une mobilisation intracellulaire élevée du calcium
dans les plaquettes après stimulation par sérotonine est
caractéristique des troubles bipolaires [35]. Pour les mêmes
auteurs, cette élévation intraplaquettaire des taux de cal-
cium sous induction sérotoninergique serait un indicateur de
bonne réponse au lithium à long cours [35].
Prédicteurs neurophysiologiques
Anomalies de l’électroencéphalogramme
La résistance au lithium de sous-catégories de troubles
bipolaires présentant des anomalies à l’EEG avait été évo-
quée pour la première fois par Himmelhoch et al. en 1976
et retrouvée par la suite par d’autres équipes [16,30],la
présence à l’EEG d’une surcharge d’ondes thêta diffuses
étant considérée comme un prédicteur de non-réponse au
lithium, témoignant d’un dysfonctionnement temporoparié-
tal de l’hémisphère dominant [34].
Taux de phosphocréatine cérébrale
Kato et son équipe ont effectué en 2000 des études
comparatives d’imagerie cérébrale par spectroscopie chez
des patients ayant répondu au lithium en prophylaxie et
d’autres résistants au traitement [14,18]. Ils ont ainsi trouvé
qu’un taux de phosphocréatine (PCE) bas à la 31P-MRS peut
être exploré en tant que prédicteur de faible réponse au
lithium. Ce faible taux de PCE semble être révélateur d’un
dysfonctionnement mitochondrial au niveau cérébral pou-
vant expliquer la résistance à l’action du lithium [18].
Lithiémie cérébrale
Grâce à la spectroscopie par résonance magnétique au
lithium-7 ou 7Li-MRS, on a pu mesurer les concentrations
cérébrales de lithium chez des patients bipolaires. Elles se
sont avérées être équivalentes à 50—60 % des taux plasma-
tiques [17]. Lorsque cette lithiémie cérébrale est supérieure
ou égale à 0.2 mEq/L, elle semblerait être un meilleur pré-
dicteur de réponse favorable au lithium que la lithiémie
plasmatique. Cette donnée retrouvée par Kato n’a toutefois
pas été encore répliquée par d’autres auteurs.
Potentiels évoqués auditifs
Quelques auteurs avaient décrit la présence d’une forte
intensité de potentiels évoqués sensoriels et notamment
auditifs, chez des patients bipolaires répondant favora-
blement au lithium [7]. Par la suite, cette donnée a été
confirmée par Hegerl et al. qui retrouvent une association
entre une bonne réponse au lithium et un potentiel évo-
qué auditif N1/P2 de basse fréquence ou LDAEP élevé [15].
Ce LDAEP serait par ailleurs un des meilleurs indicateurs
de la fonction sérotoninergique cérébrale chez les humains.
Un LDAEP élevé chez les patients bipolaires répondeurs au
lithium serait donc associé à une neurotransmission séroto-
ninergique déficitaire [15].
Prédicteurs génétiques
Antigène HLA-A3
Perris et al. décrivirent en 1979 la présence d’une fré-
quence significativement plus élevée d’antigène HLA-A3
chez les patients non-répondeurs au lithium [28]. Des
études prospectives confirmèrent le résultat de Perris et
al. et retrouvèrent une corrélation entre une fréquence
élevée d’antigène HLA-A3 et un rapport lithium érythrocy-
taire/plasmatique bas. Ainsi, la présence de ce génotype
HLA pourrait être associée à des anomalies de la membrane
cellulaire altérant le transport transmembranaire du lithium
et, par là, son action intracellulaire [9].
Gène de l’IMPase-2
En inhibant l’action de l’inositol-monophosphatase ou
IMPase, le lithium interfère dans le système de signalisation
intracellulaire du calcium. Une relation entre l’efficacité du
lithium dans le traitement des troubles bipolaires et une
down-regulation du gène de l’IMPase-2 a été évoquée par
Atack et al. en 1995 [2]. Par la suite, d’autres auteurs ont
trouvé une corrélation significative entre une bonne réponse
au lithium et un taux bas d’ARNm de l’IMPase-2 [10,27,39].
Gène 5-HTT
Serretti et al. ont décrit une réponse plus faible au lithium
chez les patients bipolaires porteurs d’une variante s/s du
gene 5-HTT du transporteur de la sérotonine en comparai-
son aux patients porteurs des variantes l/s et l/l [33]. Non
retrouvée par d’autres auteurs, cette donnée reste à l’heure
actuelle controversée.
Gène TPH
L’équipe de Serretti a de même rapporté une association
significative entre la présence d’un génotype A/A du gène
de la tryptophane-hydroxylase ou TPH, enzyme limitante de
la synthèse de la sérotonine, et une faible réponse au lithium
en prophylaxie [33], les sous-groupes de patients ayant les

398 J. Rohayem et al.
génotypes TPH C/A et TPH C/C ayant une moindre fréquence
de récurrences maniaques sous lithium.
Conclusion
La recherche de facteurs prédictifs de réponse prophy-
lactique au lithium permet à l’heure actuelle d’émettre
quelques certitudes. Ainsi, les facteurs prédictifs les plus
fiables d’une réponse positive prophylactique au lithium
semblent inclure actuellement la réponse au lithium durant
les six à douze premiers mois de traitement, une his-
toire familiale de trouble bipolaire, un profil d’épisodes
maniaques caractérisés par une thymie euphorique sans élé-
ments psychotiques incongruents à l’humeur, l’absence de
troubles de personnalité associés et l’appartenance à un
trouble bipolaire type I.
La plupart des incertitudes actuelles concernent les
prédicteurs paracliniques en cours d’exploration, plusieurs
études aux résultats parfois contradictoires étant dispo-
nibles.
La recherche de prédicteurs de réponse au lithium
reste, à l’heure actuelle, limitée par plusieurs facteurs :
le recours à des moyens coûteux et peu disponibles tels
que la spectroscopie par résonance magnétique ; la qualité
des échantillons peu représentatifs utilisés dans les études
qui incluent le plus souvent des populations suivies dans
des cliniques psychiatriques spécialisées ; les biais dus aux
reconstructions rétrospectives du profil du trouble bipolaire
avant l’instauration du lithium ; l’absence d’homogénéité
concernant les critères définissant la réponse prophylac-
tique au lithium ; l’évolution même du trouble bipolaire,
qui de par sa nature irrégulière, rend difficile l’évaluation
du véritable impact du lithium sur le cours de cette
maladie...
Références
[1] Aagaard J, Vestergaard P. Predictors of outcome in prophylactic
lithium treatment: a 2-year prospective study. J Affect Disord
1990;18:259—66.
[2] Atack JR, Broughton HB, Pollack SJ. Inositol monophosphatase:
a putative target for Li + in the treatment of bipolar disorder.
Trends Neurosci 1995;18:343—9.
[3] Baldessarini R, Tondo L, Floris G, Hennen J. Effects of
rapid cycling on response to lithium maintenance treatment
in 360 bipolar I and II disorder patients. J Affect Disord
2000;61:13—22.
[4] Baldessarini R, Tondo L, Viguera A. Discontinuing lithium main-
tenance treatment in bipolar disorders: risks and implications.
Bipolar Disord 1999;1:17—24.
[5] Bauer MS, Mitchner L. What is a mood ‘‘stabilizer’’ ?
An evidence-based response. Am J Psychiatry 2004;161(1):
3—18.
[6] Bowden C, Calabrese JR, McElroy SL, et al. A randomized,
placebo controlled 12-month trial of divalproex and lithium
in treatment of out-patients with bipolar I disorder. Arch Gen
Psychiatry 2000;57:481—9.
[7] Buchsbaum M, Goodwin F, Murphy D, Borge G. AER in affective
disorders. Am J Psychiatry 1971;128:19—25.
[8] Calabrese JR, Fatemi SH, et al. Predictors of response to
mood stabilizers. J Clin Psychopharmacol 1996;16(suppl 1):
24—31.
[9] Del Vecchio M, Farzati B, Maj M, et al. Cell membrane predic-
tors of response to lithium prophylaxis of affective disorders.
Neuropsychobiology 1981;7:243—7.
[10] Dimitrova A, Milanova V, et al. Association study of myo-
inositol monophosphatase 2 (IMPA2) polymorphisms with
bipolar affective disorder and response to lithium treatment.
Pharmacogenomics J 2005;5(1):35—41.
[11] Dunner DL, Fieve RR. Clinical factors in lithium carbonate pro-
phylaxis failure. Arch Gen Psychiatry 1974;30:229—33.
[12] Gay C. Pratiques de la lithiothérapie : consensus et contro-
verses. Paris: Doin éditeur; 1997. pp. 91—101.
[13] Greil W, Ludwig-Mayerhofer W, Erazo N, et al. Lithium ver-
sus carbamazepine in the maintenance treatment of bipolar
disorders- a randomized study. J Affect Disord 1997;43:151—61.
[14] Grof P, Hux M, Grof E, et al. Prediction of response to stabilizing
lithium treatment. Pharmacopsychiatria 1983;16:195.
[15] Hegerl U, Galliant J, Juckel G. Event-related potentials. Do
they reflect central serotonergic neurotransmission and do
they predict clinical response to serotonin agonists ? J Affect
Disord 2001;62:93—100.
[16] Himmelhoch J, Mulla D, Neil J, Detre T, Kupfer D. Incidence and
significance of mixed affective states in a bipolar population.
Arch Gen Psychiatry 1976;33:1062—6.
[17] Ikeda A, Kato T. Biological predictors of lithium response in
bipolar disorder. Psychiatr and Clin Neurosci 2003;57:243—50.
[18] Kato T. Prediction of lithium response by 31P-MRS in bipolar
disorder. Intern J Neuropsychopharmacol 2000;3:83—5.
[19] Keck P, McElroy S. Carbamazepine and valproate in the
maintenance treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiatry
2002;63(suppl 10):13—7.
[20] Knorring L, Oreland L, Perris C, Wiberg A. Evaluation of the
lithium RBC/plasma ratio as a predictor of the prophylactic
effect of lithium treatment in affective disorders. Pharmako-
psychiatr Neuropsychopharmakol 1976;9:81—4.
[21] Koukopoulos A, Reginaldi D, Minnai G, Serra G, Pani L, John-
son FN. The long term prophylaxis of affective disorders. Adv
Biochem Psychopharmacol 1995;49:127—47.
[22] Kusalic M, Engelsmann F. Predictors of lithium treatment res-
ponsiveness in bipolar patients: a two-year prospective study.
Neuropsychobiology 1998;37:146—9.
[23] Layden BT, Minadeo N, Suhy J, Abukhdeir AM, Metreger T, Foley
K, Borge G, Crayton JW, Bryant FB, Mota de Freitas D. Bioche-
mical and psychiatric predictors of Li+ response and toxicity in
Li+ - treated bipolar patients. Bipolar Disord 2004;6:53—61.
[24] Maj M. The effect of lithium in bipolar disorder: a review of
recent research evidence. Bipolar Disord 2003;5:180—8.
[25] Mendels J, Frazer A. Intracellular lithium concentration and
clinical response. Towards a membrane theory of depression.
J Psychiatr Res 1973;10:9—18.
[26] Mendlewicz J, Fieve R, Stallone F. Relationship between the
effectiveness of lithium therapy and family history. Am J Psy-
chiatry 1973;130:1011—3.
[27] Nemanov L, Ebstein R, Belmaker RH, Osher Y, Agam G. Effect
of bipolar disorder on lymphocyte inositol monophosphatase
mRNA levels. Int J Neuropsychopharmacol 1999;2:25—9.
[28] Perris C, Strandman E, Wahlby L. HLA antigens and the response
to prophylactic lithium. Neuropsychobiology 1979;5:114—8.
[29] Prien R, Himmelhoch J, Kupfer D. Treatment of mixed mania.
J Affect Disord 1988;15:9—15.
[30] Reeves RR, Struve FA, Patrick G. Does EEG predict response
to valproate versus lithium patients with mania ? Ann Clin Psy-
chiatry 2001;13:69—73.
[31] Secunda S, Katz M, Swann A, Koslow S, Maas J, Chuang S, Crou-
ghan J Mania. Diagnosis, state measurement and prediction of
treatment response. J Affect Disord 1985;8:113—21.
[32] Serretti A, Lattuada E, Franchini L, Smeraldi E. Melancholic
features and response to lithium prophylaxis in mood disorders.
Depress anxiety 2000;11:73—9.