UE : Immunopathologie et immunointervention – Physiologie/Module 2

UE : Immunopathologie et immunointervention – Physiologie/Module 2
Date : 05/10/2011 Plage horaire : 16h-17h
Promo : PCEM2 Enseignant : Dr C. Contin - Bordes
Ronéistes :
De Clermont Pierre [email protected]
Keromnes Sandrine [email protected]
Le système du complément
I. Introduction
II. Les différentes voies d'activation du complément
1. La voie classique
2. La voie alterne du complément
3. La voie des lectines
III.La voie terminale commune
IV.Régulation de la voie du complément
V. Rôles physiologiques du complément
VI. Complément en pathologie
–Chef chef, on a eu un vol au supermarché la nuit dernière !
Ils ont pris 2000 cartouches de cigarettes et 1500 carottes !
–Eh bien ! Et vous avez un suspect ?
–On recherche activement une bande de lapins qui toussent..
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I. Introduction
Le système du complément a été mis en évidence à la fin du 19è par Jules Bordet qui en a obtenu le prix
nobel. Il a étudié le système immunitaire et comment il se défendait des agents infectieux : il a injecté à des
lapins le vibrion cholérique et a récupéré leur sérum. Il remarqua que ces sérums avaient une capacité
bactéricide (lyse) vis à vis du vibrion cholérique. Par contre si on chauffe le sérum à 56° on observe la perte
de cette activité bactéricide du sérum des lapins immunisé.
Conclusion : le sérum des lapins immunisés a produit des éléments solubles, les anticorps (Ac), qui peuvent
tuer les bactéries . Toutefois, ça ne suffit pas, car lorsqu'on choque le sérum, il perd son activité
bactéricide. On perd un élément thermolabile, qui est nécessaire pour détruire le vibrion cholérique.
A contrario, avec un sérum de lapin non immunisé, il n'y a pas du tout d'effet : donc en plus de l'élément
thermolabile les Ac sont indispensable.
Bordet a aussi montré que lorsqu'on utilise du sérum immun chauffé avec du sérum non immun, on
restaure le pouvoir bactéricide. Cela veut dire que dans le sérum normal il y a l'élément thermolabile
nécessaire pour que les anticorps puisse détruire le vibrion cholérique.
Le complément a été à l'époque considéré comme un élément thermolabile présent dans le sérum, non
spécifique de l'antigène. Et cette activité est capable de complémenter l'activité des Ac pour éliminer la
bactérie (d'où le nom de complément)
Le complément fait partie de l'immunité innée. Il se met en jeu extrêmement rapidement lors d'une
infection (question de minute par rapport à l'immunité adaptative qui est compté en jours, voire en
semaines). Le complément fait donc partie de l'immunité très précoce au même titre que certaines
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cytokines comme les interférons, ou certaines cellules qui composent l'immunité inné comme les
macrophage ou les cellules natural killer (NK) par exemple.
Le complément est une première ligne de défense vis à vis de l'infection.
Les rôles majeurs du complément :
•Un des rôles majeurs (démontré par Bordet) est la lyse des pathogènes (bactéries, virus, cellules
infectées, tout un tas de cibles qui ne sont pas forcément des cibles pathogéniques infectieuses).
•Un autre grand rôle est l'opsonisation. C'est le fait de recouvrir un antigène pathogène (comme une
bactérie) avec des petits fragments du complément qui vont permettre la facilitation de la
phagocytose.
•Le complément est aussi très utilisé pour épurer les complexe immuns qui sont continuellement
fabriqués par l'organisme. Il faut les éliminer car s'ils restent dans notre organisme, il y a risque
qu'ils se déposent sur l' endothélium au niveau vasculaire et créent des lésions.
•Le complément (immunité innée) va être capable d'alerter les autres cellules de l'immunité innée
(Neutrophile, macrophage, cellule dendritique), c'est ce que l'on appelle l'inflammation.
•Cela a été démontré plus récemment : le complément est très important aussi pour faire le lien
entre l'immunité innée et l'immunité acquise, adaptative : il aide les LB a s'activer.
L'activité thermolabile de départ, c'est plus de 30 protéines plasmatiques (ça correspond à plus de 5% des
protéines plasmatique). La synthèse de ces éléments qui composent le complément, est assurée par les
cellules hépatocytaires (foie) en majorité, mais il y a des cellules de l'immunité qui s'en chargent aussi
comme les monocytes (qui produisent la protéine C1q), les macrophages et les cellules épithéliales (ces
dernières qui ne sont pas des cellules de l'immunité !).
Les différentes protéines du complément sont des enzymes qui vont s'activer les unes après les autres pour
donner la cascade d'activation du complément. Enzymes qui sont inactives sous forme circulante. Elles
vont nécessiter d'être protéolysées pour acquérir leurs fonctions effectrices.
Comme c'est un système très efficace, il doit être très finement régulé pour éviter tout emballement du
système, notamment du système inflammatoire. Pour cela il y a des protéines dont le rôle est d'inhiber
l'action du complément.
Ces protéines peuvent être solubles ou membranaires.
Il existe 3 voies d'activation du complément :
•La voie classique
•La voie alterne
•La voie des lectines
Le complément est très ancien comme
système de défense : la voie alterne était déjà
présente chez les oursins. Cela a évolué, mais
le fait qu'il ait perduré démontre son
efficacité.
La voie des lectines est aussi très ancienne, et
la voie classique est apparue en même temps
que le développement de l'immunité
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adaptative (développement des Ac).
Il est important de connaître les éléments du complément, les comprendre mais pas par cœur.
Ce qu'il faut comprendre c'est comment ça s'active
et à quoi ça sert.
Comment ça s'active :
•Quand on a regardé l'évolution,on
comprend que la voie classique, qui est la
plus récente, s'active par les complexes
immuns. (il fallait des Ac, on comprend
maintenant pourquoi elle est concomitante
de l'immunité adaptative et de la
fabrication des anticorps).
La voie classique s'active contre les
complexes immuns. Un complexe immun
étant une IgG ou une IgM qui a reconnu à la
surface d'une bactérie un Ag contre lequel il
est dirigé.
•La voie des lectines reconnaît des sucres bactériens, pas besoin d'Ac. (on comprend donc pourquoi
c'est si ancien..)
•La voie alterne reconnaît tout le reste : surface bactérienne, surface de virus, les parasites, les
cellules infectées, les cellules tumorales, etc... Tout ce qui n'est pas du soi ou tout ce qui est du soi
modifié. Très efficace contre agents infectieux.
L'activation de ces trois voies permet de former des C3 convertases : enzyme fabriquée avec les protéines
qui composent le complément (C3 convertase différente selon la voie utilisée) dont le but est de cliver la
protéine C3.
Ce clivage va permettre au C3 «coupé » (=C3b) de se fixer à la surface de la cible (bactérie ici).
C'est un événement indispensable pour continuer la cascade du complément et pour arriver au but final qui
est la lyse de la bactérie et l'activation de ce que l'on appelle le complexe d'attaque membranaire = CAM
(formation d'un pore dans la membrane de la cellule qui a subit l'attaque du complément.)
Si C3 n'est pas clivé, il ne se fixe pas la cascade s'arrête donc à cette étape et la bactérie n'est pas lysée.
La formation de ce complexe d'attaque membranaire passe aussi par la génération d'une autre enzyme
qu'on appelle la C5 convertase qui va activer une protéine du complément qui s'appelle le C5 et qui va
initier la formation de ce complexe d'attaque membranaire. Les trois voies on le même rôle, le même but
(lyser la cible) mais ne s'active pas de la même manière.
La nomenclature n'est pas évidente :
•Numérotation de facteurs de C1 à C9 (dans leur ordre de découverte).
•Il y a des lettres pour certains co-facteur (D, B, P,...)
• Voir des acronymes pour des protéines de régulation (DAF decay accelerating factor, CR1
complement factor1, MCP membran co-factor protein...)
•Après protéolyse les fragments générés sont suivis d'une lettre minuscule (C4 C4a + C4b)
•Les formes active des complexes enzymatiques sont surmontées d'une barre (ex : C4b2a = C3
convertase classique)
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II. Les différentes voies d'activation du complément
1. La voie classique
Imaginons une infection bactérienne, on développe
des Ac contre la bactérie. On va devoir la lyser. Et le
complément va donc s'activer.
On a la membrane de la bactérie et l'Ac
spécifiquement dirigé contre un Ag de surface. Le
complément présent dans tout l'organisme, dans le
sang circulant, au niveau des tissus, va reconnaître
ces Ac qui sont fixés sur les Ag cibles. Cela nécessite
au moins 2 IgG, proche l'une de l'autre, pour
permettre l'activation de la C1Q (l'ensemble
« C1r/C1s + C1q » sur le schéma) aussi appelé C1 estérase qui est le premier élément du complément de la
voie classique qui va s'activer au contact des Ig spécifiques à l'Ag. Si l'Ig est sous forme soluble sans l'Ag en
face, ça ne marche pas.
Quand la C1Q s'active : c'est une protéase, elle va donc cliver la protéine C4 et C2 (inactive car sous forme
entière). Cela permet de générer le C4b et le C2a (les deux autres fragment, C2B et C4a, partent dans la
circulation). On a alors fabriqué la C3convertase de la voie classique (= C4b2a ). Enzyme permettant de
cliver le C3 pour qu 'il se fixe à la surface de la cible pour continuer l'activation de la voie classique.
Tous les Ac n'active pas la voie classique, ce sont les IgG (pas les
IgG4, ++IgG3 et 1) et IgM.
➔La C1 estérase est composée de 6 molécules de C1Q et 2
C2R et 2 C2S. Ce sont ces protéines qui portent l'activité
protéolytique. C'est le C1S qui clive le C4 et C2. Cette
représentation schématique est représentative de la
vision en microscopie : en forme de bouquet de tulipe.
Pour le clivage, elle a besoin de calcium, c'est très
important.
➔Le C4 clivé libère le C4a (anaphylatoxine) et C4b qui se
fixe dans la cellule cible. Ce dernier s'associe au C2a
(diffusion passive) clivé pour former la C3 convertase
classique.
Autre représentation :
2. La voie alterne du complément
La voie alterne du complément : reconnaît a peu près tout ce
qui n'est pas du soi : les bactérie, les virus, les helminthes, les
parasites, les cellules infectés, tumorales...
C'est une voie extrêmement efficace notamment contre les agents infectieux.
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