Système mélatoninergique, rythmes biologiques et troubles de l’humeur
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Système mélatoninergique, rythmes biologiques et troubles de l’humeur R. BORDET (1) Le développement récent d’un agoniste mélatoninergique, l’agomélatine, dans le traitement de la dépression pose clairement la question des liens physiologiques et physiopathologiques entre la mélatonine, l’humeur et ses désordres (68). La physiologie et certains effets de la mélatonine sont connus de longue date mais cette neurohormone n’a probablement pas révélé tous ses secrets, ne serait-ce que parce qu’elle peut exercer ses effets par une double voie : contrôle des rythmes circadiens de l’organisme ; action centrale par le biais des récepteurs à la mélatonine. L’humeur et la pathologie dépressive font intervenir ces deux voies d’action de la mélatonine. Il existe des liens évidents ou démontrés entre l’humeur et la pathologie dépressive d’une part et les rythmes d’autre part : certains troubles de l’humeur peuvent avoir un caractère rythmique (troubles de l’humeur prémenstruels ; dépression saisonnière) ; des anomalies de certains rythmes circadiens ont été décrites au cours de la dépression (98). La physiopathologie de la dépression fait intervenir des anomalies des voies mono-aminergiques de neurotransmission avec lesquelles la mélatonine interagit. Une meilleure compréhension des liens entre mélatonine, rythmes biologiques et troubles de l’humeur permettrait de mieux appréhender la place que pourrait jouer à l’avenir la modulation de la voie mélatoninergique, et plus généralement des rythmes biologiques, dans le traitement de la dépression (87). ASPECTS GÉNÉRAUX DE LA PHYSIOLOGIE ET DU RÔLE DE LA MÉLATONINE : Mélatonine : synthèse, sécrétion, récepteurs La mélatonine est une hormone synthétisée par la glande pinéale à partir de la sérotonine qui joue le rôle de précurseur (2, 20, 57). Cette synthèse est sous la dépendance de la 5HT-N-acétyltransférase qui est l’enzyme limi- tante de la synthèse de mélatonine. La synthèse et la libération de la mélatonine sont soumises à un rythme circadien contrôlé par le noyau suprachiasmatique situé dans l’hypothalamus. Le niveau de synthèse de mélatonine est contrôlé par une oscillation rythmique d’un facteur de transcription contrôlant l’enzyme de synthèse de la mélatonine. Le rythme de libération de la mélatonine est synchronisé sur un rythme de 24 heures par l’alternance jour/nuit (80). En effet, le pic de libération de mélatonine se fait pendant la nuit : les concentrations de mélatonine augmentent progressivement en fin de journée jusqu’à un pic de libération situé vers 1 h-3 h du matin pour décroître en deuxième partie de nuit. La lumière est capable d’inhiber cette sécrétion nocturne de mélatonine. Cette synthèse et cette libération rythmiques sont également contrôlées par d’autres facteurs en particulier la transmission noradrénergique qui les stimule. Chez tous les mammifères, la production de mélatonine est régulée par la libération nocturne de noradrénaline par les fibres sympathiques qui innervent la glande pinéale. La noradrénaline active la voie de l’adénylate-cyclase par des récepteurs bêta-adrénergiques provoquant l’activation de la protéine kinase A (PKA) via l’AMPc. La PKA ne stimule pas la synthèse de l’arylalkylamine N-acétyltransférase (AANAT) qui est synthétisée tout au long de la journée par la glande pinéale mais assure une phosphorylation nocturne évitant sa dégradation et provoquant une augmentation des quantités de l’enzyme et donc de la mélatonine (81). Enfin, la quantité de mélatonine est variable en fonction des saisons et du rapport des durées de jour et de nuit. Ces modifications de la sécrétion de mélatonine servent d’indicateur de modification de la photopériode qui contrôle la rythmicité circannuelle de fonctions physiologiques comme la reproduction ou le sommeil (2). La mélatonine peut agir par des mécanismes directs indépendants de récepteurs membranaires ou par le biais de récepteurs membranaires (28, 99). La mélatonine peut activer ou inhiber des cascades de transduction cellulaire (1) Département de Pharmacologie médicale, Institut de Médecine Prédictive et de Recherche Thérapeutique, Faculté de Médecine-Université de Lille 2, Centre Hospitalier et Universitaire de Lille. S 802 L’Encéphale, 2006 ; 32 : 802-9, cahier 2 L’Encéphale, 2006 ; 32 : 802-9, cahier 2 indépendamment d’un récepteur membranaire en raison de sa petite taille et de sa grande lipophilie. La mélatonine agit également par le biais de trois types de récepteurs : MT1, MT2 et MT3. Les isoformes MT1 et MT2 sont des récepteurs couplés aux protéines G et régulent de nombreuses voies de transduction. Le récepteur MT1 régule négativement la voie dépendante de l’adénylate cyclase et module les facteurs de transcription CREB et AP1. Il est associé à d’autres signaux de transduction (PKC, canaux potassiques, acide arachidonique). Ce récepteur est exprimé au niveau du noyau suprachiasmatique et intervient dans la régulation des rythmes biologiques et pourrait jouer un rôle dans la différentiation cellulaire. Le récepteur MT2 est couplé négativement avec la voie de l’adénylate cyclase et participe également au contrôle des rythmes biologiques en raison de son expression dans le noyau suprachiasmatique. Le récepteur MT3 appartient lui à la famille des quinones réductases : il présente 95 % d’homologie avec la quinone réductase humaine de type 2, une enzyme de détoxification. L’expression du récepteur MT3 est ubiquitaire et pourrait intervenir dans la régulation microvasculaire. Mélatonine et rythmes biologiques Les rythmes circadiens impliquent l’expression périodique de gènes qui contrôlent différentes voies au niveau cellulaire. La synchronisation dans le temps de cette expression périodique est contrôlée par une structure hiérarchiquement supérieure localisée dans le noyau suprachiasmatique de l’hypothalamus. L’activité de cette structure de synchronisation est régulée par des facteurs chimiques, appelés chronobiotiques, dont la mélatonine qui exerce ses effets de contrôle via ses récepteurs (MT1 et MT2) exprimés au niveau du noyau suprachiasmatique. La mélatonine peut, par cet intermédiaire, contrôler différents rythmes biologiques. La mélatonine intervient également en renseignant l’organisme sur les durées respectives de jour et de nuit ainsi que sur la variation du rapport jour/nuit tout au long de l’année (2). La détermination du rythme de la mélatonine par son dosage plasmatique ou salivaire ou le dosage urinaire de son principal métabolite (la 6-sulphatoxymélatonine) sont les meilleurs témoins du bon fonctionnement de l’horloge interne (3). La mélatonine régule les variations circadiennes ou annuelles des fonctions de la glande hypophysaire, par le biais d’une action sur les récepteurs MT1. Les conséquences de l’action de contrôle de la mélatonine s’exercent à deux niveaux : (i) au niveau hypothalamique sur les neurones qui contrôlent la libération hormonale ; (ii) au niveau de la pars tuberalis de l’hypophyse. La rythmicité saisonnière de la libération de gonadotrophine et de prolactine est régulée par la durée de sécrétion nocturne de mélatonine (47). La mélatonine régule le rythme saisonnier des cycles de reproduction. Cet effet s’exerce en partie via les inter-relations entre mélatonine et neurones à GnRH, qui permettent une synchronisation entre photopériode et fonction de reproduction (6, 37). Cette photopériode, déterminée par la mélatonine, influe Système mélatoninergique, rythmes biologiques et troubles de l’humeur donc sur la synthèse et la libération de LH et de FSH ainsi que sur celles de la prolactine (55). La mélatonine pourrait également réguler la mise en place du rythme mensuel des fonctions de reproduction. La mélatonine régule le rythme circadien de libération du cortisol. Une altération du rythme de sécrétion de la mélatonine provoque une avance du pic de sécrétion de cortisol (49). Le rythme saisonnier du poids corporel est également contrôlé par la mélatonine (7). L’augmentation nocturne de la libération de mélatonine régule le rythme circadien de libération d’ocytocine et de vasopressine, par la régulation des neurones du noyau supraoptique (35). L’organisation circadienne d’autres fonctions physiologiques pourrait également dépendre de la mélatonine : fonctions immunitaires ; défenses anti-oxydantes ; homéostatie et régulation du métabolisme glucidique (20, 80). La mélatonine intervient dans la régulation de nombreuses fonctions cérébrales. La mélatonine intervient dans la régulation du rythme veille/sommeil. La mélatonine diminue la latence d’endormissement et augmente l’effet réparateur du sommeil par l’augmentation du sommeil lent profond. Les effets de la mélatonine sur le sommeil sont la conséquence d’une augmentation de la susceptibilité au sommeil par deux mécanismes : (i) augmentation de l’amplitude des oscillations de l’horloge circadienne par la stimulation des récepteurs MT1 ; (ii) la synchronisation de l’horloge circadienne par l’effet sur les récepteurs MT2 (13). De manière parallèle, la mélatonine régule le rythme de température corporelle, en particulier la diminution en deuxième partie de journée (3). La mélatonine est également impliquée dans la régulation du rythme de certaines fonctions cognitives comme la vigilance, l’attention, les processus d’apprentissage et de mémorisation qui sont, eux-mêmes, déterminés par la rythmicité des processus neurobiologiques, en particulier les oscillations de l’activité électrique neuronale (26). Les effets de la mélatonine sur le contrôle des rythmes sont médiés par sa capacité à moduler l’activité électrique neuronale du noyau suprachiasmatique. L’activité rythmique des neurones du noyau suprachiasmatique peut être inhibée et décalée dans le temps par la mélatonine (88, 89). Cet effet de régulation est dépendant des récepteurs MT1 et MT2 (27, 44). Mélatonine et neurotransmission Au-delà de son action neuronale sur les neurones du noyau suprachiasmatique, la mélatonine est capable de moduler, de façon générale, les neurones de diverses régions cérébrales comme le striatum ou la formation réticulée mésencéphalique, témoignant d’une action plus générale sur le fonctionnement cérébral (15, 27). La mélatonine régule l’activité électrique neuronale de l’hippocampe par le biais des récepteurs MT1 et MT2 exprimés au niveau hippocampique (70). La nature de l’effet sur l’excitabilité neuronale reste discutée en fonction des concentrations de mélatonine ou en fonction des régions cérébrales considérées même si la tendance globale est à une inhibition de l’activité électrique neuronale, en particulier S 803 R. Bordet par le récepteur MT2 (42). En dehors d’un simple effet sur l’activité électrique neuronale, la mélatonine peut réguler la plasticité hippocampique, en particulier le phénomène de potentialisation à long terme (19, 30). Ces effets sur l’activité électrique neuronale expliquent que la mélatonine puisse également moduler la transmission synaptique et modifier la libération des principaux neurotransmetteurs. L’action sur la neurotransmission peut se faire également par l’intermédiaire d’interactions avec les récepteurs des neurotransmetteurs. La mélatonine inhibe la libération de dopamine dans différentes régions du système nerveux central (hypothalamus, hippocampe…) et diminue l’effet de la stimulation du récepteur D1 mais à l’inverse tend à augmenter la sensibilité des récepteurs D2 (102). Ces effets complexes expliquent que le rôle physiopathologique de la mélatonine dans la maladie de Parkinson ait été suggéré (10). Cette complexité est renforcée par le fait que les interactions mélatonine-dopamine sont variables en fonction de la période diurne ou nocturne (90). La mélatonine tend à diminuer la libération de sérotonine mais augmente la sensibilité des récepteurs 5HT1A (54). La mélatonine inhibe les actions induites par la stimulation du récepteur 5HT2A (modification du rythme veille/sommeil, anorexie, hyperthermie) et joue de ce fait le rôle d’antagoniste fonctionnel du récepteur 5HT2 (40). La mélatonine et ses analogues modulent l’efficacité de la transmission glutamatergique, avec globalement un effet biphasique, probablement par un effet différentiel sur les récepteurs MT1 et MT2 (31). La mélatonine régule négativement l’excitation neuronale dépendante des récepteurs NMDA par l’inhibition de la NO synthétase neuronale et par la modulation du site redox (32). Mais les effets de la mélatonine sur la transmission glutamatergique sont plus complexes car elle stimule la libération de glutamate dépendante de l’acétylcholine par le biais des récepteurs nicotiniques (61). Les interactions entre mélatonine et les principaux neurotransmetteurs ou leurs récepteurs sont complexes et restent encore largement à caractériser. Ces effets peuvent être directs par le biais des récepteurs mélatoninergiques exprimés dans d’autres régions que le noyau suprachiasmatique mais peuvent également être liés à l’effet chronobiotique de la mélatonine. Ces interactions expliquent que la mélatonine puisse réguler certaines fonctions cérébrales et être impliquée dans la physiopathologie de diverses affections neuropsychiatriques dans lesquelles elle constitue une cible thérapeutique possible. HUMEUR, DÉPRESSION ET ANOMALIES DES RYTHMES : CAUSE OU CONSÉQUENCE ? Aspects rythmiques de l’humeur et de sa pathologie Des variations des performances, en particulier cognitives et psychiques, peuvent survenir avec un rythme circadien (14). Un rythme circannuel de l’humeur et du suicide a été décrit (91). On peut définir, sur le plan comportemental, des chronotypes qui s’expriment sous deux rythmes psychocomportementaux extrêmes : les S 804 L’Encéphale, 2006 ; 32 : 802-9, cahier 2 sujets « matinaux » et les sujets « vespéraux », dont la typologie peut varier dans des circonstances pathologiques (62). Il existe des variations diurnes et d’un jour à l’autre de l’humeur (96). Une étude récente a mis en évidence une variation circadienne des réactions émotionnelles qui semblent avoir une acrophase en milieu d’après-midi (43). Ces variations peuvent être exacerbées dans certaines conditions pathologiques. Des anomalies de l’humeur peuvent survenir avec une certaine rythmicité : rythme circamensuel des troubles de l’humeur prémenstruels ou rythme circannuel des dépressions saisonnières. La dépression saisonnière est une pathologie de l’humeur qui survient de manière récurrente en hiver et qui s’amende au printemps ou à l’automne. Elle affecte 1 à 3 % des patients dans les régions au climat tempéré et est plus fréquente chez la femme (58). Elle est habituellement associée à une augmentation de l’appétit et de la durée du sommeil. Si le trouble bipolaire est caractérisé par la survenue récurrente d’épisodes de troubles de l’humeur, aucune rythmicité particulière dans la survenue des épisodes dépressifs et/ou maniaques n’a été identifiée (36). Les études longitudinales sont en faveur d’un rythme irrégulier de 0,4 épisodes annuels, fréquence marquée par une forte variabilité interindividuelle (1). Néanmoins, chez les patients présentant un trouble bipolaire à cycles rapides, il existe des variations circadiennes de l’humeur avec plus fréquemment une humeur dépressive le matin et une humeur maniaque le soir (33). Au cours de la dépression non saisonnière, certains sous-groupes de patients peuvent également présenter des variations circadiennes de leur état thymique avec une humeur très altérée le matin et apparition d’un état euthymique en soirée (8, 12). Modifications des rythmes biologiques au cours de la dépression Certains patients déprimés ont des anomalies documentées de la rythmicité circadienne de l’activité, du sommeil, de la température et des sécrétions neuroendocriniennes (11). Une désorganisation des rythmes diurnes d’activité motrice a été décrite dans les troubles affectifs de l’enfance et de l’adolescence ainsi qu’au cours du trouble bipolaire (93). Des désynchronisations du rythme veille-sommeil, des rythmes de température, d’activité motrice ont été décrites chez le sujet âgé déprimé (86). En ce qui concerne l’activité motrice, sa phase tend à être avancée chez les patients bipolaires et retardée chez les autres. Une température corporelle nocturne élevée a été décrite dans les troubles de l’humeur et pourrait contribuer aux anomalies du rythme veille-sommeil. La rythmicité circadienne d’un certain nombre de systèmes neuro-endocriniens (axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, axe thyréotrope, hormone de croissance, prolactine…) est désorganisée au cours des troubles de l’humeur. L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien a probablement été le plus étudié. L’augmentation nocturne de la cortisolémie est avancée, avec une augmentation globale tout au long de la journée et une perte du rétrocontrôle négatif comme L’Encéphale, 2006 ; 32 : 802-9, cahier 2 tend à le montrer la perte de réponse lors d’un test à la dexaméthasone. Cependant, comme pour tous les autres rythmes, la situation est plus complexe dans la mesure où l’existence d’une anomalie de la rythmicité circadienne du cortisol n’est pas univoque puisqu’elle peut varier en fonction de l’âge, du genre ou du type de dépression (29). La question majeure est de déterminer si ces anomalies sont une cause ou une conséquence du trouble de l’humeur (18). Désynchronisation des rythmes et étiopathogénie de la dépression Une perturbation de la synchronisation des rythmes circadiens est souvent associée à la survenue d’un trouble de l’humeur, en raison de son retentissement sur le tissu cérébral, en particulier les modifications lésionnelles ou d’activité qu’elle provoque dans certaines régions du cerveau (hippocampe, amygdale). C’est le cas de la perte de rythmicité circadienne du cortisol qui tend à être augmenté au cours du nycthèmère conduisant à des modifications de la plasticité cérébrale, par homologie avec les modifications cérébrales observées au cours du stress (64). Une des explications de la dépression saisonnière est une désynchronisation pré-existante des rythmes biologiques. Un décalage de phase des principaux rythmes biologiques et du sommeil, induit par une modification de la perception de la photopériode, pourrait sous-tendre la survenue d’une dépression saisonnière même si ces anomalies peuvent aussi n’être qu’une conséquence de la dépression (67, 95). Il existe des modèles chronobiologiques du trouble bipolaire suggérant que les patients ont une prédisposition à des anomalies des rythmes circadiens et du cycle veille-sommeil qui sous-tendraient le trouble bipolaire. Ces anomalies pourraient résulter d’événements de vie (positifs ou négatifs) tendant à modifier les rythmes sociaux qui à leur tour produiraient des anomalies du rythme veille-sommeil, qui feraient le lit des anomalies de l’humeur (4, 36). L’instabilité des rythmes biologiques et l’état de synchronisation endogène, éventuellement liés à une prédisposition génétique, pourraient s’intégrer aux mécanismes étiopathogéniques complexes impliqués dans le trouble bipolaire (41, 46, 59). Des perturbations artificielles de la rythmicité endogène sont capables de modifier l’humeur des sujets qui y sont soumis. Une garde de nuit induit des altérations cognitives et une altération de l’humeur (73). Le travail posté provoque également des modifications de l’humeur, qui s’installent de manière différée par rapport au début de la rotation des nuits (34, 69, 83). L’effet sur l’humeur de la privation d’une nuit de sommeil est soumis à une variabilité interindividuelle, notamment dépendante du niveau d’activité diurne des sujets (65). La récupération ad integrum des performances cognitives et de l’humeur est favorisée par des méthodes actives de resynchronisation traduisant les liens entre altération de la rythmicité circadienne et l’humeur (23). L’amélioration symptomatique de la dépression par différents types de manipulation des rythmes circadiens sug- Système mélatoninergique, rythmes biologiques et troubles de l’humeur gère également que les anomalies de la rythmicité circadienne peuvent constituer une des causes de la dépression (11, 97). La privation de sommeil est capable d’améliorer, transitoirement, les symptômes dépressifs (38). Les effets de cette déprivation de sommeil pourraient être liés à des modifications dans les interactions entre anomalies des rythmes circadiens et de veille-sommeil (96). La désynchronisation forcée du rythme veille-sommeil est également capable de réguler l’humeur au cours de la dépression saisonnière (48). La modification de la perception de la photopériode est également à la base de l’utilisation de la photothérapie au cours de la dépression saisonnière (67). Un traitement par lithium pourrait avoir des effets sur les rythmes circadiens expliquant son effet de stabilisation de l’humeur (45). De manière plus générale, les différents traitements antidépresseurs ont la capacité d’influer sur la modification des rythmes biologiques observés au cours des troubles de l’humeur (29). Les antidépresseurs ont tendance à normaliser les anomalies du rythme circadien de la température centrale observées au cours de la dépression. Il en est de même pour le rythme d’un certain nombre d’hormones (cortisol, GH, Prolactine), même si ces résultats nécessitent d’être interprétés avec précaution tant les biais méthodologiques peuvent être importants dans toutes ces études (29). Au moins 8 gènes codant les fonctions des horloges internes ont été identifiés et sont impliqués dans la régulation du rythme veille/sommeil et dans les rythmes comportementaux circadiens, circamensuels et circannuels (77). Des anomalies des gènes des horloges internes pourraient être impliquées dans l’étiopathogénie de la dépression (11, 60). Si des études d’association ont suggéré une possible relation entre le polymorphisme T3111C du gène CLOCK et les désordres affectifs, deux études plus larges ont infirmé cette hypothèse (5, 9, 25, 82). Néanmoins, les études familiales sont en faveur d’une prédisposition génétique dans la dépression saisonnière (85). HUMEUR, DÉPRESSION ET MÉLATONINE Compte tenu des interactions entre mélatonine et rythmes biologiques d’une part et mélatonine et neurotransmission d’autre part, il a été supposé que pourrait exister une désorganisation de la synthèse et de la libération de la mélatonine au cours des troubles de l’humeur. Ces anomalies pourraient être associées, sans qu’un lien de causalité puisse être formellement établi, à la désorganisation générale de la rythmicité circadienne observée au cours de la maladie dépressive. Une autre hypothèse étiopathogénique pourrait faire le lien entre les anomalies de la mélatonine et les anomalies de la neurotransmission, en particulier mono-aminergique, qui sont au centre du modèle physiopathologique de la dépression. Ces liens entre mélatonine et dépression sont autant de justifications de l’intérêt potentiel de la modulation du système mélatoninergique dans le traitement de la dépression. S 805 R. Bordet Modifications de la mélatonine au cours des troubles de l’humeur Différentes modifications de la libération de mélatonine ont été décrites au cours de la dépression non saisonnière, uni ou bipolaire : modification de la quantité de mélatonine sécrétée, existence de pics de sécrétion diurnes, avance de phase du pic de sécrétion nocturne (74). Des études sont en faveur d’une baisse de la sécrétion de mélatonine alors que d’autres ne mettent pas en évidence de modification voire sont en faveur d’une augmentation de la sécrétion de mélatonine au cours de la dépression (22, 39, 78, 94). Ces résultats contradictoires pourraient être dûs aux différences existant entre les études en termes d’âge, de saison, de type de dépression, de traitements associés, d’hospitalisation (20, 50, 57). L’amplitude des variations observées dans ces études est faible (20 à 30 %), contrastant avec l’amplitude de la variation physiologique qui est d’un facteur 10 entre le niveau de sécrétion diurne et le niveau de sécrétion nocturne. Des anomalies de sécrétion de la mélatonine au cours du trouble bipolaire ont été également bien établies avec une tendance à la baisse de la sécrétion de mélatonine au cours des épisodes dépressifs et une tendance à l’augmentation au cours des épisodes maniaques. Néanmoins, l’hypersensibilité de la glande pinéale à la lumière évoquée par certains auteurs ne semble pas confirmée (72). Des arguments plus solides existent en faveur d’une avance de phase du pic nocturne de sécrétion de mélatonine, même si certains travaux montrent un retard de phase. La synthèse de ces travaux est cependant en faveur de l’existence d’une désorganisation de la rythmicité de la sécrétion de mélatonine au cours des troubles de l’humeur même si une démonstration plus tranchée et caricaturale est apportée par les modifications de la sécrétion de mélatonine au cours de la dépression saisonnière (74). La dépression saisonnière est caractérisée par la survenue récurrente d’épisodes dépressifs en hiver lorsque la photopériode est la plus courte (51). Chez les patients présentant une dépression saisonnière, la durée de sécrétion nocturne de mélatonine est plus longue qu’en été alors qu’il n’existe pas de telles variations saisonnières chez les patients indemnes de dépression saisonnière (67). Cette augmentation de la quantité sécrétée résulte d’un retard d’environ deux heures à la chute de sécrétion de mélatonine normalement observée au petit matin (21). Il existe également une tendance au retard de phase concernant le début du pic nocturne de sécrétion de mélatonine. Ces résultats suggèrent qu’existe un signal biologique de changement de saison chez les patients qui présentent une dépression saisonnière qui n’existe pas chez les patients indemnes de cette pathologie (95). Les concentrations de mélatonine semblent également diminuées chez les patients présentant des troubles dysphoriques au cours de la période prémenstruelle (76). Au-delà du simple aspect phénoménologique, ces modifications de la rythmicité de sécrétion de la mélatonine au cours des troubles de l’humeur posent le problème de leur intégration à la physiopathologie de la dépression. S 806 L’Encéphale, 2006 ; 32 : 802-9, cahier 2 Rôles dans la physiopathologie de la dépression Plusieurs études concordent pour dire qu’il n’existe pas de liens entre les anomalies de la mélatonine et la symptomatologie dépressive (durée, intensité, manifestations cliniques). Cependant, chez les patients mélancoliques, la diminution du pic nocturne de mélatonine pourrait être plus importante (94). Si certains travaux concluent à la persistance des anomalies du rythme de sécrétion de la mélatonine en dehors des épisodes dépressifs, d’autres prouvent que le traitement peut, au moins en partie, normaliser ces anomalies (29). Il reste donc difficile à établir, comme pour les autres rythmes biologiques, si les anomalies de sécrétion de la mélatonine sont un facteur causal dans la cascade physiopathologique des troubles de l’humeur ou si elles ne sont qu’un épiphénomène, éventuellement lié à d’autres anomalies survenant au cours de la dépression comme les modifications du rythme veille-sommeil ou les anomalies de la neurotransmission. En effet, il existe des liens étroits entre anomalies du rythme veille-sommeil et rythme de la mélatonine (80). La diminution de la transmission mono-aminergique (sérotonine, noradrénaline), qui contrôle la synthèse et la libération de mélatonine, peut également rendre compte des modifications de la rythmicité de la mélatonine : le déficit en sérotonine pourrait expliquer une baisse de la synthèse ; le déficit noradrénergique pourrait expliquer une moindre libération. Cependant, l’importance des modifications de la mélatonine dans la physiopathologie de la dépression saisonnière fait soupçonner un rôle plus important de cette neurohormone dans l’étiopathogénie et dans la physiopathologie de la dépression. Certains postulent qu’une perturbation de la rythmicité biologique endogène sous-tendue par une susceptibilité génétique pourrait constituer un facteur de vulnérabilité empêchant l’adaptation de l’individu aux changements environnementaux et provoquant une désynchronisation conduisant à un épuisement psychique du sujet (74, 79). Dans ce scénario, les altérations de la mélatonine auraient un rôle essentiel tant cette neurohormone est essentielle dans la synchronisation des rythmes biologiques puisqu’une altération du rythme de la mélatonine est associée à des variations des rythmes de cortisol, de température et de rythme veille-sommeil voire des rythmes circadiens des principaux neurotransmetteurs. Certains travaux réalisés chez le patient déprimé ont établi l’association entre une diminution de la quantité de mélatonine sécrétée la nuit et l’existence d’anomalies du rythme circadien de cortisolémie même si d’autres études ne le confirment pas. Dans la dépression saisonnière, il existe des anomalies du rythme de thermorégulation, avec une réduction de l’amplitude du rythme de température (17). En dépit des liens qui existent entre la mélatonine et les neurotransmetteurs, il existe peu ou pas de données concernant l’influence des modifications de la libération de la mélatonine sur les principales voies de neurotransmission impliquées dans la physiopathologie de la dépression. Une des voies à explorer serait la modification éven- L’Encéphale, 2006 ; 32 : 802-9, cahier 2 tuelle de la sensibilité des différentes isoformes de récepteurs des trois monoamines impliquées dans la dépression compte tenu que, dans d’autres pathologies, comme la maladie de Parkinson, des modifications de la rythmicité circadienne de la libération de mélatonine ont été mises en évidence et pourraient induire des modifications de la sensibilité des récepteurs dopaminergiques (10). Quelques travaux n’ont cependant pas apporté d’arguments probants, comme le suggère l’absence de modification des récepteurs adrénergiques exprimés par la glande pinéale chez les sujets déprimés et victimes d’un suicide (56). Une autre piste à étudier concerne les liens entre les facteurs neurotrophiques, en particulier le BDNF impliqué dans la dépression, et les voies mélatoninergiques compte tenu que le récepteur MT1 est capable de réguler l’expression des facteurs neurotrophiques (71). Intérêt de la modulation pharmacologique des voies de la mélatonine Toutes ces données, même si elles sont encore partielles ou controversées, pointent l’intérêt potentiel de la modulation des voies de la mélatonine dans le traitement de la dépression. Cette modulation peut être indirecte par les traitements actuels de la dépression. L’augmentation de la transmission noradrénergique et/ou sérotoninergique par les traitements antidépresseurs actuels ne peut qu’avoir des conséquences sur le rythme circadien de la mélatonine (29). Des travaux montrent que les inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline et/ou de la sérotonine ainsi que les antagonistes des récepteurs α2-adrénergiques modulent la libération de mélatonine, ce qui constitue une des hypothèses pour justifier leur utilisation dans la dépression saisonnière, même si le traitement par photothérapie est devenu le traitement reconnu (66, 75). Dans la dépression non saisonnière, les effets des antidépresseurs sur la rythmicité circadienne de la mélatonine sont moins bien étayés, puisque le niveau de sécrétion de la mélatonine augmente ou diminue selon les études. Cependant, les différentes classes d’antidépresseurs tendent à avancer l’acrophase de sécrétion nocturne de la mélatonine mais les liens avec la modification du rythme veille-sommeil ne sont pas pris en compte (29, 92). Une modification indirecte du rythme circadien de la mélatonine par la lumière explique son évaluation dans les formes non saisonnières de dépression (63). Au-delà de cet effet indirect, la modulation directe du système mélatoninergique pourrait également s’avérer pertinente. En effet, il existe des arguments pour penser que la manipulation des rythmes biologiques constitue une approche pour l’amélioration du sommeil, de la vigilance et des performances, éléments importants dans l’émergence des troubles de l’humeur (26). De ce point de vue, la mélatonine pourrait jouer un rôle de synchronisation grâce à ses propriétés de « chronobiotique » (2). Quelques études tendent à montrer que la mélatonine pourrait pallier, au moins partiellement, les effets négatifs sur l’humeur du travail posté ou de nuit (16, 83, 84, 100, 101). Quelques travaux sont également en faveur d’un Système mélatoninergique, rythmes biologiques et troubles de l’humeur effet bénéfique sur certains symptômes (mauvaise qualité du sommeil, perte de vitalité) observés au cours de la dépression saisonnière (52, 53). Cependant, l’hypothèse que l’efficacité de la photothérapie dans la dépression saisonnière résulte de la modulation de la rythmicité circadienne de la mélatonine ne semble pas confirmée (17). L’implication sélective de certains des sous-types de récepteurs de la mélatonine explique également la mise au point d’agents pharmacologiques agissant préférentiellement sur un des sous-types de la mélatonine. L’agomélatine, qui est un puissant agoniste des récepteurs MT1 et MT2, a démontré son effet préclinique sur les tests expérimentaux classiques pour évaluer l’effet antidépresseur ainsi que son effet clinique dans l’épisode dépressif majeur, apportant une démonstration indirecte de l’implication de la mélatonine dans la physiopathologie des troubles de l’humeur (24, 68). CONCLUSION La mélatonine constitue un des maillons essentiels du contrôle de la rythmicité biologique de l’organisme humain. Étant elle-même soumise à une rythmicité circadienne et saisonnière, elle peut être modifiée par des événements de désynchronisation. Le retentissement sur l’humeur de ces événements de désynchronisation a conduit à émettre l’hypothèse que des anomalies de la libération de mélatonine et de sa rythmicité pourraient être impliquées dans la physiopathologie des troubles de l’humeur, en particulier la dépression. Si des arguments assez solides existent pour impliquer la mélatonine dans la physiopathologie de la dépression saisonnière, l’hypothèse reste encore controversée pour les autres formes de dépression même si un faisceau d’arguments existe. Les anomalies de la mélatonine et de sa rythmicité pourraient être un facteur de vulnérabilité, sous-tendant une difficulté d’adaptation de l’organisme. Cette hypothèse permettrait d’expliquer la désynchronisation d’un certain nombre de rythmes observés au cours de la dépression. Au-delà de ces anomalies rythmiques, la mélatonine pourrait intervenir dans les anomalies de neurotransmission et de plasticité cérébrale observées au cours de la dépression. Ceci justifie que la mélatonine ait été évaluée comme chronobiotique dans certaines formes de dépression. Cette implication de la mélatonine dans la physiopathologie de la dépression explique également les effets antidépresseurs précliniques et cliniques observés avec des agonistes des récepteurs de la mélatonine, comme l’agomélatine qui semble être un nouveau traitement prometteur de la dépression. Références 1. ANGST J, SELLARO R. Historical perspectives and natural history of bipolar disorder. Biol Psychiatry 2000 ; 48 : 445-57. 2. ARENDT J, SKENE DJ. Melatonin as chronobiotic. Sleep Med Rev 2005 ; 9 : 25-39. S 807 R. Bordet 3. ARENDT J. Melatonin : characteristics, concerns, and prospects. J Biol Rhythms 2005 ; 20 : 291-303. 4. ASHMAN SB, MONK TH, KUPFER DJ. 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