Perturbations des rythmes circadiens au cours des affections neurologiques

Perturbations des rythmes circadiens
au cours des affections neurologiques
B. CLAUSTRAT (1)
INTRODUCTION
Les rythmes circadiens sont générés par une horloge
interne localisée dans les noyaux suprachiasmatiques
(NSC) de l’hypothalamus. L’alternance lumière/obscurité
constitue le principal synchroniseur de l’horloge circadienne, l’information photique étant transmise via les
fibres rétinohypothalamiques. Les NSC reçoivent de nombreuses afférences et se projettent à la fois à l’intérieur
de l’hypothalamus et vers d’autres structures participant
au contrôle des rythmes, en particulier du rythme veillesommeil. Une atteinte fonctionnelle ou une lésion organique de ces réseaux complexes génère des perturbations
des rythmes circadiens. Certaines d’entre elles présentent
une signification physiopathologique en relation étroite
avec le processus morbide. D’autres peuvent être considérées comme un épiphénomène, en comparaison de la
gravité des symptômes neurologiques. Cependant, dans
les deux situations, la perturbation des rythmes peut ajouter à la sévérité des symptômes ou modifier l’évolution de
la maladie.
ORGANISATION DU SYSTÈME CIRCADIEN
Les rythmes circadiens ne sont pas organisés de façon
isolée mais présentent une interdépendance qui assure
une cohérence physiologique, conduisant à la notion de
système circadien. L’idée générale est que la sécrétion de
mélatonine, positionnée préférentiellement pendant la
nuit constitue un synchroniseur endogène robuste capable de stabiliser les rythmes circadiens, de les renforcer
et/ou de les maintenir en relation de phase (6). Sont principalement impliqués les phénomènes physiologiques qui
surviennent la nuit. L’effet direct de la mélatonine sur le
rythme de température répond à cette idée : la mélatonine
renforce la diminution nocturne de la température cen-
trale, un événement qui facilite l’installation du sommeil
en abaissant le niveau de vigilance. Cette diminution de
la température centrale est le résultat d’une vasodilatation
périphérique, conséquence d’une stimulation de récepteurs à la mélatonine présents sur les vaisseaux sanguins
(12, 14).
Les arguments avancés pour justifier l’influence de la
mélatonine sur les rythmes de cortisol et veille-sommeil
sont plus indirects. Les rythmes de mélatonine et de cortisol conservent une relation de phase étroite chez les
aveugles, en libre cours. De plus, un effet modulateur
direct de la mélatonine sur le cortisol est probable puisque
des récepteurs à la mélatonine ont été mis en évidence
dans la corticosurrénale du primate et la mélatonine à
dose physiologique inhibe la production in vitro de cortisol
stimulée par l’ACTH.
Le nadir de température ainsi que les pics de somnolence et de mélatonine coïncident, cette relation temporelle persistant lors d’une privation de sommeil de
72 heures. De plus, la suppression de mélatonine par une
exposition unique à la lumière améliore la vigilance nocturne. Lorsque la sécrétion de mélatonine est décalée vers
le matin par l’administration répétée d’une lumière forte,
la vigilance nocturne est améliorée et le sommeil diurne
de récupération, qui reste donc synchrone de la sécrétion
de mélatonine, présente une architecture physiologique.
Chez les longs dormeurs, « la nuit biologique » que constitue la sécrétion de mélatonine est allongée, de même que
les valeurs basses de température et la somnolence nocturnes, comparativement aux petits dormeurs. Finalement, la maturation du rythme nycthéméral de mélatonine
dans la petite enfance est contemporaine du déséquilibre
qui s’installe progressivement dans la distribution du sommeil entre le jour et la nuit (le nourrisson reste éveillé une
grande partie de la journée dès 3 à 4 mois) et qui s’accentue avec l’âge. Ces données physiologiques prises dans
leur ensemble soutiennent l’idée que la mélatonine est
(1) Service de Radioanalyse, Centre de Médecine Nucléaire, Groupement Hospitalier Est, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron cedex.
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impliquée dans la régulation du cycle veille-sommeil. La
mélatonine joue donc un rôle majeur dans la régulation
du système circadien en le stabilisant : des récepteurs à
la mélatonine ont été mis en évidence au niveau des NSC.
Toute altération du système de contrôle de la sécrétion
de mélatonine à quelque niveau que ce soit conduira à
des perturbations des rythmes influencés par cette hormone, pouvant entraîner en particulier des troubles du
rythme veille-sommeil et de la vigilance. En effet, la voie
nerveuse issue des NSC vers la pinéale emprunte le système nerveux central (noyaux paraventriculaires de
l’hypothalamus, tronc cérébral), puis la moelle cervicale
et thoracique supérieure où des connexions sont établies
avec les corps cellulaires des ganglions cervicaux supérieurs (GCS) de la chaîne sympathique (21). Des neurones situés dans les GCS se projettent vers la pinéale, exerçant un contrôle noradrénergique stimulant sur cette
structure. Les données pharmacologiques chez l’homme
le confirment : les β1-bloquants inhibent la sécrétion de
mélatonine de même que les α2-mimétiques. En outre, la
glande pinéale possède une innervation parasympathique
par l’intermédiaire de fibres prenant leur origine dans les
ganglions otiques et sphénopalatins ainsi qu’une innervation sensitive à partir des ganglions trigéminés. Enfin, il
existe une innervation centrale à partir de l’habenula.
PERTURBATIONS DES RYTHMES
ET ATTEINTES NEUROLOGIQUES
Les perturbations des rythmes biologiques observées
au cours d’atteintes neurologiques ne sont pas homogènes, mais vont concerner un ou plusieurs secteurs. En
effet, les voies de sortie à partir des NSC vers les systèmes
effecteurs ne sont pas identiques et leur régulation, de
complexité variable, présente une sensibilité différente
aux processus pathologiques. Les troubles du rythme
veille-sommeil souvent présents sont à distinguer de la
somnolence souvent persistante ou du syndrome pseudonarcoleptique qui peut s’observer au cours des tumeurs
cérébrales (13, 16).
Troubles de la vision
Un déficit de perception de la lumière a des conséquences sur les rythmes biologiques. Rappelons que dans les
conditions physiologiques, la lumière exerce un effet synchroniseur sur la sécrétion de mélatonine ou inhibiteur
selon l’heure à laquelle elle est appliquée (lumière artificielle ou naturelle lors du décalage horaire). Une plage de
lumière d’intensité et de durée suffisantes supprime la production nocturne de mélatonine. Cette suppression est
totale avec 2 000-2 500 lux pendant 2 heures (02:0004:00), tandis que la lumière domestique (50-300 lux) présente un effet plus modeste. La lumière plein spectre est
habituellement mise en jeu mais les longueurs d’onde les
plus efficaces se situent dans le bleu (460-480 nm). Le
spectre d’action dérivé des courbes de réponse d’irradiance ne correspondant pas aux spectres d’action phoS 814
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topique ou scotopique, l’hypothèse de l’intervention de
nouveaux récepteurs a été envisagée, d’autant que la suppression de mélatonine n’est pas différente entre les
sujets témoins et les sujets déficients pour la vision de toutes les couleurs, protanopiques, ou deutéranopiques.
Chez les aveugles dépourvus de toute perception de
la lumière, les rythmes sont en libre cours avec une
période endogène le plus souvent supérieure à 24 heures
(voisine de 25 h). Les malvoyants présentent donc un
trouble transitoire mais majeur du rythme veille-sommeil
lorsque leur sécrétion de mélatonine est positionnée dans
la journée, en opposition de phase avec la plage d’obscurité normalement perçue par l’ensemble de la population. Cependant, chez certains aveugles qui maintiennent
un entraînement des rythmes sur 24 h, la suppression de
mélatonine par la lumière reste fonctionnelle (9). Ceci
n’est pas le résultat d’une phototransduction extra-oculaire, comme l’avaient suggéré des résultats remis en
cause depuis lors, mais d’un phénomène impliquant l’œil
(18). Chez les patients avec atteinte rétinienne en relation
avec une uvéite, le pic nocturne de mélatonine est diminué. Une sécrétion anormale de mélatonine peut accompagner d’autres pathologies oculaires. Ainsi chez les
patients glaucomateux, la production rétinienne de mélatonine qui influe sur la pression intra-oculaire pourrait être
perturbée. Les troubles du sommeil chez ces patients
pourraient être en relation avec une instabilité de la sécrétion de mélatonine à la fois locale et épiphysaire, au même
titre que chez les patients présentant une rétinite pigmentaire (27). Dans les deux cas, le cycle perturbé de la mélatonine est la conséquence d’une perception anormale de
la lumière.
Tumeurs cérébrales
Les troubles de la vigilance constituent un symptôme
fréquemment observé dans les tumeurs cérébrales, localisées en particulier dans la région diencéphalique, qui ne
traduit pas obligatoirement une anomalie chronobiologique stricto sensu. Les multiples thermostats et intégrateurs de température impliquent des structures comme la
moelle, le diencéphale, le thalamus mais aussi l’aire préoptique de l’hypothalamus antérieur qui reçoit des afférences des NSC, de même que plusieurs structures impliquées dans la régulation du sommeil et de l’éveil. On
comprend aisément que les lésions à ces différents
niveaux pourront contribuer à une somnolence diurne en
perturbant le profil de température et de mélatonine.
Les lésions tumorales ou dégénératives de l’hypothalamus antérieur incluant en particulier les SCN pourront
donc s’accompagner de perturbations des cycles veillesommeil et de la température, de la vigilance ainsi que des
fonctions cognitives en relation ou non avec un rythme de
mélatonine (8).
Les tumeurs de la région pinéale montrent des profils
de mélatonine hétérogènes, selon le type histologique.
L’infiltration de la glande pinéale par un germinome conduit le plus souvent à un déficit complet de la sécrétion de
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mélatonine, tandis que dans les tumeurs du parenchyme
épiphysaire (pinéalocytomes ou pinéaloblastomes), une
hypersécrétion de mélatonine reste l’exception. Une anomalie qualitative (perte de rythmicité ou modification de la
phase) est plus volontiers observée. Les pubertés précoces observées dans quelques cas de tumeur de la région
pinéale sont plutôt à rattacher à une sécrétion ectopique
d’HCG et non à un trouble de la sécrétion de mélatonine.
Ces considérations font que la mélatonine ne constitue
pas un marqueur biochimique pour le diagnostic ou le suivi
des tumeurs épiphysaires.
Syndromes neurodégénératifs d’origine génétique
Ils associent fréquemment un trouble du rythme veillesommeil. Dans le syndrome de Rett, un retard de phase
de la sécrétion de mélatonine est observé, qui conduit à
une difficulté d’endormissement. Dans le syndrome
d’Angelman se surajoute un fractionnement du sommeil.
Ces deux situations justifient l’utilisation de mélatonine.
Dans le syndrome de Smith-Magenis, le trouble du rythme
veille-sommeil qui se traduit par une avance de phase
s’accompagne d’un rythme de mélatonine totalement
inversé (10). Le trouble du sommeil peut être contrôlé par
l’administration séquentielle d’un β-bloquant qui inhibe la
sécrétion diurne de mélatonine et d’une préparation à libération prolongée de mélatonine qui rétablit le profil nocturne de cette hormone.
Accidents vasculaires cérébraux
Le pic nocturne de mélatonine est modifié chez les
patients présentant une hémorragie cérébrale à la période
aiguë (23). Les patients dont le tronc cérébral ou les ventricules sont atteints montrent une absence d’élévation
nocturne des concentrations plasmatiques de mélatonine.
Dans une étude japonaise, des patients avec hydrocéphalie à pression normale après rupture d’anévrysme présentaient un rythme de mélatonine perturbé (31). Le rythme
de mélatonine est réapparu après établissement d’un
shunt ventriculopéritonéal, suggérant un effet initial de la
dilatation du troisième ventricule sur l’activité épiphysaire.
Une étude récente a montré une perturbation majeure du
rythme de mélatonine chez des patients présentant un
accident vasculaire cérébral de type ischémique associé
à un trouble de l’immunité cellulaire (11).
Épilepsie
Une diminution des concentrations de mélatonine a été
rapportée chez des patients épileptiques (20). Chez ces
patients, l’administration de mélatonine améliore à la fois
la fréquence des crises et l’activité EEG. L’association
avec d’autres antiépileptiques pourrait s’avérer bénéfique.
Chez un enfant, l’association d’une très forte dose de
mélatonine (100 mg) au phénobarbital a conduit à la stabilisation d’une épilepsie myoclonique sévère traitée sans
Perturbations des rythmes circadiens au cours des affections neurologiques
succès par une association d’anticonvulsivants. La diminution du pic de mélatonine pourrait signifier une baisse
des défenses antioxydantes endogènes conduisant à une
vulnérabilité cérébrale. À l’inverse, dans une étude impliquant des enfants présentant des troubles neurologiques
sévères, la mélatonine a montré des effets proconvulsivants (25). Malgré un effet positif constant sur les troubles
du sommeil, la fréquence des crises était augmentée chez
quatre enfants sur six et retournait à la valeur basale à
l’arrêt du traitement. Dans le syndrome de Lennox-Gastaut, un rythme veille-sommeil perturbé est observé chez
environ la moitié des patients, associé plus volontiers à
des rythmes de mélatonine et de température anormaux,
plus rarement du cortisol (15).
Déficit sympathique
Plusieurs situations soulignent le rôle prédominant de
l’innervation noradrénergique dans le contrôle de la sécrétion de mélatonine. Chez les patients présentant un déficit
sympathique préganglionnaire (syndrome de Shy-Drager) ou une hypotension orthostatique idiopathique, ainsi
que les patients ayant subi une ganglionectomie bilatérale
au niveau T1-T2 pour hyperhydrose, l’augmentation de
mélatonine plasmatique ou de ses métabolites urinaires
est réduite ou absente (1, 26).
Une diminution des concentrations de mélatonine plasmatique a été observée chez des diabétiques présentant
une atteinte du système nerveux autonome (22). Dans la
mort subite du nourrisson, la mélatonine sanguine ou présente dans le LCR montre des concentrations nocturnes
effondrées, en comparaison des témoins. Cette situation
pourrait correspondre à un défaut de maturation suggéré
par l’absence d’innervation sympathique de l’épiphyse
observée à l’autopsie. Chez les patients tétraplégiques,
conséquence d’une lésion cervicale, la sécrétion rythmique de mélatonine est abolie, conduisant à des troubles
du rythme veille-sommeil. Au contraire le rythme de cortisol est maintenu, confirmant l’intégrité des NSC (32).
Céphalées primaires
Elles constituent à notre avis un bon exemple où la mise
en évidence de perturbations des rythmes biologiques
constitue une contribution physiopathologique. La
migraine et l’algie vasculaire de la face peuvent être considérées comme des troubles transitoires de la réponse
adaptative de l’organisme à des changements environnementaux internes ou externes (7). Parmi ces facteurs, la
lumière est un facteur déclenchant ou aggravant de la
crise. Il existe une diminution de la sécrétion de mélatonine
dans la migraine, persistant en dehors de la crise. Une
avance de phase concernant à la fois le cortisol et la mélatonine a été observée dans l’algie vasculaire de la face
(2). L’action vasoconstrictrice de la mélatonine à faible
dose et la perturbation majeure du rythme de mélatonine
dans l’état de mal migraineux ont fait envisager l’utilisation
de cette substance dans les céphalées (3). Une telle utiS 815
B. Claustrat
lisation nécessite préalablement d’optimiser la pharmacocinétique. Plusieurs mécanismes physiopathologiques
qui ne sont pas exclusifs peuvent être envisagés dans les
céphalées : déficit sympathique régional, hypersensibilité
de la voie rétinohypothalamique, trouble fonctionnel au
niveau des NSC (5, 19, 33). Considérant le rôle potentiel
de la glande pinéale dans le maintien de l’équilibre
homéostatique, un déficit de sécrétion de mélatonine
pourrait renforcer la vulnérabilité de l’organisation rythmique du système nerveux central et faciliter la cascade
d’événements en rapport avec l’inflammation périvasculaire impliquant le système trigéminovasculaire dont une
branche assure le contrôle sensoriel de l’épiphyse.
Pathologies infectieuses
Dans l’insomnie fatale familiale, la dégradation progressive du profil de mélatonine suggère un rôle modulateur
du thalamus dans le contrôle de sa sécrétion (24). Dans
la trypanosomiase africaine, selon la gravité, le sommeil
peut s’organiser en profil quasi ultradien, alors que le
rythme circadien de température persiste et que le rythme
de mélatonine présente une avance de phase, peut-être
en rapport avec un déficit de la projection sérotoninergique
du raphé vers les NSC (4). La perturbation dissociée des
3 rythmes précités suggère une anomalie entre l’horloge
circadienne et les structures impliquées dans la régulation
du cycle veille-sommeil.
Maladies neurodégénératives
Les perturbations des rythmes chez le parkinsonien, en
particulier du rythme de mélatonine, ont été envisagées
dans l’article de B. Bruguerolle. Concernant la maladie
d’Alzheimer, la fragmentation du rythme veille-sommeil
est plus prononcée que celle survenant chez les sujets
âgés. Les patients présentent une agitation diurne, en particulier en fin de journée (sun downing). Plusieurs études
ont montré que les concentrations nocturnes de mélatonine sont sélectivement diminuées et les concentrations
diurnes augmentées dans l’Alzheimer (30). La disparition
de sécrétion nocturne de mélatonine est corrélée avec les
troubles circadiens. La concentration de mélatonine est
aussi fortement diminuée dans le LCR prélevé en postmortem ainsi que dans la glande pinéale. Cette baisse est
renforcée chez les patients possédant l’APOE 4/4, comparé aux patients exprimant le type APOE 3/4 (17).
Mentionnons pour terminer cette revue que le rythme
de mélatonine est aboli dans le syndrome de WernickeKorsakoff, alors que le cycle du cortisol persiste avec un
profil normal (29). L’imagerie par IRM montrait une atrophie des corps mamillaires, qui constitue un caractère
relativement spécifique de l’encéphalopathie de Wernicke, alors qu’aucune anomalie macroscopique de la
pinéale ou de l’hypothalamus n’était révélée.
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CONCLUSION
Certaines atteintes neurologiques s’accompagnent de
troubles des rythmes circadiens, du cycle veille-sommeil
en particulier, qui peuvent contribuer au processus morbide. L’identification de véritables symptômes chronobiologiques a orienté vers une chronothérapie : administration de mélatonine en présence d’un déficit de sécrétion
de cette hormone, associé à un sommeil instable ou un
rythme veille-sommeil dégradé. À l’action chronobiotique
de la mélatonine peuvent se surajouter ses effets soporifiques et antioxydants, potentiellement favorables dans
les maladies neurodégénératives. Par ailleurs, la photothérapie s’est révélée efficace sur certains symptômes de
la maladie d’Alzheimer (28). Des essais contrôlés sont
nécessaires pour confirmer ces ouvertures thérapeutiques.
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