Rapport annuel intérimaire du CIRC 2012 6 décembre 2012 SC/49/2

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Avant-propos
Ce rapport annuel intérimaire présente de nombreux exemples d’études collaboratives
interdisciplinaires de grande qualité, conduites par le CIRC dans le monde entier. Il illustre
l’importance des travaux du Centre en matière de lutte contre le cancer et témoigne de la façon
dont il remplit sa mission principale, à savoir promouvoir la collaboration internationale dans le
domaine de la recherche sur le cancer. Son action est d’autant plus importante que
l’augmentation du fardeau du cancer et ses conséquences sur le développement durable dans
les prochaines décennies sont aujourd’hui largement reconnues.
La Réunion de haut niveau de l’Assemblée générale des Nations Unies de septembre 2011 a attiré
l’attention des dirigeants du monde entier sur la catastrophe imminente que représentent les
maladies non transmissibles (MNT), en particulier le cancer. La Déclaration politique de la
Réunion de haut niveau reflète non seulement une prise de conscience de la nécessité d’une
riposte rapide et coordonnée impliquant tous les secteurs de la société, mais aussi la
reconnaissance que « la prévention doit être la pierre angulaire de la lutte mondiale contre les
maladies non transmissibles »1.
L’ampleur de l’augmentation prévue du fardeau du cancer, notamment dans les pays à revenu
faible et intermédiaire, est telle que la seule riposte réaliste, tant d’un point de vue sanitaire,
qu’économique et social, passe par un engagement fort en matière de prévention et de
détection précoce des cancers. La contribution du CIRC à cet effort mondial consiste, d’une part,
à produire les données scientifiques qui étayent l’élaboration des politiques de lutte et, d’autre
part, à faciliter l’exploitation de ces données dans la pratique, à travers la coopération avec ses
réseaux de partenaires au sein de la communauté scientifique et de la société civile.
Le CIRC occupe une position privilégiée pour répondre à ces défis. En effet, soutenir la
prévention et la lutte contre le cancer, en particulier dans les pays à revenu faible, a toujours
été au cœur de son objectif depuis sa création, et ses liens avec l’OMS lui permettent de mettre
directement en pratique les résultats de ses recherches. Par ailleurs, les activités du Centre
s’orientent de plus en plus vers la prévention de la maladie, en mettant l’accent sur quatre
domaines prioritaires :
• surveillance du cancer – décrire le fardeau mondial que représente le cancer pour aider à
définir les priorités locales et régionales en matière de prévention et de lutte contre la
maladie, et pour surveiller l’efficacité de mesures d’intervention spécifiques et des
programmes de santé publique
• étiologie du cancer – utiliser une approche multidisciplinaire intégrant les connaissances sur
les mécanismes de la cancérogenèse aux études dans la population, pour caractériser et
évaluer les causes des cancers chez l’homme et étayer les politiques de prévention primaire
• prévention du cancer – évaluer l’efficacité des interventions de prévention et de détection
précoce des cancers, en particulier les méthodes simples et abordables et les politiques
susceptibles d’être correctement mises en œuvre dans les pays à revenu faible
• études de mise en œuvre – identifier les approches les plus efficaces pour une mise en
œuvre réussie des programmes de prévention, ainsi que les obstacles à la participation des
populations cibles dans des contextes socioéconomiques et culturels particuliers.
1
Paragraphe 34 – Déclaration politique de la Réunion de haut niveau de l’Assemblée générale des Nations Unies sur
la Prévention et la maîtrise des maladies non transmissibles. Assemblée générale des Nations Unies ; New York,
16 septembre 2011.
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Pour assurer la mise en œuvre efficace de cette stratégie globale et la réalisation des objectifs
spécifiques aux différentes sections de recherche, le Centre continue à développer une vaste
plate-forme de soutien par le biais d’un programme d’investissement et des progrès permanents
en matière de :
• leadership scientifique – attirer des scientifiques de haut niveau pour diriger les
programmes de recherche ; recruter des chercheurs motivés en milieu de carrière, des
chercheurs seniors et des post-doctorants motivés, originaires du monde entier ; créer un
environnement de recherche dynamique et collégial
• infrastructure – investir dans les équipements scientifiques et les technologies de
l’information pour veiller à ce que les activités de recherche du CIRC restent compétitives ;
programme de rénovation du bâtiment et discussions en cours concernant le projet d’un
nouveau bâtiment ; révision et optimisation des processus opérationnels et du soutien
administratif aux activités de recherche
• ressources – admission de nouveaux Etats participants ; augmentation des financements
extra budgétaires de sources concurrentielles ; établissement d’accords bilatéraux et autres
contributions volontaires
• partenariats – expansion du réseau de collaborations avec les centres nationaux et les
partenaires internationaux ; établissement de relations avec les réseaux régionaux de
cancérologie ; assistance et coordination avec l’OMS concernant les initiatives inscrites dans
l’agenda des MNT
• communication – nouvel accent mis sur la communication externe ; refonte complète du
site internet ; visibilité et relations avec les médias.
Les recherches décrites dans ce rapport s’appuient sur un ensemble de personnes,
d’installations et de collaborateurs de grande qualité. Les années à venir offrent de nombreuses
opportunités mais dans une période de fortes restrictions économiques pour la recherche en
général. Le Centre devra donc cibler ses activités et faire preuve d’efficacité et de créativité.
Toutefois, du fait non seulement de sa stratégie et de son leadership scientifiques, mais aussi
du dévouement de ses chercheurs et de son personnel de soutien, et grâce à son vaste réseau
de collaborateurs et de partenaires, je suis convaincu que le CIRC est à la fois bien équipé et
bien placé pour apporter une contribution importante à l’effort mondial de lutte contre les
maladies non transmissibles.
Dr Christopher Wild
Directeur du CIRC
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Section Données du cancer (CIN)
Le CIRC demeure la principale référence en matière de source d’informations sur les statistiques
mondiales du cancer, et c’est la Section Données du cancer (CIN) qui coordonne cette activité.
Surveiller la survenue des cancers donne les informations de base pour élaborer des plans de
lutte contre le cancer, évaluer des interventions de santé publique et établir des programmes de
recherche étiologique. L’enregistrement systématique de l’incidence, de la mortalité, de la
prévalence et de la survie, tant au niveau national que régional, donne des estimations du
fardeau que représente le cancer. Ces estimations sont utiles dans tous les domaines de la lutte
contre la maladie, car elles apportent des renseignements sur le risque sous-jacent de cancer,
ainsi que sur l’efficacité de la prévention, de la détection précoce et des traitements dans
différentes populations.
Pour mener à bien cette activité, CIN coordonne de façon systématique le recueil, l’analyse et la
diffusion des données issues des registres du cancer au sein de la population dans le monde
entier. CIN dirige également un programme de recherche s’appuyant sur ces données et sur
d’autres pour étudier les profils géographiques, les tendances chronologiques et estimer le
fardeau à venir de la maladie. La réalisation de ces objectifs nécessite la collaboration et l’aide
des registres du cancer dans le monde entier. CIN assure également le service de secrétariat
pour l’Association internationale des Registres du Cancer (IACR ; http://www.iacr.com.fr) et le
Réseau européen des Registres du Cancer (ENCR ; http://www.encr.com.fr). La 34ème réunion
annuelle de l’IACR s’est tenue à Cork (Irlande), en septembre 2012 ; elle était organisée par le
Registre national irlandais du Cancer sous le thème « Better cancer control through better
information ». La réunion scientifique de l’ENCR qui suivait a présenté les résultats les plus
importants, obtenus par le Réseau au cours des cinq années précédentes.
Pour améliorer la couverture et la fiabilité des données recueillies par les registres du cancer,
CIN mène, au nom du CIRC, l’Initiative mondiale pour le Développement des Registres du
Cancer dans les pays à revenu faible et intermédiaire (GICR pour Global Initiative for Cancer
Registry Development in Low- and Middle-Income Countries). Il s’agit d’un programme interorganisations destiné à renforcer les capacités de recueil et d’analyse d’informations, dans les
pays qui cherchent à développer des registres fiables du cancer. Plusieurs pôles régionaux sont
ainsi mis en place dans certains endroits, en Afrique, en Asie, en Amérique latine et aux
Caraïbes, afin d’appliquer les principes du GICR par le biais de programmes régionaux de
formation, d’assistance technique, de sensibilisation et de recherche.
GLOBOCAN (http://globocan.iarc.fr) est l’unique base de données et outil d’analyse en ligne qui
fournit des estimations mondiales, nationales et régionales du fardeau du cancer, actuellement
pour 2008. Ces estimations ont été complétées, en 2012, par l’incorporation de deux indicateurs
supplémentaires : la prévalence et les années de vie ajustées sur l’incapacité (DALY). Pour
2008, les chiffres de la prévalence donnent une estimation mondiale d’environ 29 millions de
personnes qui survivent avec un cancer dans les cinq ans après le diagnostic. A cela s’ajoute les
estimations de DALY, avec un chiffre mondial de 169 millions d’années de vie en bonne santé
perdues à cause du cancer en 2008. Ce chiffre correspond à l’effet combiné de l’issue fatale et
des séquelles invalidantes du cancer. Ces indicateurs, associés aux chiffres de l’incidence, de la
mortalité et de la survie, procurent une base solide pour déterminer les besoins en ressources
des patients dans différentes régions du monde (Bray et al., 2012a ; Soerjomataram et al.,
2012a, 2012b).
De nombreuses études de la Section CIN s’appuient sur les données de GLOBOCAN 2008. C’est
le cas notamment de deux études réalisées en collaboration avec l’’American Cancer Society
(ACS) : l’étude détaillée des profils de cancers en Afrique (Jemal et al., 2012 ; voir aussi ACS,
2011) et l’analyse du fardeau mondial du cancer chez les femmes, soulignant les principales
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différences des profils de cancers selon le sexe (McCormack et al., 2012). Les données de
GLOBOCAN 2008 ont également été exploitées pour estimer le fardeau du cancer associé à des
facteurs de risque particuliers. En collaboration avec le Groupe ICE, nous avons ainsi estimé la
proportion des cancers imputables aux infections tant au niveau mondial qu’au niveau régional
(de Martel et al., 2012). D’après les résultats de cette analyse, en 2008, 2 millions des
12,7 millions de nouveaux cas de cancer (16,1%) étaient en grande partie imputables à quatre
agents infectieux majeurs : virus du papillome humain (VPH), virus de l’hépatite B et C et
Helicobacter pylori. Cette proportion est plus élevée dans les pays les moins développés
(22,9%) que dans les pays les plus développés (7,4%). Une étude similaire sur la part de
l’obésité dans le fardeau du cancer a démarré en collaboration avec la Section NME et le
Groupe BST.
La Section CIN est chargée de la réalisation de Cancer Incidence in Five Continents (CI5;
http://ci5.iarc.fr). Réalisée en collaboration avec l’IACR, cette publication périodique contient
des données comparatives d’incidence du cancer, communiquées par des registres du cancer de
grande qualité, dans le monde entier. La préparation du dixième volume de cette série
progresse et sa publication est prévue pour 2013. Lors de ses réunions, le Comité éditorial a
passé en revue les séries de données sur les nouveaux cas de cancer enregistrés de 2003 à
2007 par plus de 350 registres du cancer, dans 81 pays. La préparation du troisième volume de
la série complémentaire, International Incidence of Childhood Cancer (IICC; http://iicc.iarc.fr),
avance également dans les mêmes délais.
Le site internet CancerMondial donne accès à ces bases de données et à d’autres (notamment la
base de données de l’OMS sur la mortalité et NORDCAN). Il fournit ainsi les informations
nécessaires aux recherches en épidémiologie descriptive. En 2012, le Section CIN a également
produit des mises à jour concernant les profils et les tendances dans le monde pour plusieurs
sites spécifiques de cancer. Les variations internationales des tendances chronologiques pour
l’incidence du mélanome malin ont été étudiées à l’aide de modèles âge-période-cohorte, en
collaboration avec la Section ENV (Erdmann et al., 2012), tandis que les taux d’incidence et de
mortalité pour le cancer de la prostate ont été évalués à l’aide de modèles de régression
linéaire, en collaboration avec l’ACS (Center et al., 2012). Deux autres études réalisées en
collaboration avec des chercheurs du National Cancer Institute (Etats-Unis) à partir des données
de CI5, analysent les variations d’incidence en fonction de l’âge pour le lymphome de Burkitt
(Mbulaiteye et al., 2012) et l’incidence du cancer du sein chez l’homme (Ly et al., 2012). Citons
également des études comparatives internationales sur le cancer de l’oropharynx (de Camargo
Cancela et al., 2012) et sur les cancers associés au virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
en Afrique (Chaabna et al., 2012).
La Section CIN a également publié des synthèses aux plans mondial et régional, concernant les
cancers associés au VPH, en s’appuyant sur toutes les sources de données qui lui étaient
accessibles (Bray et al., 2012b ; Forman et al., 2012). Une étude innovante s’est récemment
intéressée au cancer en fonction des différents niveaux de développement humain, ainsi qu’à
l’évolution et au profil du fardeau mondial du cancer résultant de la transition épidémiologique
en cours dans le monde (Bray et al., 2012c). L’incidence du cancer et la mortalité associée ont
donc été évaluées en fonction de l’indice de développement humain, un indicateur plus
exhaustif du développement social et économique que ceux utilisés jusqu’à présent. Cette étude
présente également des évaluations du fardeau à venir de la maladie, qui tiennent compte des
estimations des futures modifications du risque pour les principaux types de cancer, dues au
vieillissement de la population et à la croissance démographique.
La Section CIN continue à collaborer individuellement avec chaque registre du cancer pour
apporter son assistance à l’analyse et à l’interprétation des données. Elle a ainsi récemment
travaillé avec le registre national de Croatie pour étudier les tendances du cancer du testicule
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(Sincić et al., 2012 ; Znaor et Bray, 2012) ; avec le registre chinois de Shanghai sur le
carcinome hépatocellulaire (Gao et al., 2012) ; et avec le registre indien de Bombay sur le
cancer du sein (Dikshit et al., 2012a). D’autres études collaboratives se sont davantage
intéressées aux aspects méthodologiques. C’est le cas, par exemple, de l’étude des protocoles
de traitement visant à déterminer la proportion de patients traités et la survie moyenne pour
différents types de cancer (Cvancarova et al., 2012). C’est aussi le cas de l’étude menée en Inde
sur la valeur des procédures d’autopsie verbale dans le calcul des estimations de mortalité
(Dikshit et al., 2012b). Cette dernière étude a fourni des données essentielles sur les
estimations du DALY associé au cancer dans le monde (Soerjomataram et al., 2012a, 2012b).
La Section CIN explore de nouvelles approches de présentation visuelle des statistiques
mondiales du cancer, afin de toucher un public plus large. Nous avons ainsi produit, en
collaboration avec le Cancer Research UK (Royaume-Uni) et l’Union for International Cancer
Control (UICC), une nouvelle fiche d’information sur le cancer dans le monde s’appuyant sur de
nouveaux modes de représentation graphique (Cancer Research UK, 2012). Par ailleurs, la
Section a adopté une technologie internet plus moderne pour relancer le site de l’Observatoire
européen du Cancer (ECO) (http://eco.iarc.fr) et offrir ainsi un accès plus important, plus souple
et plus convivial aux données fournies par plus de 110 registres du cancer européens régionaux
et nationaux, ainsi qu’aux nouvelles estimations 2012 d’incidence, de mortalité et de prévalence
du cancer dans 40 pays européens. Ce travail a été en partie financé par le projet EU FP7
EUROCOURSE ERA-NET (http://www.eurocourse.org). La technologie employée sera désormais
appliquée à tous les sites internet hébergés par la Section CIN pour moderniser notre présence
sur internet et plus particulièrement notre principale plate-forme CancerMondial.
En 2012, un projet de travail a démarré au sein de l’équipe CIN dans le cadre d’une nouvelle
étude, CAN EVOLUTION (financée par le programme européen Marie Curie), pour analyser
l’impact mondial du vieillissement de la population sur l’évolution des profils de cancers.
Un autre projet, le Réseau international d’étude du cancer chez les peuples autochtones
[International Research Network investigating Cancer among Indigenous Peoples (IRNCIP)], a
également été mis sur pied, avec le lancement d’une étude destinée à comparer les taux de
cancer dans ces populations en Australie, au Canada, en Nouvelle Zélande et aux Etats-Unis.
Cette étude est combinée à une analyse bibliographique des données existantes sur le cancer
chez les peuples autochtones d’Amérique latine, des Caraïbes, des régions circumpolaires et
d’Océanie. La Section CIN participe également au Réseau européen de recherche sur le cancer
des enfants et des adolescents, financé par le 7ème Programme-Cadre de la Commission européenne
(ENCCA ; http://www.encca.eu), et à l’Etude PanCare sur les soins et le suivi des enfants et des
adolescents traités pour un cancer (PanCareSurFup ; http://www.pancaresurfup.eu), en
assurant la coordination d’une étude qui vise à déterminer s’il est possible d’étendre le recueil
des données des registres européens du cancer pour faciliter le suivi à court terme et à long
terme de ces jeunes patients et améliorer ainsi les résultats.
Le projet GICR (http://gicr.iarc.fr) a été officiellement lancé en novembre 2011, pour assurer la
création de nouveaux registres du cancer dans le monde et privilégier les besoins spécifiques
des pays à revenu faible et intermédiaire. L’objectif général est d’accroître progressivement,
d’année en année, l’enregistrement des données du cancer dans la population, de telle sorte
qu’elles puissent être exploitées pour élaborer les politiques de lutte contre la maladie et, à plus
long terme, atteindre un niveau de qualité permettant leur publication dans CI5. Le GICR a
coordonné la publication de matériel de promotion des registres et, avec l’UICC, le
développement d’un programme de collecte de fonds.
La création de pôles régionaux coordonnés par le CIRC pour l’enregistrement du cancer
constitue un élément clé du GICR. Ces pôles permettront d’apporter localement aux registres du
cancer une assistance technique directe, des formations, des collaborations de recherche et des
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activités de promotion. Ils permettront également la constitution de réseaux régionaux.
En octobre 2012, le pôle pour l’Asie centrale, du Sud et de l’Est a été officiellement inauguré à
Bombay (Inde). Les accords de recherche collaborative signés en 2012 avec des registres au
Sri Lanka, en Indonésie et en Mongolie, permettent d’aider ces registres disposant du potentiel
nécessaire pour couvrir toute la population. Des visites sur site au Népal, en 2012, et au
Bhoutan, début 2013, devraient fournir d’importants renseignements concernant la situation des
registres dans ces pays et déboucher sur de futures collaborations. Des accords ont été conclus
pour rendre opérationnel, fin 2012, un nouveau pôle à Izmir (Turquie) pour l’Asie occidentale et
l’Afrique du Nord. En collaboration avec le Réseau international pour la recherche et le
traitement du cancer, le Réseau africain des registres du cancer deviendra le pôle régional pour
l’Afrique subsaharienne. Des négociations sont actuellement en cours, afin d’établir un pôle pour
l’Amérique latine et les Caraïbes.
La Section CIN organise depuis longtemps des formations pour le personnel des registres du
cancer. Ces formations sont dispensées chaque année, lors de l’Université d’été du CIRC, et font
également l’objet de cours régionaux. Désormais intégrés aux programmes de formation du
GICR, ces cours régionaux ont eu lieu au Caire, Egypte (en français ; novembre 2011) ; à
Bombay, Inde (février 2012) ; à Cali, Colombie (en espagnol ; octobre 2012) ; et à Abuja,
Nigeria (novembre 2012). Un élément important de la formation consiste à donner des conseils
pour l’installation et l’utilisation du logiciel d’enregistrement élaboré par le CIRC, CanReg5.
En 2012, la Section CIN a ainsi organisé des formations en ligne à l’utilisation de ce logiciel,
démontrant ainsi sa volonté de développer des outils d’apprentissage à distance. De manière
plus générale, les éléments essentiels des cours ont été enregistrés et leur potentiel en tant que
matériel audiovisuel de formation en ligne est à l’étude.
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Section Monographies du CIRC (IMO)
En 2012, le Programme des Monographies du CIRC a organisé trois réunions de Groupes de
travail internationaux, composés d’experts en cancérogenèse et en santé publique pour préparer
de nouvelles Monographies. Il a également organisé deux réunions de suivi du Volume 100 des
Monographies du CIRC récemment terminé, « A review of human carcinogens ». Les objectifs,
la portée et les conclusions de ces réunions sont résumés ci-dessous.
Les Groupes de travail des Monographies se sont réunis au CIRC, chacun pendant 8 jours en
février, juin et octobre 2012. Les revues et les évaluations de ces Groupes de travail seront
publiées dans les Volumes 104, 105 et 106 des Monographies du CIRC sous formes imprimée et
électronique :
Groupe de travail des Monographies du CIRC sur « Polyomavirus (SV40, BK, JC, virus
des cellules de Merkel) et paludisme », Volume 104, 7–14 février 2012
L’organisation mondiale de la Santé estime à 216 millions l’incidence annuelle des cas de
paludisme, majoritairement dus à l’infection par le parasite protozoaire Plasmodium falciparum
(plus de 90% des cas). La plupart des décès surviennent chez les enfants de moins de cinq ans,
essentiellement en Afrique subsaharienne et en Papouasie-Nouvelle-Guinée. Dans ces régions,
la transmission de l’infection est holoendémique, avec un indice de prévalence du parasite
> 75% chez les enfants âgés de moins d’un an.
« Le paludisme provoqué par l’infection à Plasmodium falciparum dans les régions
holoendémiques » a été classé « probablement cancérogène pour l’homme » (Groupe 2A).
Le Groupe de travail a considéré que les preuves épidémiologiques associant le paludisme au
lymphome de Burkitt endémique (LBe) étaient limitées, mais qu’il existait de fortes preuves
mécanistiques indiquant que P. falciparum affecte le système immunitaire encore immature des
jeunes enfants et réactive ainsi le virus d’Epstein–Barr, virus ubiquitaire nécessaire au
développement du LBe.
La prévalence des virus BK et JC est élevée chez l’homme partout dans le monde. Ces virus sont
responsables de maladies mortelles non malignes chez les personnes immunodéprimées (cystite
hémorragique et néphropathie pour le virus BK, leucoencéphalopathie multifocale pour le
virus JC). L’évaluation ayant conclu à des « preuves suffisantes » chez les animaux de
laboratoire et à des « preuves inadéquates » chez l’homme, les deux virus ont été classés
« peut-être cancérogènes pour l’homme » (Groupe 2B).
Le virus des cellules de Merkel (VCM) a été récemment découvert dans une tumeur cutanée rare
chez l’homme, le carcinome à cellules de Merkel (CCM). Un petit nombre d’études cas-témoin,
plusieurs séries de cas et des données mécanistiques probantes plaident en faveur d’un rôle
étiologique du VCM dans le CCM. Le VCM a donc été classé « probablement cancérogène pour
l’homme » (Groupe 2A).
Dans les années 1950 et au début des années 1960, des millions de personnes dans le monde
ont reçu des vaccins antipoliomyélitiques, contaminés par le SV 40, virus simien présent
naturellement chez les singes rhésus. Il a ensuite été démontré que ce virus induisait des
tumeurs chez le hamster nouveau-né. L’éventualité d’une contamination humaine a soulevé de
graves inquiétudes quant à la possibilité que ce virus puisse provoquer des cancers chez
l’homme. Après avoir passé en revue toutes les données disponibles sur ce sujet, le Groupe de
travail n’a trouvé aucune preuve probante d’infection chez l’homme par le SV40 ni d’existence
d’une transmission interhumaine. SV40 a donc été évalué « inclassable quant à sa
cancérogénicité pour l’homme » (Groupe 3).
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Groupe de travail des Monographies du CIRC sur les « Gaz d’échappement des
moteurs Diesel et des moteurs à essence, et certains nitro-arènes », Volume 105,
5–12 juin 2012
Les moteurs Diesel sont utilisés dans les transports routiers et non routiers (ferroviaire et
maritime, par exemple), les équipements (lourds) dans divers secteurs industriels (exploitation
minière et bâtiment, par exemple) et la production d’électricité, notamment dans les pays en
développement. Quant aux moteurs à essence, ils sont utilisés pour les voitures et le matériel
portatif (tronçonneuses, par exemple). La composition qualitative et quantitative des gaz
d’échappement des moteurs à combustion dépend du carburant utilisé, du type de moteur, de
son âge, de son réglage, de son entretien, de son utilisation et du système de contrôle des
émissions. Les gaz d’échappement des moteurs Diesel non équipés ou équipés de systèmes de
contrôle peu performants contiennent davantage de particules. Au cours des deux dernières
décennies, l’introduction de normes d’émissions plus sévères pour les véhicules routiers en
Amérique du Nord, en Europe et ailleurs, ont fait progresser la technologie des moteurs Diesel,
entraînant ainsi une réduction des émissions de particules, des oxydes d’azote et des
hydrocarbures. En revanche, pour ce qui concerne les équipements non routiers, les normes
d’émissions sont en retard sur celles des véhicules routiers, si bien que ces émissions restent
aujourd’hui en grande partie incontrôlées. Par ailleurs, dans de nombreux pays moins
développés, il n’existe aucune norme pour les moteurs Diesel et à essence que ce soit à usage
routier et non routier.
Les études épidémiologiques les plus importantes concernant le risque de cancer associé aux
émissions des moteurs Diesel se sont intéressées aux expositions professionnelles chez les
travailleurs dans les mines non métalliques, le ferroviaire et le transport routier. Pour chacun de
ces groupes, les études indiquent un lien causal entre l’exposition aux gaz d’échappement des
moteurs Diesel et le cancer du poumon. Un risque accru de cancer de la vessie a été observé
dans de nombreuses études cas–témoin, mais pas dans les études de cohorte. Le Groupe de
travail a donc conclu qu’il existait chez l’homme des « preuves suffisantes » de cancérogénicité
des gaz d’échappement des moteurs Diesel.
En ce qui concerne les études de cancérogenèse expérimentale dans des modèles animaux, le
Groupe de travail a conclu qu’il existait chez les animaux de laboratoire des « preuves
suffisantes » de cancérogénicité pour l’ensemble des gaz d’échappement des moteurs Diesel,
ainsi que pour les particules et les extraits de particules de ces émissions. Des biomarqueurs de
génotoxicité ont également été détectés chez des personnes exposées aux gaz d’échappement
des moteurs Diesel. Le Groupe de travail a donc conclu qu’il existait des « indications fortes »
selon lesquelles l’ensemble des gaz d’échappement des moteurs Diesel peut induire des cancers
chez l’homme via leur génotoxicité.
Dans la mesure où seules un petit nombre d’études épidémiologiques se sont intéressées à la
relation entre exposition aux gaz d’échappement des moteurs à essence et risque de cancer, et
qu’il est de surcroît difficile de distinguer les effets des émissions du diesel et de l’essence, les
preuves de cancérogénicité des gaz d’échappement des moteurs à essence ont été jugées
« inadéquates » chez l’homme. En revanche, pour ce qui est des études expérimentales chez
l’animal, le Groupe de travail a jugé qu’il existait des « preuves suffisantes ».
Au final, le Groupe de travail a classé les gaz d’échappement des moteurs Diesel
« cancérogènes pour l’homme » (Groupe 1) et ceux des moteurs à essence « peut-être
cancérogènes pour l’homme » (Groupe 2B).
Le Groupe de travail a également évalué 10 nitro-arènes présents dans les gaz d’échappement
des moteurs Diesel. Des études de biosurveillance ont montré que les travailleurs et la
population en général étaient exposés à ces substances. Tous les nitro-arènes se sont avérés
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génotoxiques à divers degrés dans différents essais. Le Groupe de travail a ainsi réaffirmé la
classification de sept d’entre eux dans le Groupe 2B. Une forte indication de génotoxicité a
conduit à reclasser le 3-nitrobenzanthrone dans le groupe supérieur, soit le Groupe 2B.
Des résultats similaires obtenus sur des cultures de cellules humaines ont conduit à reclasser le
1-nitropyrène et le 6-nitrochrysène dans le Groupe 2A.
Groupe de travail des Monographies du CIRC sur « Trichloroéthylène, autres
solvants chlorés et leurs métabolites », Volume 106, 2–9 octobre 2012
Le Groupe de travail du Volume 106 a passé en revue plusieurs solvants chlorés
(trichloroéthylène, tétrachloroéthylène, 1,1,1,2-tétrachloroéthane ou 1,1,2,2-tétrachloroéthane)
et certains de leurs métabolites (acide dichloroacétique, acide trichloroacétique et hydrate de
chloral).
Le trichloroéthylène (TCE) est un solvant chloré largement utilisé pour dégraisser les pièces
métalliques jusque dans les années 1990, et pour le nettoyage à sec durant les années 1930 à
1950. De nos jours, on s’en sert encore pour détacher les tissus, mais il est surtout utilisé dans
la production de produits chimiques chlorés. La population générale y est exposée par le biais
des produits de consommation (notamment les aliments) et l’eau contaminée au TCE.
Le Groupe de travail a classé le TCE « cancérogène pour l’homme » (Groupe 1) sur la base
d’informations indiquant un risque accru de cancer du rein. Il existe également des preuves
limitées d’une association entre l’exposition au TCE et le cancer du foie ou le lymphome non
Hodgkinien (LNH). Plusieurs études cas-témoin sur le risque de cancer du rein, ajusté sur le
tabagisme et d’autres facteurs éventuels de confusion, ainsi qu’une méta-analyse montrent en
effet une association positive avec l’exposition au TCE. Par ailleurs, des études expérimentales
montrent systématiquement que les métabolites du TCE formés par conjugaison avec le
glutathion (catalysé par les enzymes glutathion S-transférase [GST]) sont génotoxiques,
notamment pour les cellules rénales dans lesquelles a lieu le métabolisme in situ. Enfin, de
nombreuses études ont révélé une incidence accrue des tumeurs du foie, du rein, des poumons,
des testicules et du système hématopoïétique chez les rats et les souris des deux sexes, exposés
par voie orale ou respiratoire au TCE. Le Groupe de travail a donc conclu qu’il existait des
« preuves suffisantes » de cancérogénicité chez les animaux de laboratoire et que les résultats
concordaient parfaitement avec les observations chez l’homme.
Le tétrachloroéthylène fait partie des solvants chlorés les plus utilisés dans le monde. Des
années 1950 à 1980, il était essentiellement utilisé dans le nettoyage à sec, pour lequel il est
encore largement utilisé de nos jours. Il était également utilisé à un degré moindre pour le
dégraissage des pièces métalliques, mais aujourd’hui, il est essentiellement employé pour la
production de chlorofluorocarbone. Le nettoyage à sec et les contaminations environnementales
(air extérieur ou intérieur, et eau de boisson) constituent les sources actuelles d’exposition de la
population générale au tétrachloroéthylène.
La plupart des études épidémiologiques ont montré un risque accru de cancer de la vessie chez
les personnes exposées au tétrachloroéthylène, après ajustement sur le tabagisme et d’autres
facteurs éventuels de confusion. Toutefois, les preuves épidémiologiques ont été jugées
limitées, car dans la majorité des études, l’emploi professionnel dans le nettoyage à sec
constituait le seul indicateur d’exposition, le nombre de cas exposés était insuffisant et les
preuves d’une relation exposition–réponse étaient peu concluantes. Le Groupe de travail a donc
conclu qu’il existait des « preuves suffisantes » de cancérogénicité chez les animaux de
laboratoire et le tétrachloroéthylène a été classé « probablement cancérogène pour l’homme »
(Groupe 2A).
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L’hydrate de chloral est utilisé comme sédatif avant les interventions médicales. C’est également
un des sous-produits de désinfection de l’eau, au côté d’autres produits chimiques. Les preuves
de sa cancérogénicité ont été jugées « inadéquates » chez l’homme et « suffisantes » chez
l’animal de laboratoire. Sa génotoxicité dans la plupart des modèles expérimentaux et chez les
personnes exposées a amené le Groupe de travail à le reclasser dans le Groupe 2A.
Plusieurs essais à long terme chez la souris ont montré que l’acide dichloroacétique, l’acide
trichloroacétique, le 1,1,1,2-tétrachloroéthane ou le 1,1,2,2-tétrachloroéthane augmentaient
l’incidence des tumeurs hépatocellulaires. Ces agents ont été classés « peut-être cancérogènes
pour l’homme » (Groupe 2B) d’après des « preuves suffisantes » de leur cancérogénicité chez
l’animal de laboratoire.
Ateliers sur « Concordance entre tumeurs et mécanismes de la cancérogenèse »
(16–18 avril 2012 et 28–30 novembre 2012)
Ces deux ateliers ont été organisés pour préparer des publications scientifiques à partir des
informations rassemblées dans le Volume 100 des Monographies du CIRC concernant les agents
cancérogènes chez l’homme. Les deux principaux thèmes sont « Concordance entre tumeurs
humaines et expérimentales » et « Mécanismes impliqués dans la cancérogenèse humaine ».
Dans la mesure où toute discussion sur le premier thème implique forcément des considérations
mécanistiques, un groupe d’experts en épidémiologie, en toxicologie et en cancérogenèse
expérimentale ont été conviés à participer aux deux ateliers et à réfléchir aux deux thèmes en
parallèle. La plupart de ces experts avaient participé à la préparation du Volume 100.
Préalablement au premier atelier, les données du cancer chez l’animal ont d’abord été extraites
du Volume 100 afin de constituer une base de données pour l’analyse de la concordance/
discordance entre tumeurs expérimentales et humaines. Le premier atelier a débuté par une
série de conférences sur les principales questions et les connaissances actuelles en toxicologie
et en cancérogenèse. Ces conférences ont été suivies de discussions en sous-groupes et en
sessions plénières pour i) examiner la façon dont les études et les connaissances en matière de
concordance tumorale et de mécanismes pouvaient s’enrichir mutuellement et ii) identifier les
analyses de données supplémentaires à réaliser pour préparer le deuxième atelier. Les experts
se sont mis d’accord sur la sélection des données relatives aux tumeurs expérimentales et sur
l’élaboration d’un ensemble de données relatives aux mécanismes à partir d’une liste de mots
clés identifiant les principales voies mécanistiques. Ce premier atelier a également été l’occasion
de discuter d’une ébauche de la table des matières et de la rédaction des différents chapitres.
Dans les deux mois qui ont suivi ce premier atelier, les séries de données ont été finalisées et
mises à disposition de tous les participants pour être analysées. Le deuxième atelier portera sur
les résultats de ces analyses et de leur interprétation. Il vise à obtenir un consensus quant aux
conclusions concernant l’identification de risques à venir.
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Section Mécanismes de la cancérogenèse (MCA)
Mieux comprendre les mécanismes de la cancérogenèse et participer à la prévention du cancer
constituent l’objectif global à long terme de la Section MCA. Cela suppose un programme multifacettes étudiant les interactions entre gènes, épigénome et environnement. En collaboration
avec des groupes d’épidémiologie, MCA participe donc à l’élaboration d’études translationnelles
à travers l’identification et la validation de biomarqueurs de tumorigenèse et d’expositions
environnementales. La Section a également pour but de promouvoir le développement de
recherches sur le cancer concernant plus particulièrement, mais pas exclusivement, les pays à
revenu faible et intermédiaire, et les cancers fréquents dans ces régions. MCA se concentre
également sur le développement de méthodes génétiques/épigénétiques, applicables aux
biobanques associées aux études cas-témoin et aux études menées dans la population.
Groupe Mécanismes moléculaires et biomarqueurs (MMB)
Le Groupe MMB conduit des recherches visant à améliorer notre compréhension des
mécanismes moléculaires de la cancérogenèse et à identifier des biomarqueurs susceptibles
d’être appliqués aux études d’épidémiologie moléculaire et de prévention du cancer. Ses travaux
se concentrent donc sur l’étude des modifications génétiques et moléculaires, ainsi que sur
l’étude des fonctions des gènes et des interactions gène-environnement. Le Groupe MMB
s’attache aussi à étudier l’impact des expositions environnementales sur les changements
moléculaires pour rechercher et valider de nouveaux biomarqueurs du cancer. Enfin, il entretient
et diffuse sur internet une base de données complète de toutes les mutations TP53 publiées
dans la littérature.
Rôle des mutations somatiques de TP53 comme marqueurs pronostiques et
prédictifs dans le cancer du sein
Le gène TP53 joue un rôle suppresseur de tumeur important dans le cancer du sein. Des
mutations le rendent inactif dans environ 30% des tumeurs mammaires. Alors que plusieurs
études ont démontré la valeur pronostique des mutations de TP53, aucune ne s’est penchée sur
le rôle prédictif du statut p53 chez les patientes dans le cadre d’un essai thérapeutique contrôlé.
En collaboration avec le réseau clinique du Breast International Group (BIG), nous avons donc
évalué les valeurs pronostique et prédictive des mutations somatiques de TP53 dans le vaste
essai randomisé de phase III BIG 02-98, au cours duquel les femmes atteintes d’un cancer du
sein avec envahissement ganglionnaire recevaient une chimiothérapie adjuvante à base de
doxorubicine avec ou sans docétaxel (ClinicalTrials.gov identifiant NCT00174655). Si, dans
l’ensemble, les mutations TP53 n’étaient pas associées au pronostic ou au délai de récidive, les
mutations tronquantes possédaient en revanche une valeur pronostique indépendante, avec un
risque de récidive accru par rapport aux patientes présentant d’autres types de mutation ou
n’ayant aucune mutation (rapport de risque = 3,21 ; 95% IC = 1,740–5,935 ; P = 0,0002).
Le statut p53 n’avait pas de valeur prédictive importante pour ce qui est de la réponse au
docétaxel. Ces résultats ont confirmé que la perte du type sauvage p53 résultant d’une mutation
tronquante est associée à un mauvais pronostic dans les cancers du sein, mais ils n’ont pas
permis d’identifier un rôle prédictif important du statut p53 concernant la réponse au docétaxel
(Fernández-Cuesta et al., 2012).
MutationTP53 R249S, variations génétiques dans HBX et risque de carcinome
hépatocellulaire
Dans les régions où existe une forte prévalence de l’infection chronique par le virus de
l’hépatite B (VHB) et de l’exposition alimentaire à l’aflatoxine, les carcinomes hépatocellulaires
(CHC) contiennent souvent une mutation TP53 au codon 249 (R249S). Fait intéressant, cette
mutation est parfois détectée chez des personnes asymptomatiques (Villar et al., 2011). Nous
avons étudié l’association entre la présence de R249S et le statut HBX par rapport au CHC dans
une population d’Afrique de l’Ouest. Les gènes HBX (complet ou tronqué en 3′) et HBS ont été
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étudiés dans l’ADN plasmatique (ADN circulant) de patients participant à une étude cas-témoin
en milieu hospitalier, conduite en Gambie. Ces échantillons avaient été préalablement analysés
pour déterminer la présence de R249S et la sérologie VHB. La séquence complète de HBX était
souvent détectée dans l’ADN plasmatique des cas de CHC positifs pour R249S (77%) par
rapport aux cas de CHC négatifs pour R249S (44%). Inversement, la proportion de gène HBX
tronqué en 3′ était nettement plus élevée dans les cas de CHC négatifs pour R249S que dans les
cas de CHC positifs pour R249S (34% contre 12%). Par ailleurs, l’analyse des mutations du VHB
a révélé l’association entre une double mutation des nucléotides 1762T/1764A et le diagnostic de
cirrhose ou de CHC (Gouas et al., 2012). Ces résultats montrent que des séquences complètes
HBX sont souvent associées à la présence d’une mutation TP53 R249S, chez les patients
originaires de Gambie atteints d’un CHC.
Survenue préférentielle de TP53 R249S dans les tumeurs hépatiques se développant
en l’absence de cirrhose
La plupart des CHC sont associés à l’infection chronique par le VHB, bien que la mutation R249S
(mutation G→T au codon 249 du gène TP53) spécifique de l’exposition à l’aflatoxine, soit aussi
détectée dans une fraction importante de tumeurs. Des études ont montré que le plasma était
une source indirecte valable d’ADN provenant de tumeurs hépatiques pour la détection des
mutations R249S (Gormally et al., 2007). Nous avons donc utilisé des échantillons de plasma
prélevés à l’occasion d’une étude cas-témoin au National Cancer Institute de Bangkok, pour
étudier l’association entre les concentrations plasmatiques d’ADN portant la mutationR249S et la
survenue du CHC, du cholangiocarcinome (CC) ou d’une maladie hépatique chronique. Nous
avons utilisé la technique SOMA (short oligonucleotide mass analysis) pour quantifier les taux de
R249S dans ces échantillons de plasma. De faibles concentrations de R249S (≥ 67 copies/mL)
ont été détectées chez 53 à 64% des patients atteints d’un cancer primitif du foie ou d’une
maladie hépatique chronique, et chez 19% des témoins. Les taux de R249S étaient plus élevés
(≥ 150 copies/mL) chez 44% des patients ayant un CHC sans signe de cirrhose, contre 21% des
patients ayant à la fois un CHC et une cirrhose, 22% des patients atteints de CC et 12% des
patients souffrant d’une maladie hépatique chronique non maligne. Les taux plasmatiques de
R249S ≥ 150 copies/mL avaient donc tendance à être plus fréquents chez les patients ayant
développé un CHC sans cirrhose pré-existante (Villar et al., 2012). Ces résultats indiquent la
survenue préférentielle d’une mutation TP53 R249S dans les CHC se développant en l’absence
de cirrhose, dans un contexte d’infection chronique par le VHB.
Diffusion des connaissances sur le gène « maître » suppresseur de tumeur TP53
Le Groupe MMB entretient une base publique de données d’épidémiologie moléculaire : la base
de données des mutations TP53 du CIRC (http://www-p53.iarc.fr). C’est une source
d’informations internationalement reconnue pour l’analyse et l’interprétation des mutations du
gène TP53 dans les cancers sporadiques et héréditaires. Avec l’arrivée des nouvelles techniques
de séquençage et le flux de données qui en résultent, l’interprétation des variations génétiques
et l’identification des mutations dirigées s’appuient sur les informations rassemblées dans de
telles bases de données. Celle du CIRC donne des renseignements complets sur la prévalence,
le type, le phénotype et l’impact fonctionnel, prévisible ou expérimentalement évalué, des
mutations TP53. Toutes ces informations permettent d’identifier des variants fonctionnels. Les
dernières évolutions de la base de données visaient à 1) étendre l’éventail des informations,
2) améliorer l’accès aux données en remaniant l’interface internet, et 3) partager et rassembler
des données avec des sources d’information génétique centrales comme COSMIC, NCBI dbSNP,
ou UniProtKB/Swiss-Prot. En 2012, le Groupe a publié un livre expliquant de quelle façon la
recherche sur P53 nous a aidé à mieux comprendre les bases moléculaires du cancer chez
l’homme, et de quelle façon ces connaissances commencent à influer sur la prise en charge et le
traitement du cancer (Hainaut et al., 2012).
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Groupe Epigénétique (EGE)
Au cours de la dernière décennie, la recherche en épigénétique est devenue un « courant
dominant », en raison de l’émergence des modifications épigénétiques en tant que mécanismes
clés dans le développement et l’évolution des cancers. La réversibilité intrinsèque et le caractère
ubiquitaire des modifications épigénétiques rendent leur étude intéressante, tant du point de
vue de la recherche de biomarqueurs que du développement de stratégies de prévention du
cancer (Herceg et Vaissière, 2011 ; Nogueira da Costa et Herceg, 2012). Les projets de
recherche du Groupe EGE visent à i) acquérir une meilleure connaissance des mécanismes de la
tumorigenèse et à ii) identifier et valider de nouveaux biomarqueurs épigénétiques.
Ce programme exploite les nouveaux concepts de l’épigénétique du cancer et les récents
progrès technologiques en épigénétique et en épigénomique. Il est conduit en étroite
collaboration avec les épidémiologistes et les chercheurs des laboratoires du CIRC, ainsi qu’avec
des groupes et des consortiums de recherche extérieurs.
Mécanismes épigénétiques dans le contrôle des processus cellulaires et le cancer
Nous avons précédemment montré que les modifications et le remodelage des histones sont des
mécanismes importants pour donner accès aux lésions de l’ADN et permettre leur réparation
efficace (Murr et al., 2006 ; Gospodinov et al., 2011). Dans cette étude, nous avons identifié
TRRAP, composant essentiel de plusieurs complexes HAT (histone acétyltransférase), comme
étant une nouvelle cible de la dégradation protéolytique, dépendante du cycle cellulaire.
La surexpression de TRRAP ou sa stabilisation induite par mutation entraîne de nombreuses
altérations mitotiques (chromosomes retardataires, ponts interchromosomiques, absence de
cohésion entre chromatides sœurs et défaut de condensation des chromosomes). Nous avons
ensuite découvert que ces altérations mitotiques étaient associées à une hyperacétylation de
l’histone H4, indiquant que TRRAP et l’acétylation des histones médiée par TRRAP sont
indispensables à la condensation de la chromatine, à la ségrégation chromosomique et à la
stabilité génomique (Ichim et al., soumis à publication). Avec les récentes observations de
mutations récurrentes du gène TRRAP dans plusieurs types de cancer (mélanome,
adénocarcinomes pancréatiques et CHC), nos résultats montrent que la dérégulation des
complexes TRRAP/HAT et de l’acétylation des histones entraînant une modification des niveaux
de compaction de la chromatine, pourraient constituer un mécanisme important d’instabilité
chromosomique et de tumorigenèse.
Modifications épigénétiques associées aux facteurs de risque de cancer des voies
aérodigestives supérieures (VADS)
On pense que la dérégulation de l’épigénome par des expositions liées à l’environnement, à
l’alimentation et au mode de vie, perturbe différents processus cellulaires, contribuant ainsi au
risque de cancer. Nous avons donc analysé dans le cadre d’études cas-témoin sur le cancer des
VADS, les profils quantitatifs des niveaux de méthylation de l’ADN établis sur un large éventail
de gènes associés au cancer grâce à la technique des microbilles Illumina ou au
pyroséquençage. L’objectif de cette étude consistait à examiner la dérégulation globale des
états épigénétiques (méthylation de l’ADN) dans le carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO)
et à identifier des biomarqueurs potentiels pour la détection précoce de ce cancer. A cette fin,
nous avons analysé la méthylation des sites promoteurs dans les CEO et les tissus environnants
normaux, ainsi que dans la muqueuse œsophagienne d’individus sains. Pour cette analyse à
grande échelle, nous avons utilisé la technique des microbilles sur plus de 800 gènes associés
au cancer. Nous avons ainsi découverts 37 sites CpG méthylés différemment entre les tumeurs
et les tissus environnants. Ces sites étaient particulièrement riches en gènes impliqués dans
différentes voies cellulaires, notamment celle de la signalisation par la cytokine antiinflammatoire IL-10 et celle de la communication cellulaire (Lima et al., 2011 ; manuscrit en
cours de rédaction). Il s’agit de la première étude abordant les modifications de méthylation
dans les CEO sur un large éventail de gènes. Ces résultats pourraient servir de référence aux
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études ultérieures visant à identifier des biomarqueurs potentiels et des cibles moléculaires pour
ce type de cancer.
Nous avons approfondi l’étude des changements dans la méthylation de l’ADN pour les cancers
des VADS et leur éventuelle association avec les principaux facteurs de risque. A cette fin, nous
avons profité d’une étude cas-témoin sur le cancer des VADS à laquelle participaient sept
centres en Amérique du Sud ; nous avons rassemblé des informations détaillées relatives au
mode de vie et réalisé une analyse quantitative des taux de méthylation de l’ADN dans une série
de gènes associés au cancer. Nos études ont révélé une fréquence élevée d’hyperméthylation
aberrante dans certains gènes (notamment le gène du récepteur nicotinique de l’acétylcholine,
CHRN3, et le gène DOK1 de la famille des Downstream of tyrosine kinase), indiquant que la
dérégulation épigénétique de ces gènes pourrait promouvoir le développement du cancer des
VADS (Mani et al., 2012 ; Saulnier et al., 2012 ; Siouda et al., 2012). Tout aussi important, nous
avons découvert qu’il existait une association entre le sexe, l’âge et les niveaux de méthylation,
et que le tabagisme et la consommation d’alcool étaient également susceptibles d’influer sur le
degré de méthylation dans certains gènes (Mani et al., 2012).
L’ensemble de ces études a permis d’identifier des profils de méthylation aberrante de l’ADN
dans les cancers des VADS et de l’estomac, suggérant un mécanisme potentiel par lequel des
facteurs environnementaux pourraient déréguler certains gènes cellulaires clés, impliqués dans
la suppression tumorale, et contribuer ainsi au développement de ces cancers fréquents chez
l’homme.
Identification de modifications épigénétiques dans des tissus de substitution comme
biomarqueurs de cancer
Les profils de méthylation de l’ADN dans le génome humain étant spécifiques du tissu, nous
avons examiné si le niveau général de méthylation de l’ADN génomique dans des tissus de
substitution, telles que les cellules sanguines, pouvait être exploité dans le cadre d’études
épidémiologiques. A l’aide de deux techniques indépendantes mais complémentaires, nous
avons donc évalué les taux de méthylation générale de l’ADN des cellules sanguines de
participants à une étude cas-témoin dans une population bien définie (Long Island Breast
Cancer Study Project [LIBCSP], comptant plus de 2100 échantillons de sang). Nos résultats
obtenus par pyroséquençage (LUMA) et analyse de la méthylation du génome entier (Illumina
Infinium arrays) ont montré une hyperméthylation plus élevée des sites promoteurs dans les cas
de cancer du sein, tandis que les taux de méthylation au niveau des éléments répétitifs (test de
méthylation des éléments LINE-1) n’étaient pas associés au risque de ce type de cancer (Xu et
al., 2012). Cette étude indique donc que le niveau d’hyperméthylation générale des promoteurs
mesuré dans le sang pourrait être exploité pour évaluer le risque de cancer du sein. D’autres
analyses sont actuellement en cours sur les échantillons d’une cohorte prospective (EPIC) pour
estimer la valeur de ce marqueur et examiner l’influence éventuelle de l’apparition de la maladie
(causalité inverse) et du métabolisme mono-carboné sur le méthylome de l’ADN sanguin
(Demetriou et al., 2012, soumis à publication).
Références
Fernández-Cuesta L, Oakman C, Falagan-Lotsch P et al. (2012). Prognostic and predictive value of TP53
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Rapport annuel intérimaire du CIRC 2012
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Section Pathologie moléculaire (MPA)
Pathologie moléculaire des tumeurs
La Section Pathologie moléculaire (MPA) consacre ses recherches à l’élucidation des bases
moléculaires et des voies génétiques qui interviennent dans la formation des néoplasmes chez
l’homme, en particulier les tumeurs cérébrales, l’objectif étant de corréler des phénotypes
histologiquement reconnus avec des génotypes et d’identifier des marqueurs moléculaires
fiables permettant de classer les tumeurs et d’en prédire l’évolution. Quelques-unes des
principales recherches menées par la Section, en 2012, sont décrites ci-dessous.
Mécanismes moléculaires de la différenciation mésenchymateuse dans les gliosarcomes
Le gliosarcome est une variante rare du glioblastome, caractérisée par un profil tissulaire
biphasique alternant des zones de différenciation gliale ou mésenchymateuse. Nous avons
comparé les déséquilibres chromosomiques par hybridation génomique comparative (105K) dans
les régions tumorales gliales et mésenchymateuses de 13 gliosarcomes. Les profils de gain et de
perte étaient semblables, excepté le gain sur 13q13.3–q14.1 (log2 ratio > 3,0) qui était limité à
la région tumorale mésenchymateuse d’un seul gliosarcome. D’autres analyses par PCR
quantitative (polymerase chain reaction) sur 64 gliosarcomes ont montré une amplification des
gènes STOML3, FREM2 et LHFP sur 13q13.3–q14.1 dans 14 (21%), 10 (15%) et 7 (11%) des
régions tumorales mésenchymateuses, respectivement, mais pas dans les régions tumorales
gliales. L’analyse immunohistochimique a confirmé une surexpression plus importante de
STOML3 et FREM2 dans les régions tumorales mésenchymateuses que gliales. Nous avons
également examiné l’immunoréactivité de 40 gliosarcomes pour Slug, Twist, MMP-2 et MMP-9,
impliqués dans la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM). L’expression nucléaire de Slug a
été observée dans plus de 50% des cellules néoplasiques dans les régions tumorales
mésenchymateuses de 33 gliosarcomes (83%), mais pas dans les régions tumorales gliales.
De la même façon, l’expression nucléaire de Twist a été observée dans plus de 50% des cellules
néoplasiques dans les régions tumorales mésenchymateuses de 35 gliosarcomes (88%), mais
elle était négative dans les régions tumorales gliales. L’expression de MMP-2 et MMP-9 était
aussi nettement plus importante dans les régions tumorales mésenchymateuses que gliales.
En revanche, dans aucun des glioblastomes ordinaires, nous n’avons observé une expression de
Slug ou Twist dans plus de 10% des cellules néoplasiques. Ces résultats indiquent que les
constituants des tissus mésenchymateux d’une petite proportion de gliosarcomes pourraient
dériver de cellules gliales ayant acquis des altérations génétiques les distinguant des autres
cellules gliales dans la tumeur, et que les mécanismes de TEM dans les tumeurs épithéliales
pourraient aussi participer à la différenciation mésenchymateuse dans les gliosarcomes
(Nagaishi et al., 2012a, 2012b).
Gain de BRAF et gène de fusion entre BRAF et KIAA1549 dans les gliomes diffus de bas grade
La duplication dans la région chromosomique 7q34 et le gène de fusion entre BRAF et KIAA1549
sont des altérations génétiques caractéristiques des astrocytomes pilocytiques. Le gain en 7q34
semble fréquent dans les astrocytomes diffus, mais on n’en connaît pas la signification. Nous
avons analysé le gain de BRAF et les mutations BRAF dans 123 gliomes diffus de bas grade
(astrocytomes diffus, oligoastrocytomes et oligodendrogliomes). La PCR quantitative a montré
un gain de BRAF dans 34% des oligodendrogliomes contre 13% des astrocytomes diffus.
Ce gain de BRAF était également fréquent dans les gliomes diffus de bas grade présentant une
perte de 1p/19q (39%) et dans ceux ne présentant aucune des altérations génétiques étudiées
(31%), mais il était rare dans ceux présentant des mutations TP53 (2%). L’analyse de
régression logistique a confirmé l’association positive entre perte de 1p/19q et gain de BRAF, et
l’association négative entre mutations TP53 et gain de BRAF. Ces résultats indiquent que les
gliomes diffus de bas grade, porteurs d’une délétion 1p/19q, présentent souvent des gains de
BRAF (Kim et al., 2012). Nous avons également détecté le gène de fusion BRAF-KIAA1549 dans
17 des 185 cas de gliomes diffus (9%). Par conséquent, comme dans les astrocytomes
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pilocytiques, ce gène de fusion pourrait être responsable de la dérégulation de la voie de
signalisation Ras-RAF-ERK dans une petite proportion des gliomes diffus (Badiali et al., 2012).
Rapidité d’évolution d’un astrocytome diffus en glioblastome secondaire
La plupart des glioblastomes se développent en peu de temps, sans indication de lésions
précurseurs d’un moindre degré de malignité ; il s’agit de glioblastomes primitifs. En revanche,
les glioblastomes secondaires se développent lentement à partir d’astrocytomes diffus (grade II
de la Classification OMS) ou d’astrocytomes anaplasiques (grade III de la Classification OMS).
La présence de mutations IDH1 dans les glioblastomes secondaires permet de les distinguer de
façon fiable des glioblastomes primitifs (pas de mutations IDH1) (Kleihues et al., 2012 ; Ohgaki,
2012). La vitesse d’évolution et l’issue clinique des astrocytomes diffus varient fortement d’un
patient à l’autre. L’histopathologie ne permet pas de prédire la vitesse d’évolution d’un
astrocytome diffus de bas grade en glioblastome secondaire, ce qui serait très important en
clinique, car cela donnerait aux médecins cancérologues une base rationnelle pour décider de la
nécessité ou non d’une radiothérapie adjuvante et à quel stade.
Bien que présentant des altérations génétiques distinctes, les glioblastomes primitifs et
secondaires possèdent des caractéristiques histologiques identiques qui pourraient être
imputées aux quelques altérations génétiques communes à ces deux sous-types. La perte
d’hétérozygotie (LOH) sur 10q est l’altération génétique qu’ils partagent le plus souvent (jusqu’à
60% des cas). Lorsque nous avons recherché dans The Cancer Genome Atlas (TCGA) les gènes
les plus fréquemment délétés sur 10q25-qter, nous en avons identifié 10 avec des seuils du
rapport logarythmique de vraisemblance à 1,0. Parmi eux, DMBT1 sur 10q26.13 était le seul
gène délété de façon homozygote dans les glioblastomes avec ou sans mutations IDH1 (12,5%
contre 8,0%). Nous avons démontré la présence d’une délétion homozygote de DMBT1 aussi
fréquente dans une série indépendante de glioblastomes primitifs et secondaires (20% contre
21%). Une petite proportion (11%) d’astrocytomes diffus présentaient également une délétion
homozygote de DMBT1, qui était par ailleurs, fortement associée à une survie globale plus
courte du patient (Motomura et al., 2012). Nous avons utilisé une approche similaire pour
rechercher dans la base de données du TCGA les gènes fréquemment amplifiés dans les
glioblastomes avec et sans mutations IDH1. Nous avons ainsi identifié un total de 25 gènes,
dont 21 situés sur 7q31–34. D’autres études ont révélé un gain du gène MET sur 7q31.2 dans
les glioblastomes primitifs (47%) et secondaires (44%). Détail intéressant, le gain de MET est
aussi fréquent dans les astrocytomes diffus (38%) et il est associé à une survie plus courte.
D’après ces résultats, il semblerait donc que plusieurs altérations génétiques, fréquentes dans
les glioblastomes primitifs et secondaires, puissent être responsables de leur phénotype
histologique identique et, quand elle sont déjà présentes dans les astrocytomes diffus, elles
pourraient être prédictrices d’une issue clinique défavorable (Pierscianek et al., 2012).
Altérations génétiques dans les microARNs des médulloblastomes
Les microARN (miARN) contrôlent toute une variété de processus cellulaires via la régulation de
nombreux gènes cibles. Nous avons analysé 48 médulloblastomes pour y dépister les mutations,
délétions et amplifications dans 9 gènes de miARN, sélectionnés en raison de la présence de
séquences cibles potentielles dans la région 3’ non traduite de l’ARNm de MYCC. La PCR
différentielle a mis en évidence des délétions dans les gènes miR-186 (15%), miR-135a-1
(33%), miR-548d-1 (42%), miR-548d-2 (21%) et miR-512–2 (33%) ; tandis qu’une délétion ou
une amplification était détectée dans les gènes miR-135b (23%) et miR-135a-2 (15%). Dans
10% des médulloblastomes, miR-33b portait une délétion, une amplification ou une mutation
sur le miARNm précurseur. Dans l’ensemble, 35 des 48 médulloblastomes (73%) portaient au
moins une altération. La PCR en temps réel a révélé une surexpression de MYCC dans 11 des 37
médulloblastomes (30%). Cette surexpression était corrélée avec la délétion de miR-512–2
(P = 0,0084). Une réduction de l’expression de miR-512–5p par ARN anti-sens (séquence
mature de miR-512–2) entraînait une nette régulation positive de l’expression de MYCC dans
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des cellules HeLa et A549. En revanche, la surexpression forcée de miR-512–2 dans des lignées
cellulaires DAOY de médulloblastome/tumeur neuroectodermale primitive (TNP), UW-228–2 et
PFSK, se traduisait par une régulation négative de la protéine MYCC. Par ailleurs, les résultats
des luciférase reporter-tests indiquent que miR-512–2 cible le gène MYCC. D’après toutes ces
observations, les altérations dans les gènes des miARN pourraient constituer un mécanisme
alternatif entraînant une surexpression de MYCC dans les médulloblastomes (Lv et al., 2012).
Classification OMS des Tumeurs
La Section MPA est chargée de la publication de la quatrième édition de la Classification OMS
des Tumeurs (Blue Books de l’OMS). L’objectif de ce projet consiste à établir une classification
histologique et génétique des tumeurs qui reflète les récents progrès réalisés en histopathologie
et en génétique du cancer, et qui soit acceptée et utilisée dans le monde entier. Ces ouvrages
de référence concis et complets offrent un standard international aux oncologues et aux
pathologistes. Ils constituent des guides indispensables pour la conception des études portant
sur le suivi de la réponse à la thérapie et la surveillance des résultats cliniques.
Classification OMS des Tumeurs du sein
Cet ouvrage est le 4ème volume de la 4ème édition de la Classification OMS des Tumeurs. Préparé
par 90 auteurs originaires de 24 pays, il a été publié en juin 2012. Il a été édité par les Dr Sunil
R. Lakhani, The Royal Brisbane and Women's Hospital, Brisbane (Australie) ; Ian Ellis,
Nottingham University Hospitals, Nottingham (Royaume-Uni) ; Stuart Schnitt, Harvard Medical
School, Boston (Etats-Unis) ; Puay Hoon Tan, Singapore General Hospital (Singapour) ; et
Marc J. van de Vijver, Academic Medical Center, Amsterdam (Pays-Bas).
Classification OMS des Tumeurs des tissus mous et des os
Cet ouvrage est le 5ème volume de la 4ème édition, édité par les Dr Christopher D.M. Fletcher,
Brigham and Women’s Hospital, Boston (Etats-Unis) ; Julia A. Bridge, Nebraska Medical Center,
Omaha (Etats-Unis) ; Pancras C.W. Hogendoorn, Leiden University Medical Center, Leyde (PaysBas) ; et Fredrik Mertens, Lund University, Lund (Suède). En juillet 2011, 156 experts originaires
de 23 pays ont été invités à y participer. La réunion éditoriale et de consensus a eu lieu en avril
2012 à Zurich (Suisse), avec le soutien et en collaboration avec l’Université de Zurich et la
Fondation Charles Rodolphe Brupbacher. Sa publication est prévue début 2013.
Classification OMS des Tumeurs des organes génitaux de la femme
Cet ouvrage constituera le 6ème volume de la 4ème édition. Les éditeurs invités au printemps
2012, sont les Dr Robert J. Kurman, Johns Hopkins University, Baltimore (Etats-Unis) ;
Maria Luisa Carcangiu, Istituto Nazionale dei Tumori, Milan (Italie) ; Simon Herrington, Ninewells
Hospital and Medical School, Dundee (Royaume-Uni) ; et Robert H. Young, Massachusetts
General Hospital, Harvard Medical School, Boston (Etats-Unis). Nous préparons actuellement la
version préliminaire de l’ouvrage, sa structure et la liste des participants à inviter. La réunion
éditoriale et de consensus pour ce volume est prévue au début de l’été 2013.
Références
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gliomas of adults. Brain Pathol, 22:841–847. doi:10.1111/j.1750-3639.2012.00603.x PMID:22591444
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Section Infections (INF)
La Section Infections (INF) rassemble les Groupes Biologie des infections et cancer (ICB) et
Epidémiologie des infections et cancer (ICE). Ces deux groupes étudient les agents infectieux et
les différents aspects de la relation infection/cancer, notamment la répartition dans le monde et
les tendances chronologiques des infections associées au cancer ; le spectre des tumeurs
associées aux infections et l’importance de cette association ; les mécanismes de
transformation ; la signification des variants viraux ; le rôle de l’immunité innée et de l’immunité
acquise ; et de nouveaux tests virologiques et bactériologiques pour les études
épidémiologiques. Plusieurs agents infectieux sont à l’étude : virus du papillome humain (VPH)
de type cutané et muqueux, virus de l’immunodéficience humaine (VIH) en combinaison avec
d’autres virus associés au cancer, espèces d’Helicobacter, virus de l’hépatite B et C (VHB/VHC),
virus d’Epstein–Barr (EBV) et polyomavirus des cellules de Merkel (MCV). Certains aspects sont
l’exclusivité du Groupe ICB (mécanismes de transformation) ou du Groupe ICE (répartition
mondiale et tendances). Toutefois, la disponibilité croissante au sein du Groupe ICB de tests
applicables à grande échelle, permet à ces deux groupes de collaborer sur d’autres thèmes de
recherche (rôle de l’immunité innée et de l’immunité acquise, influence des différents variants
du VPH). La collaboration sur le plan méthodologique représente l’un des principaux atouts de la
Section INF. En effet, ICB conseille la Section sur le choix des protocoles biologiques, tandis
qu’ICE apporte ses conseils en matière de statistiques que ce soit pour les protocoles ou la
rédaction de publications. En 2012, la Section INF a produit 60 publications couvrant un large
éventail de sujets.
Groupe Biologie des infections et cancer (ICB)
Le Groupe ICB consacre ses recherches à établir le rôle d’agents infectieux particuliers dans le
développement de cancers chez l’homme. Il suit pour cela deux stratégies complémentaires :
i) Caractérisation des propriétés biologiques des protéines de virus potentiellement oncogènes,
en utilisant des modèles in vitro et in vivo ; et
ii) Mise au point et validation de tests de détection d’agents infectieux dans des prélèvements
humains, ces tests pouvant être utilisés dans les études épidémiologiques.
Virus actuellement étudiés par le Groupe ICB : VPH de type cutané et muqueux, MCV et
polyomavirus apparentés, et EBV.
Etudes biologiques
L’un des objectifs du Groupe ICB consiste à étudier le rôle des types cutané de VPH β dans le
développement du cancer cutané non mélanome (CCNM). Nous avons réalisé plusieurs études
pour caractériser les propriétés biologiques de leurs principales oncoprotéines E6 et E7
(Chiantore et al., 2012 ; Cornet et al., 2012a). Nous avons notamment observé que seules E6 et
E7 de certains types de VPH β possédaient des propriétés transformantes in vitro (VPH38 et
VPH49), étayant l’hypothèse selon laquelle les types de VPH β exercent des effets différents sur
la cancérogenèse. E6 de VPH49 partage avec E6 du VPH16 de type muqueux à haut risque le
même mécanisme ayant pour cible la protéine p53 suppresseur de tumeur. En effet, ces deux
protéines virales induisent la dégradation de p53 par la voie du protéasome (Cornet et al.,
2012a). En revanche, nous avions précédemment démontré que VPH38 inactive les voies de
régulation par p53 en induisant cette fois l’accumulation de ΔNp73α, puissant inhibiteur des
fonctions transcriptionnelles de p53. Autre observation intéressante, notre groupe a récemment
montré qu’EBV inactivait lui aussi, via l’oncoprotéine LMP-1, les fonctions de p53 en augmentant
les taux d’ARNm et de protéine ΔNp73α (Accardi et al., soumis à publication). Nous examinons
actuellement si d’autres virus oncogènes sont capables d’agir sur les fonctions
transcriptionnelles de la p53 via l’accumulation de ΔNp73α.
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Etudes épidémiologiques
Le Groupe ICB réalise également des études épidémiologiques en collaboration avec ses
collègues du CIRC et des chercheurs extérieurs. Nous avons mis au point de nouveaux tests
permettant de détecter plus de 100 agents infectieux différents, notamment 68 types de VPH,
tous les polyomavirus connus et tous les virus herpès. Ces tests s’appuient sur des techniques
de PCR multiplexe et la technologie Luminex (panel de billes). Les études de validation ont
montré que ces tests offraient une sensibilité et une spécificité élevées, ce qui permet d’utiliser
l’ADN extrait d’un large éventail d’échantillons biologiques : salive, tissus inclus en paraffine,
urine, frottis cervicaux et prélèvements cutanés (Comar et al., 2012 ; Deodhar et al., 2012 ;
Gheit et al., 2012 ; Halec et al., 2012 ; Iannacone et al., 2012). Des études cas-témoin
conduites en Floride où l’on enregistre une forte incidence de CCNM, ont mis en évidence
l’association entre les infections par les types cutanés de VPH β et le développement de
carcinomes épidermoïdes (Iannacone et al., 2012). Lors d’une étude indépendante, réalisée sur
la même population, nous avons observé que les infections par le virus des cellules de Merkel
augmentaient le risque de carcinome épidermoïde (Rollison et al., 2012). Parallèlement aux
recherches sur les cancers cutanés, nous avons également réalisé des études épidémiologiques
visant à étudier le rôle des infections par des virus oncogènes dans le développement d’autres
cancers, tels que les cancers du poumon et de la vessie (Gheit et al., 2012; Polesel et al., 2012).
Groupe Epidémiologie des infections et cancer (ICE)
L’objectif du Groupe ICE consiste à déterminer le rôle de certains agents infectieux, tels que le
VPH, le VIH, les VHB/VHC, le virus herpès associé du sarcome de Kaposi (VHSK) et H. pylori,
dans l’étiologie du cancer.
VPH
En 2012, ICE a concentré ses recherches sur le VPH. En effet, pour réussir l’introduction de
vaccins contre le VPH et le dépistage basé sur la détection du virus, il est indispensable de
connaître précisément le fardeau représenté par l’infection et la répartition géographique des
différents types de VPH dans le monde. ICE a ainsi mené de nouvelles enquêtes de prévalence
du VPH au sein de la population au Vanuatu (Aruhuri et al., 2012), en République islamique
d’Iran (Khodakarami et al., 2012) et au Bhoutan (manuscrit en préparation). L’étude au Bhoutan
constituait la première étape d’un projet sur plusieurs années, destiné à démontrer les premiers
effets de l’introduction réussie d’une vaccination contre le VPH dans deux pays à revenu faible
(le Rwanda étant l’autre pays). Outre le fait d’avoir atteint le plus fort taux de couverture
vaccinale contre le VPH parmi les pays en développement, le Bhoutan et le Rwanda se sont
également engagés à améliorer leurs programmes de dépistage en introduisant le dépistage
basé sur la détection du virus. ICE pourra ainsi évaluer l’impact à la fois de la vaccination et du
dépistage. Par ailleurs, ICE a lancé la première étude comparative de la répartition des types
individuels de VPH chez 115 789 femmes positives pour le VPH, avec et sans cancer du col
utérin ou lésion prénéoplasique (Guan et al., 2012). Pour étendre davantage l’étude des facteurs
influençant la variabilité géographique et les différents pronostics des infections VPH, nous
avons étudié des variants VPH16 en collaboration avec ICB (Cornet et al., 2012b).
La contribution de l’infection VPH aux cancers de la tête et du cou est controversée et varie
beaucoup d’une population à l’autre. ICE a profité des données des registres américains pour
montrer que la présence de VPH était élevée (50%) et associée à une meilleure survie
uniquement dans les sites oropharyngés (Sethi et al., 2012). Le tabagisme était cependant lui
aussi un important facteur pronostic.
VIH/SIDA
Maintenant que la thérapie antirétrovirale fortement active a amélioré la survie des personnes
séropositives/atteintes du SIDA, ainsi que le fardeau du cancer lié au vieillissement, le risque de
cancer chez les personnes séropositives est un sujet de première importance pour ICE.
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Une nouvelle étude de croisement des fichiers à partir de la Cohorte suisse VIH a montré que le
triplement du nombre de cas de cancer du poumon chez les individus séropositifs par rapport à
la population générale n’était pas clairement associé à la gravité de l’immunosuppression.
L’excès de cancer du poumon est en grande partie imputable à une forte consommation de
tabac (Clifford et al., 2012).
Une seconde ligne de recherche s’est intéressée à la façon dont l’infection VIH modifie le
potentiel cancérogène des infections VPH dans les pays présentant un risque très élevé pour ces
deux infections (Kenya et Afrique du Sud) (De Vuyst et al., 2012b). Une étude à laquelle
participaient 498 femmes séropositives à Nairobi, au Kenya, a montré que le fardeau représenté
par les infections associées à des types de VPH à haut risque (VPHhr) et les néoplasies
cervicales intraépithéliales de grade 2 ou plus (CIN2/3) était important et qu’il était associé au
degré d’immunosuppression. Par ailleurs, l’utilisation d’une thérapie antirétrovirale combinée
pendant deux ans ou plus exerce un effet favorable sur la prévalence des infections à VPHhr
mais pas sur celle des lésions CIN2/3. L’utilisation de cette thérapie dans notre population a
peut-être commencé trop tard pour prévenir le développement des lésions CIN2/3 (De Vuyst et
al., 2012a).
Enfin, nous avons conçu des méthodes statistiques plus performantes pour étudier et prévoir les
bénéfices de la vaccination contre le VPH et le dépistage des femmes VIH+ et VIH-. Nous avions
par exemple des soucis quant au manque de spécificité du test VPH chez les femmes africaines,
notamment chez les femmes VIH+, à cause de la forte prévalence de VPHhr. Nous avons
montré une valeur prédictive positive très élevée du test VPH pour le développement des
CIN2/3 dans les populations à haut risque, en particulier chez les femmes de plus de 45 ans
dans la mesure où les CIN2/3 s’accumulent avec le temps, en l’absence de dépistage adéquat
(Giorgi-Rossi et al., 2012). Cette valeur prédictive positive élevée prouve l’efficacité et la
rentabilité potentielle du test VPH chez les femmes à haut risque, en dépit de sa faible
spécificité.
Fardeau mondial du cancer imputable aux infections
Le Groupe ICE, en collaboration avec la Section CIN, utilise les données de GLOBOCAN et de
diverses sources bibliographiques pour calculer la proportion de cancers imputables aux
infections dans le monde entier et dans huit régions géographiques (de Martel et al., 2012).
Globalement, les infections sont à l’origine de 2 millions des 12,7 millions de nouveaux cas de
cancer survenus en 2008 (soit 16,1%). Ce pourcentage est plus élevé dans les pays moins
développés (22,9%) que dans les pays plus développés (7,4%). Il peut être multiplié par 10
selon les régions et passe ainsi de 3,3% en Australie/Nouvelle Zélande à 32,7% en Afrique
subsaharienne. H. pylori, les VHB/VHC et le VPH sont les principaux agents infectieux associés
au cancer ; ils sont à l’origine des 1,9 millions de cas de cancer gastrique, hépatique et du col
utérin, respectivement. L’application des mesures de santé publique existantes pour prévenir les
infections (vaccination, pratique d’injection plus sûre ou traitements antimicrobiens) pourrait
avoir un impact considérable sur le fardeau à venir du cancer dans le monde.
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Section Environnement et rayonnements (ENV)
Les objectifs généraux de la Section Environnement et rayonnements (ENV) consistent à étudier
les causes du cancer chez l’homme liées à l’environnement, au mode de vie, aux expositions
professionnelles et aux rayonnements. La Section ENV étudie ces facteurs exogènes afin de
contribuer à la prévention primaire du cancer et d’améliorer nos connaissances sur les
mécanismes biologiques de la cancérogenèse. Pour atteindre ces objectifs, elle conduit soit des
études épidémiologiques collaboratives internationales dans le cadre, si possible, d’une
approche multidisciplinaire, soit des études épidémiologiques analytiques individuelles.
La Section ENV s’appuie également sur une deuxième approche consistant à coordonner des
consortiums internationaux d’études épidémiologiques.
L’étude des expositions liées à l’environnement extérieur, telles que la pollution et les
expositions professionnelles, est au cœur des activités de la Section. Les pesticides représentent
l’un de ses grands domaines de recherche. ENV coordonne ainsi le nouveau consortium
international des études de cohorte en milieu agricole (AGRICOH) qui permet d’aborder
différents thèmes de recherche. Elle conduit par ailleurs des études sur le cancer du testicule et
le cancer chez l’enfant dans la descendance des parents exposés aux pesticides. Ces deux
thèmes de recherche sont examinés dans le cadre de différents types d’études qui sont
cependant complémentaires. Une autre tâche importante de la Section consiste à coordonner un
consortium d’études cas-témoin sur les facteurs de risque professionnels du cancer du poumon
(SYNERGY). ENV coordonne également un projet d’études de cohortes européennes sur les
risques de cancer chez les travailleurs de l’industrie actuelle du caoutchouc. Elle participe
également à une autre étude sur les risques de cancer liés à l’amiante.
Les recherches concernant les facteurs liés au mode de vie portent sur la consommation de
tabac et d’autres drogues, plus précisément la mastication du qat pour laquelle une étude pilote
a démarré en Ethiopie. Les questions liées au mode de vie sont également abordées dans le
cadre d’études exhaustives sur des cancers particuliers, lorsqu’il y a interaction possible entre
des facteurs environnementaux et autres. La Section a également lancé des études sur
l’étiologie des cancers de l’œsophage, du sein et de l’enfant, dans les pays à revenu faible et
intermédiaire. Les cancers auxquels s’intéresse plus particulièrement ENV dans le cadre des
études en cours sont : les tumeurs cérébrales, le cancer du testicule, le cancer des voies
digestives supérieures (notamment le cancer de l’œsophage), les cancers de l’enfant et le
cancer du sein. Ce dernier est étudié dans un contexte plus large d’utilisation de la densité
mammographique comme marqueur intermédiaire du risque. ENV prévoit également de lancer
des études en Afrique pour faire face à la rapide augmentation du fardeau que représente le
cancer sur ce continent où les expositions environnementales et professionnelles sont plus
importantes et la protection des personnes moins rigoureuse que dans les pays à revenu élevé
(McCormack et Schüz, 2012).
Pour ce qui est des rayonnements, ENV participe à des projets concernant les effets de
l’exposition externe, prolongée, aux faibles doses de rayonnements ionisants émis lors des
examens diagnostiques (étude de cohortes d’enfants et d’adolescents exposés à la
tomodensitométrie [EPI-CT]) et lors d’activités professionnelles (suivi de l’étude internationale
sur le risque de cancer chez des travailleurs de l’industrie nucléaire). ENV participe également
aux études sur les populations exposées aux retombées nucléaires de Tchernobyl (Organisation
de l’agenda pour la recherche sur les conséquences sanitaires de Tchernobyl [ARCH], risque de
cancer de la thyroïde chez les agents de décontamination) ; aux études concernant l’exposition
in utero aux rayonnements dans le sud de l’Oural (SOLO) ; aux études sur l’interaction entre
rayonnements ionisants et facteurs génétiques (étude cas-témoin du cancer de la thyroïde chez
les jeunes gens suite à l’accident de Tchernobyl). L’impact du génotype sur le risque de cancer
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du sein est également étudié dans le cadre du projet GENE-RAD-RISK sur l’exposition précoce
aux rayonnements ionisants.
En ce qui concerne les rayonnements non ionisants, la Section participe à une vaste étude castémoin collaborative internationale sur l’utilisation du téléphone mobile et le risque de tumeurs
cérébrales, de neurinome de l’acoustique et de tumeurs des glandes salivaires (INTERPHONE).
Elle collabore également à une étude de cohorte danoise d’abonnés au téléphone mobile ; à une
étude pilote pour mettre en place une étude prospective de cohorte d’utilisateurs de téléphone
mobile en France ; et à des études sur les champs magnétiques extrêmement basse fréquence
et le cancer chez l’enfant. L’étude INTERPHONE et la collaboration à une étude internationale
sur les tumeurs cérébrales chez les enfants et les adolescents (CEFALO) permettent d’examiner
d’éventuels facteurs de risque environnementaux et génétiques pour ce type de cancer.
Consortium des études de cohorte en milieu agricole (AGRICOH)
Dans beaucoup de pays, on observe des expositions et des profils de la maladie différents dans
les populations de travailleurs agricoles. Ainsi, les risques sont plus faibles pour les cancers du
côlon et du poumon. Cette diminution serait due à une exposition plus fréquente aux agents
microbiens et à des habitudes de vie plus saines, notamment la consommation réduite de tabac
et une activité physique plus intense. A l’inverse, l’exposition régulière à certains pesticides, aux
rayonnements ultraviolets, aux solvants, aux émissions des moteurs Diesel et à de forts taux de
poussière, a été associée à un risque plus élevé pour plusieurs types de cancer. Le but du
Consortium AGRICOH est de promouvoir et d’entretenir la collaboration et le partage/
rassemblement des données pour étudier l’association entre diverses expositions agricoles et un
large éventail de conséquences sur la santé, en s’intéressant plus particulièrement aux
associations difficiles à étudier dans le cadre d’études individuelles à cause d’expositions rares
ou de conséquences relativement peu fréquentes (Leon et al., 2011). Dès la mi-2012, AGRICOH
comptait 26 cohortes sur cinq continents. Deux projets conduits par ENV ont récemment
démarré concernant le risque global de cancer dans différentes activités agricoles et le risque
d’hémopathies malignes chez les agriculteurs.
Consortium d’études cas-témoin sur les expositions professionnelles et le risque de
cancer du poumon (SYNERGY)
Le projet SYNERGY vise à estimer les effets conjoints de cinq cancérogènes professionnels
(amiante, silice cristalline respirable [SCR], hydrocarbones polycycliques aromatiques [PAHs],
chrome et nickel) sur le développement du cancer du poumon. Les résultats devraient apporter
une base scientifique pour la reconnaissance du cancer du poumon en tant que maladie
professionnelle chez les travailleurs exposés à un ou plusieurs cancérogènes du poumon
conjointement au tabagisme. A ce jour, 14 études cas-témoin ont permis de rassembler des
données sur 17 705 cas de cancer du poumon et 21 813 témoins. La matrice quantitative
emploi-exposition SYN-JEM a été conçue à partir d’une base de données de mesures
d’exposition pour les cinq cancérogènes sélectionnés, soit 360 000 mesures réalisées dans
plusieurs pays, couvrant plus de 50 années. Les analyses sont bientôt terminées. Une analyse
de l’exposition professionnelle aux gaz d’échappement des moteurs Diesel comparant les
personnes les plus exposées à celles non exposées, a montré que l’exposition cumulée était
associée à une augmentation de 30% du risque de cancer du poumon, avec une nette relation
exposition–réponse, après ajustement sur les habitudes tabagiques (Olsson et al., 2011).
Etudes sur la cancérogénicité de l’amiante
Il est difficile de quantifier le fardeau représenté par le cancer du poumon associé à l’amiante en
raison des causes multiples de la maladie. Une équipe de chercheurs conduite par ENV a exploré
deux méthodes pour estimer ce fardeau : soit en s’appuyant sur les décès dus au mésothéliome
comme indicateur d’exposition à l’amiante, soit en s’appuyant sur les données publiées du suivi
de 55 cohortes de personnes exposées à l’amiante. Les ratios variaient en fonction du type
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d’amiante, mais tous les types de fibres tuaient au moins deux fois plus de personnes par
cancer du poumon que par mésothéliome, excepté pour la crocidolite (McCormack et al., 2012).
Pour le chrysotile, largement utilisé aujourd’hui, les cancers du poumon liés à l’amiante n’ont
pas pu être estimés de manière ferme.
La Section ENV a initié une étude rétrospective de cohorte qui rassemble les employés de la plus
grande mine d’amiante chrysotile du monde et de ses usines de traitement, dans la ville d’Asbet,
Sverdlovsk Oblast, en Fédération de Russie. De façon générale, cette étude vise à caractériser
et à quantifier plus précisément les risques de mortalité par cancer associés à l’exposition à ce
type particulier de minerai d’amiante. Bien que la cancérogénicité des fibres de chrysotile soit
établie, cette étude profite de l’occasion pour la caractériser de façon plus approfondie, en
utilisant les renseignements complets rassemblés sur l’histoire professionnelle et les mesures
antérieures de poussières.
Etude internationale sur l’utilisation de la tomodensitométrie en pédiatrie (EPI-CT)
Le radiodiagnostic représente un outil indispensable en médecine moderne et les médecins
voient de nombreux avantages à utiliser la tomodensitométrie (TDM) dans leur pratique
médicale quotidienne. Mais son utilisation croissante en pédiatrie soulève des inquiétudes en
matière de radioprotection. En effet, les enfants sont généralement plus sensibles aux effets
cancérogènes des rayonnements ionisants que les adultes et, lors d’une TDM, ils peuvent parfois
recevoir des doses de rayons plus élevées que celles délivrées aux adultes. Toutefois, le risque à
long terme de cancer radio-induit ou d’autres effets sur la santé après une TDM n’a pas été
directement étudié. C’est pourquoi la Section ENV coordonne le projet EPI-CT auquel coopèrent
18 centres dans 11 pays pour recruter environ 1 million de patients.
Risque de cancer de la thyroïde chez les agents de décontamination après l’accident
nucléaire de Tchernobyl
Pour évaluer le risque de cancer de la thyroïde radio-induit, une étude collaborative cas-témoin
a été réalisée au sein de cohortes d’agents de décontamination (liquidateurs) biélorusses, russes
et baltes, après l’accident nucléaire de Tchernobyl en 1986. L’étude comptait 107 cas et
423 témoins. Les analyses ont mis en évidence une relation dose-effet statistiquement
significative avec la dose totale fixée au niveau de la thyroïde. Bien que les erreurs de mémoire
et les incertitudes concernant les doses aient pu affecter l’ampleur des estimations de risque, les
résultats de cette étude permettent de mieux caractériser le risque de cancer de la thyroïde
après irradiation à l’age adulte (Kesminiene et al., 2012).
Utilisation du téléphone mobile et risque de tumeurs cérébrales
Les preuves scientifiques d’une association entre l’utilisation du téléphone mobile et un risque
accru de tumeurs cérébrales restent très controversées. Pour aborder cette question, on a utilisé
trois types d’études épidémiologiques qui se complètent : étude cas-témoin, étude de cohorte et
étude des tendances d’incidence dans le temps. Une mise à jour de la plus vaste étude conduite
par ENV, la cohorte danoise d’abonnés au téléphone mobile, n’a montré aucune association avec
le risque de tumeurs cérébrales (Frei et al., 2011 ; Schüz et al., 2011). Si ces résultats sont
rassurant pour l’utilisation en général de la téléphonie mobile, nous ne disposions pas cependant
d’informations sur le niveau d’utilisation, ce qui laisse la possibilité d’un risque en cas d’usage
intensif. En fait, l’étude INTERPHONE coordonnée par ENV, l’étude cas-témoin la plus vaste et la
plus complète menée dans 13 pays, a rapporté un risque accru de 40% pour les gliomes chez
les 10% d’utilisateurs intensifs du téléphone mobile (Groupe d’étude INTERPHONE, 2010) de
même que pour le neurinome de l’acoustique (Groupe d’étude INTERPHONE, 2011). Dans la
mesure où les études cas-témoin reposent sur l’auto-déclaration d’utilisation des téléphones
mobiles et sur une forte participation, la présence d’erreurs dans ces études empêchent de tirer
des conclusions définitives. La première étude cas-témoin chez les enfants et les adolescents sur
ce sujet (CEFALO) n’a pas, elle aussi, montré d’association générale (Aydin et al., 2011), mais
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des interrogations demeurent. ENV a également conduit des études de tendance d’incidence
dans le temps qui ont montré que l’incidence temporelle des tumeurs cérébrales dans les pays
nordiques restait stable (Deltour et al., 2012), excluant ainsi toute augmentation importante du
risque. Toutefois, ces études ne permettent pas de se prononcer sur les risques limités aux
utilisateurs intensifs du téléphone mobile, dans la mesure où le nombre en excès de tumeurs
cérébrales serait encore trop faible.
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Section Nutrition et métabolisme (NME)
On estime que l’alimentation, la nutrition, les déséquilibres métaboliques/hormonaux, un apport
excessif en calories, l’obésité et l’inactivité physique contribuent fortement à l’augmentation des
taux d’incidence du cancer dans le monde. Toutefois, les mécanismes d’action de ces facteurs
sont encore mal compris. Par ailleurs, l’influence du passage de régimes alimentaires du type
traditionnel au type occidental, dans les pays à revenu faible et intermédiaire (Amérique latine,
par exemple), ainsi que les expositions in utero et durant la petite enfance n’ont pas encore fait
l’objet d’études approfondies.
C’est la raison pour laquelle le principal objectif de la Section Nutrition et métabolisme (NME)
consiste à aborder ces questions, en étudiant l’association de l’alimentation (notamment les régimes
alimentaires), de la nutrition, de l’activité physique et du déséquilibre énergétique avec le risque de
cancer dans les pays à revenu faible et intermédiaire, au moyen d’études cas-témoin et de cohorte
ou par le biais d’études d’intervention. Entre autres fonctions, la Section NME joue un rôle essentiel
dans la coordination et la gestion de l’Etude prospective européenne sur le cancer et la nutrition
(EPIC), une vaste cohorte prospective initiée par le CIRC. L’accent est mis sur l’amélioration de la
précision, de la compréhension et de l’interprétation des expositions alimentaires ; le
développement, la validation et la diffusion de méthodes d’analyse alimentaire normalisées,
adaptées aux contextes d’étude internationaux ; l’application des biomarqueurs et de la
métabolomique à l’étude des changements cellulaires, biochimiques et physiologiques ; et la prise
en compte des interactions gène–alimentation/nutriments/environnement. Enfin, il est très
important pour la Section que les résultats obtenus se traduisent par des recommandations de
santé publique et la mise en place de stratégies de prévention appropriées contre le cancer.
Groupe Epidémiologie nutritionnelle (NEP)
L’objectif principal de ce Groupe, en étroite collaboration avec les Groupes DEX et BMA, consiste
à déterminer les rôles de l’alimentation, de la nutrition (déficience en micronutriments, sousalimentation ou suralimentation), des facteurs hormonaux, de l’activité physique et de l’équilibre
énergétique dans le risque de cancer et le développement de tumeurs, en tenant compte
notamment des biomarqueurs et des interactions gène–alimentation/nutriments/environnement.
Etudes dans des milieux aux ressources élevées (Projet EPIC)
En ce qui concerne le cancer colorectal (CCR), d’importantes publications récentes ont mis en
évidence : un risque accru de CCR avec des taux plus élevés de stress oxydatif (Leufkens et al.,
2012) ; une diminution de ce risque avec des concentrations plus élevées de récepteur soluble
de la leptine (Aleksandrova et al., 2012b) et d’adiponectine (Aleksandrova et al., 2012a) ; et une
plus faible mortalité générale associée au CCR avec une concentration de base en vitamine D
plus élevée (Fedirko et al., 2012a). En collaboration avec BMA, le Groupe NEP a publié une
analyse des concentrations en acides gras phospholipidiques et du risque de cancer gastrique
(Chajès et al., 2011), ainsi que des résultats montrant une association entre l’obésité et un
risque plus élevé de cancer différencié de la thyroïde chez les femmes (Rinaldi et al., 2012).
En ce qui concerne le cancer du foie, les résultats ont confirmé les contributions du tabagisme,
de l’alcool et de l’hépatite infectieuse au risque (Trichopoulos et al., 2011). Ils ont aussi confirmé
les contributions de l’obésité (Schlesinger et al., 2012), de la consommation plus importante de
sucres simples et d’une consommation plus faible de fibres alimentaires (Fedirko et al., 2012b).
D’autres études pour le cancer du foie sont en cours. En ce qui concerne le cancer du sein, les
derniers travaux se sont concentrés sur l’évaluation du risque en fonction des sous-types
moléculaires. Les résultats montrent une corrélation positive entre charge glycémique élevée et
forte consommation de glucides avec un risque accru de cancer du sein ER– et ER–/PR–,
chez les femmes ménopausées (Romieu et al., 2012). En revanche, une consommation plus
élevée de fibres alimentaires est inversement corrélée au risque (Ferrari et al., 2012a).
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Des analyses concernant les acides gras, les folates, les polyphénols et l’indice de mode de vie
sain sont en cours.
Etudes dans les milieux aux ressources faibles et moyennes
Principal cancer féminin dans les pays développés, le cancer du sein enregistre une incidence et
une mortalité en hausse dans les pays les plus pauvres. Le Groupe s’appuie sur de vastes
études cas-témoin multicentriques et des études de cohorte pour identifier de quelles façons
l’alimentation, l’activité physique, l’obésité et les troubles métaboliques affectent l’incidence du
cancer du sein et la survie des patientes. Le Groupe collabore au Mexique avec l’Institut national
de santé publique (INSP) et l’Institut national de cancérologie (INCan) à une étude cas-témoin
multicentrique sur le cancer du sein chez des femmes mexicaines (CAMA) et à une grande étude
de cohorte d’enseignantes mexicaines (EsMaestras) recrutées dans neuf états mexicains.
Dans CAMA, les analyses montrent un risque plus faible de cancer du sein associé à des taux
plasmatiques plus élevés en vitamine D (Fedirko et al., 2012c) et à une consommation plus
élevée d’acides gras polyinsaturés n-3 (AGPI n-3), mais ce risque augmente avec une
consommation plus importante d’AGPI n-6 (Chajès et al., 2012). Des études exploitant les acides
gras comme biomarqueurs sont en cours. Dans la cohorte EsMaestras, les corpulences plus
fortes sont associées à une consommation élevée de glucides, de boissons sucrées et d’aliments
raffinés (Romieu et al., 2011). Une étude similaire est en cours sur les déterminants alimentaires,
métaboliques et hormonaux de la densité mammographique qui représente un important facteur
de risque pour le cancer du sein. Le Groupe travaille également à l’organisation d’une étude
multi-pays (Brésil, Chili, Colombie, Costa Rica, Mexique) des sous-types moléculaires du cancer
du sein avant la ménopause, afin d’évaluer la répartition de sous-types particuliers et d’identifier
les rôles et les mécanismes de l’alimentation, de l’activité physique, de l’obésité et des troubles
métaboliques dans l’incidence de ce cancer et la survie des patientes. Le Groupe a récemment
publié une revue sur le rôle potentiel de l’épigénétique dans le cancer du sein chez les jeunes
femmes (Teegarden et al., 2012) ; il prévoit des études sur ce sujet dans le cadre des cohortes
EsMaestras et EPIC.
Interactions gènes-nutriments
Le Groupe a participé à une demande de subvention FP7 (7ème programme-cadre de recherche)
accordée dans le cadre du Projet de génomique des micronutriments, pour étudier les
interactions caroténoïde/vitamine C-gènes à l’aide des données existantes. Dans le cadre d’EPIC,
d’autres études sont en cours sur le cancer colorectal (interactions entre fer et mutations du
gène HFE) et le cancer du sein (interactions entre folates et consommation d’alcool, interactions
entre folates et gènes du métabolisme des folates).
Alcool et cancer
Le Groupe poursuit sa participation aux méta-analyses régulières sur la consommation d’alcool
et le risque de développement de différents cancers. Ces méta-analyses ont récemment
confirmé qu’une consommation modérée d’alcool était associée avec un risque plus élevé de
cancer de l’oropharynx, de l’œsophage et du sein, mais pas au risque de cancer du côlonrectum, du foie ou du larynx (Bagnardi et al., 2012). Dans le cadre d’EPIC, on a observé que le
polymorphisme rs1573496 (ADH7) modulait la relation alcool–CCR (Ferrari et al., 2012b).
Par ailleurs, toujours dans le cadre d’EPIC, le Groupe NEP examine l’application d’approches
comparées des risques à l’étude du rôle de la consommation d’alcool dans les maladies non
transmissibles et procède à une nouvelle analyse du rôle de la consommation d’alcool dans le
cancer du sein, compte tenu d’une éventuelle interaction avec le statut des folates.
Déterminants du vieillissement en bonne santé
NEP dirige le groupe de travail sur le cancer dans le partenariat qui le lie au projet européen FP7
(CHANCES) et qui rassemble 13 cohortes internationales, pour réaliser des analyses combinées
des déterminants du risque de cancer et de survie dans les populations âgées. Après deux
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années consacrées à l’harmonisation des variables, les analyses sont prêtes à démarrer, les
travaux du Groupe étant concentrés sur le statut socioéconomique et une approche comparée
des risques pour la consommation d’alcool.
Métabolomique nutritionnelle
En étroite collaboration avec le Groupe BMA, NEP poursuit ses travaux de détermination des
profils métabolomiques par RMN sur les cancers du pancréas et du foie, ainsi que des analyses
ciblées pour une grande gamme de métabolites.
Premières années de vie et troubles métaboliques
Un consortium de cohortes de naissances en Amérique latine a été établi pour étudier les effets
des expositions pendant la vie fœtale et les premières années de vie. Une étude est en cours
pour examiner l’impact de la nutrition maternelle et du statut nutritionnel des premières années
de vie sur les profils biologiques/métaboliques des enfants et déterminer s’ils peuvent constituer
des facteurs prédictifs de l’évolution de la maladie.
Groupe Evaluation des expositions alimentaires (DEX)
L’objectif général du Groupe Evaluation des expositions alimentaires (DEX) consiste à améliorer
la précision, la compréhension et l’interprétation des expositions alimentaires (et de leurs
changements) lors des études concernant l’alimentation et le cancer. Ce Groupe joue un rôle
moteur dans la mise au point de méthodes standardisées pour surveiller les changements
d’expositions alimentaires et améliorer leur intégration aux analyses de la relation alimentationmaladie, notamment dans des contextes d’études internationaux.
Méthodologies internationales et infrastructure (internet) pour les études
nutritionnelles
Une plateforme internet détaillée des Méthodes standardisées d’évaluation alimentaire (e-PMS)
est progressivement mise en place pour permettre l’utilisation et la diffusion des méthodologies
de recherche internationale en nutrition mises au point par DEX. Un des principaux éléments de
cette e-PMS, le programme standardisé de rappel de consommation alimentaire sur 24 heures
(EPIC-Soft®), initialement développé pour les études épidémiologiques internationales (EPIC), a
été adapté pour servir d’outil de référence dans les enquêtes paneuropéennes sur la
consommation alimentaire dans le cadre du projet EFCOVAL (Slimani et al., 2011). Dernièrement,
le Groupe a développé et testé une version de saisie des données d’EPIC-Soft (projet PANCAKE)
mieux adaptée à la saisie des données de mesures répétées, consécutives, de consommation
alimentaire, recueillies par le biais de journaux alimentaires tenus par des enfants et aussi par
des personnes âgées (manuscrit en préparation).
Le développement d’autres logiciels et outils informatiques est aussi prévu ou en cours, dans le
cadre de projets récemment subventionnés. C’est le cas, par exemple, d’un module de la e-PMS
destiné non seulement à permettre le croisement des données de consommation alimentaire
avec celles des nutriments et d’autres bases de données, mais aussi à la formation.
De nouveaux logiciels sont également développés pour faciliter la formation à distance.
L’extension des bases de données standardisées EPIC sur les nutriments (ENDB : EPIC Nutrient
Databases), précédemment élaborées par le Groupe DEX (Slimani et al., 2007), fait aussi partie
du développement de nouveaux outils d’évaluation alimentaire. Une nouvelle base de données
sur les folates a également été compilée (Bouckaert et al., 2011), ainsi qu’une base de données
sur les flavonoïdes, en collaboration avec nos collègues espagnols. Cette dernière sera examinée
et enrichie grâce à un projet transversal de plus grande ampleur sur les polyphénols, initié par
les Dr Romieu (NEP) et Scalbert (BMA).
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Le Groupe a également participé, en tant que responsable d’activité, au projet IDAMES destiné à
évaluer les propriétés de mesure des outils d’évaluation alimentaire et l’applicabilité de
e-technologies d’évaluation alimentaire innovantes dans le cadre d’études épidémiologiques à
grande échelle (Illner et al., 2012).
Application des méthodologies du Groupe DEX aux études internationales
épidémiologiques et de suivi
En vue de la première enquête de surveillance paneuropéenne, impliquant les 27 Etats Membres
dans un système de rotation où la méthodologie DEX sert d’outil de référence, une étude pilote
a été lancée chez les adultes. Dans le cadre des deux projets complémentaires, EMP-PANEU et
PILOT-PANEU, financés par l’Autorité européenne de sécurité des aliments (AESA), la
méthodologie DEX a été mise en place avec succès dans cinq Etats Membres de l’Union
européenne (Bulgarie, Hongrie, Finlande, Portugal et Pologne) et testée lors d’études locales de
faisabilité. En outre, des logiciels de e-formation ont été développés au CIRC et testés dans des
conditions d’étude réelles.
Suite à cette expérience réussie en Europe, la mise en place des méthodologies DEX à des fins
de recherche et de suivi en Amérique latine est à l’examen, en commençant avec le Brésil et le
Mexique comme pays pilotes (les demandes de financement adressées aux Instituts nationaux
et locaux de la santé sont en cours d’évaluation). Parallèlement, une collaboration a été établie
avec le Korean National Cancer Centre pour développer une version coréenne des
méthodologies DEX.
Des analyses descriptives et de validation sur les expositions alimentaires et les biomarqueurs
correspondants (par exemple, acides gras plasmatiques, adduits de l’acrylamide et du
glycidamide à l’hémoglobine, folates) sont en cours ou ont déjà été réalisées en collaboration
avec les chercheurs de la Section NME ou des chercheurs extérieurs (voir liste de publications).
Analyses intégrées des schémas alimentaires pour étudier les associations
alimentation-maladie
Parallèlement à l’amélioration et à la standardisation des méthodes d’évaluation alimentaire, le
Groupe DEX, en étroite collaboration avec le Groupe Biostatistique (BST) et d’autres partenaires
extérieurs, est à l’origine d’un projet méthodologique axé sur l’analyse des comportements
alimentaires et des profils biologiques dans le cadre d’études internationales, qui devrait être
appliqué au cancer colorectal (subvention en cours), au cancer du sein (demande de subvention
WCRF) et au diabète (projet Interact). Deux documents méthodologiques sont en préparation,
qui décrivent la raison d’être et les procédures permettant de déduire les comportements
alimentaires, ainsi qu’une approche innovante pour faciliter l’interprétation et la description de
ces profils alimentaires, notamment dans un contexte d’étude internationale.
Pour renforcer les futures activités du Groupe DEX dans le monde, d’importants
contacts/collaborations ont été établis avec : plusieurs Etats Membres européens utilisant déjà
les méthodologies DEX dans leurs enquêtes nationales de suivi, des centres de santé publique et
de recherche (sur le cancer) en Amérique latine et en Corée, l’AESA, le siège de l’OMS, la FAO et
d’autres acteurs ou réseaux clés dans ces domaines de la recherche nutritionnelle. Par ailleurs,
un important réseau de pays africains (22 représentants, 35 chercheurs) a été mis sur pied, afin
de faire l’inventaire complet des situations locales en matière d’infrastructures et de méthodes
employées/nécessaires pour évaluer l’alimentation et l’activité physique. Cet inventaire servira à
établir une feuille de route pour définir les priorités en matière d’infrastructures nécessaires au
lancement de recherches nutritionnelles internationales en Afrique.
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Groupe Biomarqueurs (BMA)
Créé il y a deux ans, le Groupe a pour principaux objectifs i) de développer de nouveaux
biomarqueurs afin d’améliorer les évaluations de l’alimentation, du métabolisme et de
l’exposition aux facteurs de risque environnementaux, notamment les contaminants alimentaires
et le statut hormonal, et ii) d’appliquer ces biomarqueurs à de vastes études cas-témoin et de
cohorte sur le risque de cancer (en étroite relation avec les Groupes DEX et NEP), ainsi qu’aux
interventions alimentaires à petite échelle chez l’homme. Cette approche permettra de mieux
comprendre les mécanismes et les voies métaboliques par lesquels les biomarqueurs
alimentaires, les contaminants alimentaires et les hormones exercent un effet sur le risque de
cancer et les événements intermédiaires de la cancérogenèse, tant au niveau cellulaire que
physiologique. L’accent est plus particulièrement mis sur les approches métabolomiques pour
identifier de nouveaux biomarqueurs permettant des mesures plus complètes de l’exposition aux
facteurs de risque du cancer lors des études d’associations panmétabolomiques.
Installation d’un nouveau laboratoire pour les études métabolomiques
Une nouvelle plateforme analytique, développée pour étudier le métabolome humain, a été
installée au CIRC dans deux laboratoires entièrement rénovés et équipés à neuf avec un
spectromètre de masse haute résolution (QTOF d’Agilent 6550) et un spectromètre de masse en
tandem (QTrap 5500 d’AB Sciex), tous deux couplés à un système de chromatographie liquide
haute performance, à un chromatographe en phase gazeuse et à un robot d’extraction en phase
solide. Cette installation s’est accompagnée du développement de la capacité informatique
nécessaire au stockage et au traitement des données métabolomiques. Le personnel a été
formé à l’utilisation de ces nouveaux appareils et deux jeunes chercheurs experts en
métabolomique ont été recrutés.
Métabolomique et découverte de biomarqueurs d’exposition à des facteurs de risque
du cancer
De nouvelles activités de recherche ont débuté pour identifier de nouveaux biomarqueurs
d’exposition alimentaire et environnementale à travers l’approche métabolomique (financements
NutriTech FP7, EXPOsOMICS FP7, EUROCAN). Les analyses du métabolome sont réalisées sur
des échantillons urinaires et plasmatiques d’études de cohorte à grande échelle et d’études
d’intervention spécialement conçues pour identifier des biomarqueurs de consommation pour
une grande diversité d’aliments et des biomarqueurs d’exposition environnementale. Le Groupe
constitue également des bases de données sur les constituants alimentaires et leurs métabolites
et sur les biomarqueurs d’exposition alimentaire afin d’accélérer l’identification des biomarqueurs
dans des profils métabolomiques complexes.
Hormones
Le Groupe a entrepris des dosages d’hormones sur les échantillons de la cohorte EPIC et de la
cohorte mexicaine EsMaestras (dirigée par le Dr Romieu). Il a terminé les dosages d’hormones
thyroïdiennes, de thyréostimuline, de thyroglobuline et d’anticorps anti-thyroglobuline dans les
échantillons de sérum d’une vaste étude cas-témoin sur le risque de cancer de la thyroïde,
nichée au sein de la cohorte EPIC (en collaboration avec le Dr Franceschi [Groupe ICE] ;
manuscrit en préparation). Une étude de la reproductibilité de ces dosages dans le temps a
également été initiée. Enfin, en collaboration avec le Groupe NEP, des dosages de facteurs de
croissance, d’adipokines, de cytokines, d’œstrogènes et de peptide C ont été réalisés sur des
échantillons de sérum de la cohorte EsMaestra pour étudier la relation entre ces biomarqueurs,
l’obésité et la densité mammographique chez les femmes (dirigée par le Dr Romieu ; manuscrits
en préparation).
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Acides gras
Le Groupe BMA a mis au point une méthode permettant d’analyser 60 acides gras dans des
échantillons de sang. La méthode a été optimisée de façon à permettre l’identification de tous
les isomères trans d’acides gras d’origine alimentaire naturelle et industrielle. Le Groupe a
commencé à intégrer ces analyses aux études épidémiologiques à grande échelle sur le risque
de cancer dans les pays à revenu faible comme à revenu élevé (Chajès et al., 2011).
Polyphénols
Le Groupe BMA a mis au point une base de données sur tous les métabolites connus des
polyphénols, antioxydants les plus abondants dans l’alimentation (Rothwell et al., 2012). Une
caractérisation approfondie de tous les polyphénols détectables dans les échantillons urinaires et
plasmatiques des études de cohorte est en cours. Le Groupe a également développé une
nouvelle méthode de quantification basée sur le marquage des métabolites avec le dansylchloride. Cette technique sera appliquée à une première étude cas-témoin nichée au sein d’une
cohorte pour identifier les polyphénols associés au risque de cancer colorectal (financement de
l’Institut national du cancer).
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Section Génétique (GEN)
La Section Génétique (GEN) réunit les Groupes Epidémiologie génétique (GEP), Prédispositions
génétiques au cancer (GCS) et Biostatistique (BST), avec pour mission générale d’identifier les
gènes impliqués dans le cancer, caractériser le spectre des variants de séquence pathogènes
qu’ils contiennent, et comprendre de quelle façon ils interagissent avec des facteurs non
génétiques. Les activités du Groupe GEP consistent surtout à coordonner de vastes études
épidémiologiques au sein de la population et à analyser des variants génétiques fréquents pour
identifier de nouveaux locus de prédisposition. Le Groupe s’intéresse particulièrement aux
cancers du poumon et des voies aérodigestives supérieures (notamment les tumeurs du
rhinopharynx) ainsi qu’au cancer du rein. Le Groupe GCS héberge la plateforme des services
génétiques et s’appuie sur un ensemble d’approches bioinformatiques et de séquençage pour
faciliter l’identification de mutations ou de variants de prédisposition. Quant au Groupe BST, il
apporte une assistance statistique et bioinformatique générale aux Groupes GEP et GCS, tout en
servant de point central aux activités statistiques du Centre. Enfin, le Groupe GEP est
responsable de deux grandes cohortes établies par le CIRC au Golestan et en Russie, comptant
50 000 et 150 000 personnes respectivement.
Groupe Biostatistique (BST)
Le Groupe BST participe à la conception et à l’analyse de différentes études dans
tout le Centre. Une sélection de ces projets est présentée ci-dessous, par Section et par
Groupe collaborateurs.
Avec la Section Environnement et rayonnements (ENV)
Risque de cancer de la thyroïde chez les agents de décontamination de Tchernobyl
BST a été chargé d’évaluer les effets du degré d’incertitude en matière de mesures d’exposition
aux radiations (Kesminiene et al., 2012).
Risque de cancer associé à l’amiante
Le mésothéliome a servi d’indicateur d’exposition à l’amiante pour estimer la part étiologique de
l’amiante dans le cancer du poumon (McCormack et al., 2012).
Avec la Section Nutrition et métabolisme (NME)
Erreurs de déclaration des expositions alimentaires
On a observé que les erreurs de déclaration en matière de consommation alimentaire, à en
juger par des apports caloriques physiologiquement irréalistes, étaient fortement associées à
l’indice de masse corporelle (IMC). Ces observations indiquent l’existence d’erreurs importantes,
systématiques, lors des mesures d’exposition alimentaire (Freisling et al., 2012).
Taille et cancers différenciés de la thyroïde
On a observé que le risque de cancer différencié de la thyroïde chez la femme était associé à
l’obésité mesurée soit par l’IMC ou par le rapport tour de taille-tour de hanches. Chez les
hommes, le risque était associé à la taille (mesure directe et aussi longueur de jambes) (Rinaldi
et al., 2012).
Avec le Groupe Prédispositions génétiques au cancer (GEN/GCS)
Optimiser la classification à haut débit des variants génétiques rares
Il a été montré que l’utilisation d’une version modifiée du score continu, indiquant la nocivité du
variant (version produite par le programme SIFT), peut améliorer la classification binaire
standard quand elle est appliquée à plusieurs variants au sein d’un gène (Delahaye et al.,
soumis à publication).
Rayonnements et facteurs de risque génétiques pour le cancer papillaire de la thyroïde (CPT)
Une étude des personnes exposées aux radiations suite à l’accident de Tchernobyl a montré
que plusieurs facteurs génétiques augmentaient le risque de CPT conjointement avec les
radiations. Les radiations et les facteurs génétiques semblent donc exercer un effet multiplicatif
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(qui peut être ou non décrit comme une interaction selon l’ampleur) (Damiola et al., soumis à
publication).
Avec le Groupe Epidémiologie génétique (GEN/GEP)
Consommation d’opium et mortalité – voir Section GEP ci-dessous (Khademi et al., 2012a).
Symptômes alarmants pour les tumeurs des voies digestives supérieures (VDS)
Un outil de décision optimale est en cours de développement pour les patients souffrant de
dyspepsie dans un contexte de fort taux de cancer des VDS (Khademi et al., 2012b).
Variants génétiques, cotinine et risque de cancer du poumon
Le dosage de la cotinine a permis de calibrer les taux de tabagisme déclarés et d’obtenir ainsi
des estimations modifiées de l’effet direct des variants 15q25 sur le risque de cancer du poumon
(Timofeeva et al., 2011).
En dehors du CIRC
Université de Melbourne : Risque de cancer associé à l’utilisation de la tomodensitométrie en
pédiatrie et chez les jeunes adultes
Etude d’une cohorte de 11 millions de jeunes australiens pour estimer les risques de cancer dus
aux examens par tomodensitométrie dans les 19 premières années de vie (Mathews et al.,
soumis à publication).
Université d’Helsinki : Tendances de la mortalité associée au cancer du sein
Etude des tendances de la mortalité associée au cancer du sein en Suède, s’appuyant sur
l’introduction progressive du dépistage pour obtenir une autre estimation des avantages du
dépistage (Haukka et al., 2011).
Groupe Prédispositions génétiques (GCS)
En 2012, GCS a étudié la contribution de variants génétiques rares à la prédisposition au cancer
et il a utilisé les études d’association pangénomique (GWA : genome-wide association) pour
étudier la contribution des variants génétiques fréquents. Nous nous sommes aussi attachés à
l’installation et à l’optimisation des aspects laboratoire et bioinformatique du séquençage
nouvelle génération.
Variants rares dans XRCC2 et prédisposition au cancer du sein
Une étude de séquençage d’exome (partie codante du génome) dans des familles comptant
plusieurs cas de cancer du sein a permis d’identifier deux familles porteuses de mutations dans
le gène de réparation de l’ADN par recombinaison homologue, XRCC2 ; il s’agit d’une mutation
induisant une troncature protéique et d’une substitution faux sens probablement délétère.
Un criblage mutationnel de XRCC2 a été réalisé chez 689 familles à l’Université de Melbourne, et
au CIRC chez 1308 patientes avec un cancer du sein survenu très tôt et 1120 témoins. La phase
de réplication a permis d’identifier huit cas supplémentaires de cancer du sein porteurs de
variants rares XRCC2, codant pour une protéine tronquée ou faux sens, probablement délétères
(comme prévu par les outils de classification in silico). Ce nombre de variants étant trop
important pour être le fruit du hasard, XRCC2 est donc bien impliqué dans la prédisposition au
cancer du sein. C’est le premier gène de prédisposition au cancer du sein à être identifié par une
telle approche. Cette étude démontre qu’il est possible de découvrir de nouveaux gènes de
prédisposition au cancer grâce au séquençage massif parallèle, combiné à des études conçues
de façon appropriée.
Incorporer les probabilités antérieures pour faciliter le classement des résultats
d’une étude GWA des cancers de la bouche
Nous avons entrepris une étude GWA du cancer de la bouche chez 791 cas et 7012 témoins.
Nous avons développé une méthode bayésienne, AdAPT, qui permet de prendre en compte les
probabilités antérieures pour des variants génétiques dans le classement des résultats des
études GWA. Des probabilités antérieures plus élevées ont été placées sur les variants
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génétiques que le criblage automatisé de la littérature médicale à partir de mots clés a identifié
comme potentiellement susceptibles d’être associés aux cancers de la bouche. Les cinq variants
génétiques, classés en tête par la méthode AdAPT, ont été étudiés de façon plus poussée chez
1046 cas supplémentaires de cancer de la bouche et 2131 témoins. Un seul variant, rs991316,
classé 77ème par la valeur-p et 3ème par la méthode AdAPT, a montré une association nette dans
la phase de réplication (Préplication = 0,003). Situé dans le groupe de gènes ADH sur 4q23, le
variant rs991316 semble limité aux cancers de la bouche ; il y a en effet peu de preuves
d’association avec d’autres sites de cancer des voies digestives supérieures. Le Groupe GCS
explore à présent la possibilité d’incorporer des sources supplémentaires d’information pour
générer des probabilités antérieures dans le cadre de la méthode AdAPT, par exemple les
données génomiques produites par la Plateforme des services génétiques.
Plateforme des services génétiques (GSP)
En entretenant et en développant ce plateau technique et le système associé de gestion de
l’information de laboratoire (LIMS), GSP propose tout un éventail de services de laboratoire pour
soutenir les projets en génomique du CIRC. La plateforme comporte plusieurs robots multiusages de traitement des liquides dans les processus de laboratoire. Ces robots sont associés à
la LIMS pour suivre la progression des échantillons à travers le flux des processus de
laboratoire. L’installation de deux séquenceurs nouvelle génération (un 5500XL SOLiD de Life
Technologies et un « personal genome machine » de la société Ion Torrent), ainsi que d’un
système de calcul haute performance font partie des récentes évolutions de GSP.
Principales capacités de GSP :
• Séquençage d’exome et séquençage ciblé par séquençage massif parallèle
• Génotypage des SNP par TaqMan, analyse des courbes de fusion haute résolution ou Illumina
(technologie des microbilles)
• Analyse de l’expression des gènes, de la variation du nombre de copies et des profils de
méthylation sur l’ensemble du génome, à l’aide de la plateforme Illumina.
GSP coordonne des recherches collaboratives avec les Groupes du CIRC (GCS, GEP, EGE, ICB,
MPA, MMB) et des partenaires extérieurs. Exemples de projets récents :
• Séquençage d’exome dans des cas de cancer du rhinopharynx chez des patients issus d’un
sous-groupe ethnique en Malaisie (GCS)
• Séquençage d’exome dans des tumeurs du poumon et dans l’ADN germinal correspondant
(collaboration avec GEP)
• Profil d’expression de l’ensemble des gènes par séquençage ARN sur l’ARN total de cellules
infectées par le virus d’Epstein-Barr, en utilisant le vecteur rétroviral pLXSN, l’oligonucléotide
anti-sens anti DNp73a et l’oligonucléotide sens (collaboration avec ICB)
• Séquençage d’exome dans des cas de schwannome (collaboration avec MPA)
• Séquençage d’exome dans des tissus fixés au formol/inclus dans la paraffine (FFIP) provenant
de cancers du sein triples négatifs et dans l’ADN germinal correspondant (collaboration
avec MMB)
• Profil de méthylation de l’ensemble du génome à l’aide de la technologie Illumina 450K sur des
échantillons de sang prélevés chez des enfants exposés à l’aflatoxine (collaboration avec EGE)
• Profil de méthylation de l’ensemble du génome à l’aide de la technologie Illumina 450K sur de
grandes séries d’échantillons sanguins de cas de cancer du sein et de témoins issus de la
cohorte EPIC (collaboration avec EGE).
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Groupe Epidémiologie génétique (GEP)
Importants résultats obtenus par GEP, en 2012 :
Etudes GWA des cancers du poumon
De récentes études d’association pangénomique (GWA) ont permis d’identifier des variants
génétiques fréquents en 5p15.33, 6p21–6p22 et 15q25.1, associés au risque de cancer du
poumon. Afin d’identifier de nouveaux variants génétiques associés au risque de cancer du
poumon, nous avons récemment effectué une méta-analyse de 16 études GWA, totalisant
14 900 cas et 29 485 témoins d’origine européenne (Timofeeva et al., 2012). Les analyses ont
été réalisées au CIRC et cette collaboration internationale a confirmé les précédents locus de
prédisposition identifiés en 5p15, 6p21 et 15q25. Par ailleurs, nous avons démontré des effets
spécifiques aux tissus pour les variants en 5p15, 6p21 et 12p13, mais pas pour ceux de la
région 15q25. L’analyse des sous-groupes a permis d’identifier un nouveau locus de
prédisposition pour le carcinome épidermoïde en 9p21, résultat reproduit dans une série
d’analyses GWA sur 5415 chinois Han. Cette vaste étude apporte de nouvelles preuves en
faveur d’une prédisposition génétique héréditaire au cancer du poumon et donne un aperçu des
particularités biologiques du développement des différents types histologiques de cancer du
poumon.
Etudes GWA des cancers du rein
Avec nos collègues du United States National Cancer Institute et du MD Anderson Cancer
Center, nous avons complété notre précédente étude GWA des cancers du rein, publiée en 2011
(Purdue et al., 2011), par l’étude de 984 cas et 1516 témoins supplémentaires (Wu et al.,
2012). Cette analyse a permis d’identifier un quatrième locus de prédisposition au cancer du rein
en 12p11.23, impliquant le gène ITPR2. L’autre objectif principal pour cette année a consisté à
rassembler 2000 cas et un nombre identique de témoins sur lesquels sera réalisé un génotypage
pangénomique dense.
Etudes GWA des lymphomes de Hodgkin
En 2012, nous avons terminé une étude GWA sur 1200 cas de lymphome de Hodgkin classique
(LHC) et plus de 6000 témoins, avec confirmation par réplication indépendante, pour identifier
des variants génétiques fréquemment associés à l’ensemble des LHC et aux sous-types définis
par le statut EBV de la tumeur (Urayama et al., 2012). Deux nouveaux locus associés à
l’ensemble des LHC indépendamment du statut EBV ont été ainsi identifiés dans la région du
complexe majeur d’histocompatibilité. L’un est voisin de MICB et l’autre de HLA-DRA ; ces deux
résultats ont été confirmés par réplication indépendante. On a ainsi mis en évidence des
associations entre les LHC positifs pour l’EBV et des variants génétiques dans la région HLA de
classe I, et entre les LHC négatifs pour EBV et des variants dans la région HLA de classe II.
On a également observé des preuves d’une association entre les LHC négatifs pour EBV et la
région 5q31 (contenant le gène IL13 – précédemment associé au psoriasis et à l’asthme).
Consommation d’opium et mortalité dans la cohorte du Golestan
Le suivi des 50 000 individus de la cohorte du Golestan, recrutés entre 2004 et 2008, a été
assuré jusqu’à mi-2011. A ce moment, 2145 décès avaient été enregistrés. Une première
analyse du rôle de la consommation d’opium dans la mortalité toutes causes confondues, a été
publiée en 2012 (Khademi et al., 2012a). Elle montrait un risque de mortalité près de deux fois
plus élevé chez 17% de la population ayant déclaré consommer de l’opium initialement.
Il existait une nette association entre la consommation d’opium et les risques élevés de décès
imputables à plusieurs causes, notamment aux maladies cardiovasculaires (rapport de risque :
1,81) et au cancer (rapport de risque : 1,61). Les plus fortes associations ont été observées
avec les décès provoqués par l’asthme, la tuberculose et les maladies pulmonaires obstructives
chroniques (11,0, 6,22 et 5,44 respectivement). Après exclusion des personnes ayant pratiqué
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l’auto-médication à base d’opium après la survenue de graves maladies chroniques, ces
associations restaient fortes avec une relation dose-réponse.
Références
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locus for renal cell carcinoma on 12p11.23. Hum Mol Genet, 21:456–462. doi:10.1093/hmg/ddr479
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Section Détection précoce et prévention (EDP)
Prévention et détection précoce sont les deux principales approches de la lutte contre le cancer
pour réduire le fardeau qu’il représente. La Section Détection précoce et prévention (EDP) réunit
trois Groupes : le Groupe Prévention et mise en œuvre (PRI), le Groupe Assurance-qualité
(QAS) et le Groupe Dépistage (SCR). Ensemble, à travers des recherches ciblées, ils ont pour
objectif de contribuer de façon déterminante au développement de politiques de santé publique
pertinentes et d’un bon rapport coût-efficacité en matière de détection précoce et de
prévention. Ils s’emploient également à élaborer des stratégies de qualité sur la base d’éléments
concrets, afin d’élargir les programmes de prévention et de détection précoce des cancers du
sein, du col de l’utérus, du côlon-rectum, de la bouche et de l’estomac, partout dans le monde,
avec une priorité particulière accordée aux pays les moins développés. Pour atteindre cet
objectif, la Section étudie différentes approches de détection précoce et de prévention et
travaille également à l’élaboration de directives d’assurance-qualité et à l’intégration de
différentes stratégies de détection précoce et de prévention dans le cadre des soins de santé
courants. Par ailleurs, l’élaboration, la mise à jour et l’augmentation des ressources liées à la
formation font l’objet d’efforts permanents, afin d’accroître la participation des ressources
humaines aux initiatives de détection précoce et de prévention du cancer. La Section travaille
également en permanence à l’expansion des services de détection précoce et de prévention, en
contribuant au développement des systèmes de santé locaux, dans les limites de ses études.
Groupe Prévention et mise en œuvre (PRI)
Les études conduites par le Groupe PRI visent à évaluer l’efficacité, l’impact sur la population et
la faisabilité d’interventions de prévention primaire et secondaire des cancers du col utérin, de
l’anus, de la bouche et de l’estomac, notamment dans les pays à revenu faible et intermédiaire.
Par ailleurs, le Groupe collabore avec les autorités de santé publique et les gouvernements pour
mettre en œuvre et évaluer des interventions efficaces en matière de prévention du cancer.
Le Groupe s’est ainsi consacré à i) mettre au point et introduire des vaccins efficaces et sans
danger dans les programmes de prévention des cancers associés au virus du papillome humain
(VPH) et ii) évaluer l’impact de l’éradication d’Helicobacter pylori (H. pylori) sur l’incidence du
cancer gastrique et la mortalité associée. En outre, il prévoit de démarrer très prochainement
une évaluation multicentrique des méthodes de triage des femmes positives pour le VPH, dans
le cadre du dépistage du cancer du col utérin.
Etudes sur le cancer du col utérin à Guanacaste au Costa Rica
Le projet Guanacaste (PEG) consiste en une collaboration à long terme avec l’Institut national
américain du Cancer et des chercheurs costaricains, pour étudier l’histoire naturelle des
infections par le VPH et des néoplasies associées et examiner également de nouvelles stratégies
de prévention. Dans le cadre de ce projet, environ 7500 femmes, âgées de 18 à 25 ans, ont été
recrutées au Costa Rica entre 2004 et 2005, pour participer à un essai contrôlé randomisé du
vaccin bivalent contre le VPH (VPH 16/18) visant à évaluer l’efficacité de ce vaccin dans la
prévention des infections du col utérin et des néoplasies cervicales intraépithéliales (CIN2+).
Au terme du suivi initial sur quatre ans, les premiers résultats concernant la prévention des
infections persistantes pendant un an ont été publiés (Herrero et al., 2011). Un rapport sur
l’efficacité du vaccin pour prévenir les CIN2+ a été présenté à l’Autorité américaine de régulation
des denrées alimentaires et des médicaments (United States Food and Drug Administration).
Nous avons observé une protection d’environ 80% contre le développement de CIN2+,
indépendamment du type de VPH, dans la cohorte conforme au protocole des femmes sans
antécédent d’infection VPH. Nous poursuivons le suivi à long terme de la cohorte vaccinée,
essentiellement afin d’étudier la sécurité, l’immunogénicité et l’efficacité protectrice du vaccin
sur 10 ans, et les changements des types de VPH en circulation.
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Epidémiologie et prévention des infections anales et orales par le VPH
Toujours dans le cadre de l’essai vaccinal du Costa Rica, à l’occasion de la visite des quatre ans,
nous avons obtenus les prélèvements anaux des femmes sexuellement actives pour y analyser
la présence du VPH. Dans ce groupe de femmes relativement jeunes, le taux d’infection anale
par des VPH oncogènes atteignait 22% (Castro et al., 2012). Les plans actuels prévoient le suivi
à long terme des femmes positives pour l’infection anale par le VPH, avec analyse de la
présence du VPH, cytologie anale et anuscopie, afin de connaître l’histoire naturelle de ces
infections. Nous avons déjà publié des résultats concernant l’efficacité du vaccin pour prévenir
l’infection anale par le VPH, quatre ans après le recrutement (Kreimer et al., 2011) ; le suivi
permettra d’évaluer son efficacité à long terme. En ce qui concerne la présence du VPH dans la
bouche, elle était relativement peu importante (1,9%), mais nous avons observé une prévalence
encore plus faible chez les femmes, quatre ans après leur vaccination (résultats non publiés).
Là aussi, le suivi est en cours pour étudier l’histoire naturelle de ces infections.
Etude multicentrique des méthodes de dépistage et de triage des femmes positives
pour le VPH (ESTAMPA)
Nous avons rassemblé un groupe de chercheurs latino-américains pour réaliser une vaste étude
multicentrique, comptant plus de 50 000 femmes, afin d’évaluer les différentes techniques de
triage des femmes positives pour le VPH. Agées de 30 à 64 ans, ces femmes seront recrutées
dans les centres d’au moins sept pays d’Amérique latine et dépistées au moyen d’un test VPH.
Toutes les femmes positives pour le VPH, ainsi qu’un échantillon de femmes négatives seront
orientées vers une colposcopie, une biopsie et un diagnostic final, avec suivi sur 18 mois.
Les techniques de triage visuelles, cytologiques et moléculaires devraient permettre d’identifier
des stratégies spécifiques pour sélectionner les femmes nécessitant un suivi et un traitement
plus intensifs. L’étude est en phase finale de préparation.
Essai clinique d’éradication d’H. pylori en Amérique latine
En collaboration avec le US Southwest Oncology Group et sept centres en Amérique latine, nous
avons terminé la phase initiale de suivi de l’essai clinique randomisé, visant à évaluer l’efficacité
de trois protocoles thérapeutiques différents pour éradiquer H. pylori. Les résultats après
six semaines de traitement ont été publiés (Greenberg et al., 2011) et nous avons désormais
terminé l’analyse des données du suivi sur un an. Le taux de récidive/réinfection semble plus
important que prévu ; une analyse détaillée de ses déterminants est en cours.
Essai de triage des ASCUS à Medellin en Colombie
En collaboration avec l’Université d’Antioquia, nous participons à un essai randomisé destiné à
évaluer différentes stratégies de prise en charge médicale des femmes ayant un diagnostic
cytologique d’ASCUS (cellules malpighiennes atypiques de signification indéterminée).
L’essai progresse bien, avec près de 1500 femmes déjà recrutées. Le recrutement se poursuivra
pendant encore au moins un an.
Soutien aux programmes de dépistage du VPH et de vaccination anti-VPH en
Amérique latine
Pour introduire le dépistage du VPH dans le cadre du programme national argentin de
dépistage, un grand nombre de réunions politiques et éducatives ont été organisées, des
directives et du matériel éducatif ont été élaborés, des laboratoires ont été installés, etc., dans
la première province à mettre en œuvre le programme (Jujuy). Une étude sur l’acceptabilité et
la performance des échantillons auto-prélevés a récemment débuté. L’élargissement du projet à
de nouvelles régions est en cours de planification. Le matériel ainsi développé et l’expérience
acquise devraient servir à la mise en place d’autres programmes dans la région. Nous avons
ainsi participé à des réunions avec les autorités locales du Mexique, du Costa Rica, du Chili,
de Colombie, du Pérou et du Paraguay, ainsi qu’avec le réseau des Instituts du Cancer
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d’Amérique latine, pour promouvoir la mise en œuvre de nouvelles approches de dépistage du
cancer du col utérin et la vaccination contre le VPH.
Groupe Assurance-qualité (QAS)
La tâche du Groupe Assurance-qualité est de veiller à ce qu’un objectif donné conduise au
résultat escompté. C’est particulièrement important dans des systèmes complexes, tels que les
programmes de dépistage et de prévention primaire conçus pour réduire le fardeau du cancer
dans la population. Les activités du Groupe visent donc à élargir et à diffuser efficacement les
connaissances essentielles pour assurer la mise en œuvre réussie des programmes de
prévention primaire et secondaire, en tant qu’outils de lutte contre le cancer. L’accent est mis
sur les programmes et les interventions fondées sur des données probantes, qui concernent une
grande partie de la population dans laquelle survient la majorité des cas de cancer et des décès
associés qui pourraient être évités. Les travaux du Groupe sont particulièrement importants pour
améliorer sans cesse la lutte contre le cancer. Ils couvrent non seulement la prévention primaire
et secondaire, mais aussi la prévention tertiaire, car le processus de dépistage implique aussi le
diagnostic, le traitement et les soins à apporter aux patients identifiés par le dépistage.
Les principes qui régissent l’assurance-qualité et l’implantation réussie des programmes de
prévention du cancer sont les mêmes, quels que soient les milieux culturels et économiques
(voir par exemple, Hill et Dixon, 2010 ; Kania et Kramer, 2011 ; Hanleybrown et al., 2012 ; Lynge
et al., 2012 ; von Karsa et al., 2012a). A travers la coordination de réseaux internationaux, le
Groupe encourage l’échange des expériences et la collaboration en matière d’assurance-qualité
et d’implantation réussie de programmes en Europe et, de plus en plus, dans d’autres régions
du monde.
Directives pour le dépistage du cancer
Les directives OMS concernant la Lutte contre le cancer du col de l’utérus ont été publiées
en 2006. En collaboration avec le Département Santé et recherches génésiques et le
Département Maladies chroniques et promotion de la santé, le Groupe a participé à un projet
co-financé par l’Institut national du cancer pour mettre à jour ces directives.
La quatrième édition des Directives européennes d’assurance-qualité pour le dépistage et le
diagnostic du cancer du sein a été publiée par la Commission européenne, en 2006 (Perry et al.,
2006 ; voir aussi Perry et al., 2008). Ces directives sont actuellement en cours de révision et la
publication de la nouvelle édition, la cinquième, est prévue en 2014 ou 2015. Entre temps des
suppléments à la quatrième édition ont été préparés dans le cadre d’un projet coordonné par le
Groupe QAS et co-financé par le Programme Santé de l’UE. Ces suppléments concernent des
domaines qui, selon les éditeurs, méritaient une mise à jour au plus tôt des normes, des
protocoles et des recommandations relatives aux meilleures pratiques, notamment en matière
de mammographie numérique et de pathologie. Les suppléments comportent également des
conseils pour la mise en œuvre de programmes de dépistage adaptés pas seulement au cancer
du sein, mais aussi au dépistage des cancers du col utérin et du côlon-rectum.
En collaboration avec des experts en matière d’assurance-qualité et d’évaluation du dépistage
du cancer du sein, le Groupe a participé à la préparation et à la publication d’une série de
10 articles présentant les résultats des programmes de dépistage dans la population de l’UE
(Broeders et al., 2012 ; Giordano et al., 2012a, 2012b ; Hackshaw 2012 ; Hofvind et al., 2012 ;
Moss et al., 2012b ; Njor et al., 2012 ; Paci et Groupe de travail EUROSCREEN, 2012 ; Puliti et al.,
2012 ; Zappa et Federici, 2012). Ces publications permettent de mieux comprendre l’équilibre
entre les principaux avantages et inconvénients du dépistage du cancer du sein. Elles montrent
que les programmes de dépistage en Europe ont obtenu les résultats attendus d’après les essais
randomisés. Le Programme Santé de l’UE a co-financé la préparation de ces publications.
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Une autre série de 13 articles s’appuyant sur différents chapitres des directives européennes
d’assurance-qualité en matière de dépistage et de diagnostic du cancer colorectal (Segnan et al.,
2010) a été préparée et publiée (Atkin et al., 2012 ; Austoker et al., 2012 ; Halloran et al., 2012 ;
Lansdorp-Vogelaar et von Karsa, 2012 ; Malila et al., 2012 ; Minozzi et al., 2012 ; Moss et al.,
2012a ; Quirke et al., 2012 ; Steele et al., 2012a, 2012b ; Valori et al., 2012 ; Vieth et al., 2012 ;
von Karsa et al., 2012b). Le respect des principes, des normes et des recommandations contenus
dans ces directives permet de renforcer la lutte contre le cancer colorectal à travers
l’amélioration de la qualité et de l’efficacité des programmes et des services de dépistage.
A travers ces publications, les éditeurs espèrent promouvoir des collaborations et des
discussions internationales en faisant connaître le contenu des nouvelles directives européennes
à l’ensemble de la communauté professionnelle et scientifique. Le Programme Santé de l’UE a
co-financé la préparation des recommandations contenues dans ces directives.
En 2008, la Commission européenne a publié la deuxième édition des Directives européennes
d’assurance-qualité pour le dépistage du cancer du col utérin (Arbyn et al., 2008 ; voir aussi
Arbyn et al., 2010). Des suppléments à cette édition ont été préparés dans le cadre d’un projet
coordonné par le Groupe QAS et co-financé par le Programme Santé de l’UE. Ces suppléments
concernent des domaines pour lesquels les éditeurs ont jugé nécessaire une mise à jour
(dépistage primaire par test VPH) ou l’introduction de nouvelles directives (vaccination VPH)
avant la préparation de la troisième édition. Ces suppléments seront publiés en 2013.
Révision du Code européen contre le Cancer
Nous avons commencé la révision du Code européen contre le Cancer (Boyle et al., 2003).
Ce projet co-financé par le Programme Santé de l’UE consiste à évaluer, réviser et élargir si
nécessaire les précédentes recommandations concernant les principales interventions sur le
mode de vie et en matière de santé publique qui, si elles sont adoptées par des catégories de
population à risque moyen, peuvent entraîner une diminution de l’incidence du cancer et de la
mortalité associée. Les Groupes QAS et ENV coordonnent ce projet auquel participent plusieurs
autres Sections et Groupes du Centre (CIN, COM, IMO, INF, PRI, SCR).
Rapport sur la mise en œuvre du dépistage dans l’UE
En 2008, la Commission européenne a publié le premier rapport concernant la mise en œuvre
des Recommandations du Conseil de décembre 2003 relatives au Dépistage du Cancer.
Le deuxième rapport est en cours de préparation dans le cadre d’un projet coordonné par le
Groupe QAS et co-financé par l’UE.
Diffusion des informations pour la mise en œuvre réussie des programmes de
dépistage du cancer
Parallèlement à la publication des directives mentionnées ci-dessus, le Groupe a, dans le cadre
de projets bilatéraux, donné des conseils aux programmes concernés et aux autorités
compétentes pour le dépistage des cancers du sein et du col utérin en Biélorussie ; le dépistage
du cancer du sein en Estonie ; le dépistage des cancers du sein, du col utérin et du côlonrectum en Turquie. Le support constant d’experts est offert à la Biélorussie en collaboration
avec l’OMS (siège de l’OMS, Bureau OMS pour l’Europe et bureau dans le pays). Le Groupe a
aussi joué un rôle essentiel dans le projet EUROMED, en donnant des conseils pour renforcer les
compétences en matière de diagnostic précoce et de formation à l’assurance-qualité et à la mise
en œuvre des programmes de dépistage du cancer, dans 18 pays de la région méditerranéenne,
y compris le Moyen-Orient et l’Afrique du Nord. Ce projet co-financé par l’Italie, la France et
l’Espagne est coordonné conjointement par les Ministères de la Santé et des finances dans ces
pays, en collaboration avec le siège de l’OMS (Prévention et prise en charge des maladies
chroniques) et le CIRC (Groupe QAS).
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Un cours de deux semaines a également été organisé sur la planification, la gestion et
l’évaluation des programmes de dépistage du cancer dans la population. Le cours d’essai a eu
lieu en novembre 2012. Ce projet est co-financé par le Programme Santé de l’UE dans le cadre
du Partenariat européen pour la lutte contre le cancer et le projet EUROMED.
Groupe Dépistage (SCR)
Les études conduites par le Groupe SCR consistent à examiner la performance, l’efficacité et la
prestation des services fournis lors des différentes interventions de dépistage et de diagnostic
clinique précoce dans le cadre de la lutte contre les cancers du sein, du col utérin, du côlonrectum et de la bouche, dans les pays à revenu faible et intermédiaire. Ces études visent à
i) développer et évaluer des suggestions pragmatiques et réalisables en matière d’assurancequalité, ii) examiner les méthodologies susceptibles de renforcer les services de dépistage à
travers les systèmes de santé courants déjà présents dans le pays, iii) évaluer des éléments
déterminants au niveau de la population et de la prestation des services qui influencent la
participation aux programmes d’intervention et iv) développer différents matériels de formation
pour produire et renforcer des ressources humaines suffisamment formées, tout ceci en étroite
collaboration avec les institutions nationales et les services de santé gouvernementaux des pays
qui accueillent ces études. L’objectif du Groupe est de contribuer au développement de
politiques de dépistage/diagnostic précoce et de systèmes de santé appropriés aux ressources,
afin d’offrir des services de détection précoce efficaces. Une assistance technique est également
apportée aux programmes nationaux de détection précoce prévus ou en cours, dans certains
pays à revenu faible et intermédiaire.
Prévention et dépistage du cancer du col utérin
Dans le cadre des recherches visant à accélérer l’introduction de la vaccination VPH dans les
pays à revenu faible, le Groupe SCR conduit un essai clinique comparant l’efficacité de deux
doses de vaccin anti-VPH par rapport à trois doses, administrées pendant six mois, pour
prévenir le développement de néoplasies cervicales. Parmi les 17 729 jeunes filles non mariées,
recrutées pour cet essai, 4920 ont reçu deux doses et 4337 ont reçu trois doses sur une période
de 180 jours ou plus. Le reste des participantes a reçu une seule dose suboptimale ou deux
doses sur 60 jours. Les premiers résultats indiquent que l’immunogénicité obtenue avec deux
doses n’est pas moins élevée que celle obtenue avec trois doses. Aucune réaction indésirable,
grave, liée à la vaccination n’a été déclarée à ce jour. Le suivi des cohortes de l’étude sera
assuré pour évaluer l’immunogénicité à long terme, la réponse amnestique, l’infection VPH et les
néoplasies cervicales, selon les différents protocoles de vaccination.
Le Groupe SCR poursuit ses recherches sur l’incidence du cancer du col utérin et la mortalité
associée parmi les 230 000 femmes participant aux essais de dépistage dans les districts indiens
d’Osmanabad et de Dindigul, afin d’étudier l’impact à long terme d’un dépistage unique par test
VPH, cytologie ou inspection visuelle à l’acide acétique (IVA). Un essai randomisé, auquel
participent 30 000 femmes indiennes, évalue le rôle de la cytologie et de l’IVA comme tests de
triage parmi les femmes positives pour le VPH. Une étude transversale analyse l’efficacité des
différentes approches de dépistage pour prévenir le développement des néoplasies cervicales
chez les femmes positives pour le VIH (Joshi et al., 2012). Le Groupe a terminé une étude
descriptive du programme national thaïlandais de dépistage par cytologie, soulignant la
nécessité d’améliorer plusieurs aspects programmatiques (Khuhaprema et al., 2012).
Il a également apporté une assistance technique aux programmes de dépistage en cours au
Bangladesh, en Guinée, en Inde, au Maroc, en République du Congo, au Sri Lanka et en
Thaïlande. L’évaluation du dépistage du cancer du col utérin dans le cadre des services de santé
du Mali est terminée (Teguete et al., 2012). Une étude qualitative a montré une acceptabilité
élevée de la vaccination VPH dans la population générale en Argentine (Arrossi et al., 2012).
Le Groupe SCR a également terminé une évaluation globale des méthodes d’inspection visuelle
pour le dépistage du cancer du col utérin (Sankaranarayanan et al., 2012a), ainsi qu’une méta-
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analyse concernant l’efficacité de la cryothérapie dans le traitement les néoplasies cervicales
intraépithéliales (Sauvaget et al., 2012).
Dépistage du cancer du sein
Dans le cadre de l’essai contrôlé randomisé auquel participent 116 000 femmes du district indien
de Trivandrum, la deuxième campagne de dépistage par examen clinique des seins s’est
achevée et la troisième campagne a débuté. Le Groupe a entrepris une étude qualitative des
facteurs influençant la participation aux différents niveaux de l’essai de dépistage. Une étude a
également débuté à Bombay, en 2012, pour évaluer l’impact des programmes de sensibilisation
au cancer du sein sur l’amélioration de la détection précoce et de la survie à ce cancer (Gadgil et
al., 2012). Nous étudions actuellement les performances de nouveaux outils de dépistage basés
sur l’imagerie dans le proche infrarouge et l’imagerie tactile, en Inde, en Chine et en Thaïlande.
Dépistage du cancer de la cavité buccale
Après 15 années de suivi des participants à l’essai randomisé de dépistage visuel du cancer de
la bouche qui s’est déroulé dans la province indienne du Kerala, les résultats indiquent une
diminution de la mortalité de 25% chez les consommateurs de tabac et/ou d’alcool et de plus de
80% chez ceux qui ont participé aux quatre campagnes de dépistage (Sankaranarayanan et al.,
2012b). Le Groupe étudie actuellement les apports et les résultats du programme de détection
précoce basé sur le « marketing social » en faveur d’une sensibilisation accrue, au Sri Lanka.
Dépistage du cancer colorectal
Le Groupe SCR apporte son assistance technique à l’intégration et au renforcement du
programme de dépistage du cancer colorectal par test immunochimique de recherche de sang
occulte dans les selles et triage par coloscopie, dans les services de santé de la province
thaïlandaise de Lampang. Ce programme a déjà couvert 50% de la population cible qui compte
150 000 personnes âgées de 50 à 64 ans. Ce projet éclairera et facilitera l’élargissement du
dépistage du cancer colorectal à l’ensemble du pays, par la suite.
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Rapport annuel intérimaire du CIRC 2012
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Groupe Etude d’intervention contre l’hépatite en Gambie (GHIS)
L’Etude d’intervention contre l’hépatite en Gambie a débuté en 1986, afin d’évaluer l’efficacité
de la vaccination infantile contre le virus de l’hépatite B pour prévenir la cirrhose et le cancer
hépatique dans ce pays.
Les trois partenaires de ce projet à long terme – le CIRC (Groupe GHIS), le Medical Research
Council du Royaume-Uni et le Gouvernement de la République de Gambie – se sont réunis en
janvier 2012 pour examiner les progrès accomplis. Ils ont adopté des plans de renforcement de
la surveillance des maladies hépatiques chroniques, notamment le cancer, et ont réaffirmé leur
engagement dans l’étude.
Le Dr Njie, le médecin hépatologue qui gère à présent le projet, a amélioré la prise en charge
médicale des personnes atteintes de maladies hépatiques et s’est assurée que toutes les
données pertinentes étaient bien recueillies par le Registre national du cancer. Pour renforcer ce
dernier, un des responsables du Registre des tumeurs a suivi les cours de l’Université d’été du
CIRC en épidémiologie du cancer, à Lyon.
Le Dr Ervik du CIRC a visité la Gambie pour apporter son aide au registre et développer des
méthodes de croisement des données. En effet, la variabilité de l’orthographe à la fois des
prénoms et des noms de famille constitue un problème essentiel, d’autant que l’orthographe du
nom peut avoir changé entre le moment où l’enfant a été déclaré et le moment où devenu
adulte, il décline lui-même son identité. Nous étudions actuellement une stratégie consistant à
produire une liste complète de toutes les orthographes possibles et à l’utiliser pour réaliser un
croisement. Le résultat final de ce croisement nécessite une vérification à l’aide des empreintes
digitales, palmaires et plantaires, de tous ceux qui participent à l’étude vaccinale et de tous les
individus dans la tranche d’âge appropriée, enregistrés par le registre du cancer. Une fois cette
étape validée, le protocole de croisement peut être finalisé.
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Groupe Services de laboratoire et biobanque (LSB)
La composante biobanque du Groupe Services de laboratoire et Biobanque (LSB) assure la
gestion des collections d’échantillons biologiques et offre les services de la biobanque aux
chercheurs du CIRC et aux collaborateurs internationaux. Le CIRC héberge plus de sept millions
d’échantillons biologiques – environ quatre millions provenant des 370 000 participants à l’étude
EPIC, et le reste recueillis dans le cadre de projets collaboratifs auxquels participent des
chercheurs du CIRC. L’autre rôle du Groupe LSB consiste à apporter son soutien aux principales
activités de laboratoire du CIRC. Avec le Comité directeur des laboratoires (LSC), la branche
services de laboratoire du Groupe LSB établit les priorités en matière d’investissements pour les
équipements et les plateformes partagées.
Biobanque
Les tâches principales de la biobanque consistent à : i) entretenir et gérer une banque
d’échantillons biologiques centralisée au CIRC, dans un environnement sûr et sécuritaire ;
ii) tenir à jour un registre des ressources du CIRC ; iii) fournir des services fiables de traitement
pré-analytique des échantillons (récupération d’échantillons, extraction d’ADN, transport
conformément aux directives et aux protocoles internationaux) ; et iv) offrir ses services et ses
ressources partout dans le monde, par le biais de réseaux bien implantés. En ce qui concerne
l’inventaire des échantillons et leur catalogage, les données de 47% des échantillons
biologiques, hébergés au CIRC, ont été examinées et vérifiées à ce jour, et plus de la moitié
d’entre elles ont été saisies dans la base de données centralisée (SAMI). Une politique d’accès
aux échantillons a également été mise en place, en collaboration avec le Comité directeur de la
biobanque (BSC). Suite à l’analyse, en 2012, des pratiques et des procédures de la biobanque,
notamment des coûts opérationnels, l’Accord type relatif au transfert de matériel (ATM) et les
procédures de transferts ont été révisés conformément aux directives et protocoles
internationaux et pour une meilleure synergie avec les modalités d’accès aux échantillons.
Un appel d’offre a permis d’identifier un nouveau fournisseur d’azote liquide bien moins cher que
le précédent.
Les prochaines priorités prévoient d’une part, de collaborer avec la Section Soutien à la
recherche (SSR) et les Comités directeurs de laboratoire et de la biobanque (LSC et BSC) pour
développer de nouvelles infrastructures de laboratoire et de biobanque au CIRC, d’autre part,
d’explorer la possibilité de coordonner un réseau de biobanques pour les pays à revenu faible et
intermédiaire, en collaboration avec le US National Cancer Institute (NCI) et d’autres sociétés et
organismes internationaux. Notre objectif est de travailler avec les partenaires des pays à
revenu faible et intermédiaire pour remédier au manque de cohortes en population et
d’infrastructures pour les biobanques, peu développées dans les milieux aux ressources limitées.
Services de laboratoire
Le principal objectif de la branche services de laboratoire du Groupe LSB consiste à assurer la
gestion des services de base auxiliaires pour la recherche. Ces services englobent la
coordination de l’achat et de l’entretien des équipements, en collaboration avec LSC ; la
supervision de la sécurité au laboratoire et des bonnes pratiques de travail dans tout le Centre ;
le conseil technique auprès du Comité d’hygiène et de sécurité ; l’assistance technique pour les
plateformes et les équipements spécialisés, utilisés par les différents groupes de recherche
(séquenceur nouvelle génération, spectromètre de masse, installations de biosécurité de
niveau 3) ; la mise en place et le contrôle des outils de qualité courants, tels que le carnet de
laboratoire électronique dans lequel sont consignées les données expérimentales ; et la
standardisation des documents relatifs aux procédures opératoires afin d’améliorer les bonnes
pratiques de travail pour la gestion de la qualité au laboratoire.
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Le site internet des services de laboratoire, qui sera lancé fin 2012, servira de source centrale
d’informations pour tout ce qui concerne les protocoles, les installations et le matériel de
laboratoire. Parmi ses prochaines priorités, le Groupe LSB prévoit d’investir dans de nouveaux
équipements, notamment la robotique pour la préparation d’échantillons compatible avec les
applications courantes en aval (PCR en temps réel, microbilles, séquençage nouvelle génération)
et il continuera à veiller à la sécurité et aux bonnes pratiques de laboratoire, conformément aux
directives nationales et internationales.
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Groupe Education et formation (ETR)
L’éducation et la formation à la recherche sur le cancer constituent l’une des fonctions
statutaires du CIRC, depuis sa création en 1966, et viennent compléter et appuyer ses activités
de recherche. La priorité est donnée aux scientifiques originaires des pays à revenu faible et
intermédiaire ou dont le travail de recherche présente un intérêt direct pour ces pays. Depuis sa
création en 2010, le Groupe Education et formation (ETR) travaille en lien étroit avec les
groupes scientifiques pour développer et lancer des initiatives de formation dans le cadre de ses
deux programmes principaux : les Cours et les Bourses d’études.
Les Cours
Les activités du Programme des cours englobent l’Université d’été du CIRC en épidémiologie du
cancer et l’organisation de cours spécialisés assurés par les Groupes scientifiques du Centre.
L’Université d’été du CIRC est organisée chaque année à Lyon, en juin et juillet. En 2012, elle a
reçu plus de 160 demandes, dont 64 ont été acceptées, avec 73% environ des participants
originaires de pays à revenu faible et intermédiaire. La nouvelle bourse Union internationale
contre le Cancer (UICC)-CIRC permettra à l’un des participants les plus méritants de l’Université
d’été de revenir au CIRC pendant trois mois pour parfaire sa formation et établir un partenariat
de recherche. L’Université d’été a reçu le soutien financier supplémentaire des National
Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI) et du Nordic Cancer Union (NCU).
Des cours spécialisés ont également été organisés par les groupes scientifiques, souvent avec
l’aide du Groupe ETR. Par exemple, des cours sur l’enregistrement des données du cancer ont
eu lieu en Egypte (en français), en Inde (en anglais) et en Colombie (en espagnol), dans le
cadre de l’Initiative mondiale pour le développement des registres du cancer dans les pays à
revenu faible et intermédiaire (GICR). Organiser de tels cours dans ces régions, c’est soutenir la
mise en place des pôles régionaux qui apportent localement une assistance technique aux
registres du cancer et c’est aussi permettre le développement d’un programme régional de
formation.
En ce qui concerne l’apprentissage à distance, la reprise des négociations avec le Programme
d’action en faveur de la cancérothérapie et le réseau Université virtuelle pour la lutte contre le
cancer (PACT/VUCCnet) devrait permettre de développer un module d’e-learning sur
l’enregistrement des données du cancer en 2013. Par ailleurs, les groupes scientifiques ont
organisé deux cours spécialisés, entièrement à distance, sur CanReg5 et EPIC-SOFT, grâce à
l’outil en ligne qu’est le webinaire. A l’avenir, cette approche sera étendue aux autres cours de
perfectionnement du CIRC.
Bourses d’études
Les Bourses d’études du CIRC offrent aux stagiaires post-doctoraux les plus méritants, de toutes
nationalités, une excellente formation et une expérience dans un environnement international et
multiculturel exceptionnel.
En 2012, onze nouvelles bourses d’études ont été attribuées et sept ont été prolongées pour
une deuxième année. Les boursiers étaient originaires d’Afrique du Sud, d’Argentine, d’Australie,
du Brésil, de Colombie, d’Espagne, des Etats-Unis, d’Inde, du Liban, de Malaisie, du Mexique,
des Pays-Bas, du Soudan et de Thaïlande. Une Bourse d’aide au retour a également été
accordée à un boursier originaire de Chine.
Le Programme des Bourses a bénéficié d’un soutien financier supplémentaire du
7ème Programme–Cadre de recherche et développement de l’UE (EC-FP7 Marie Curie ActionsPeople-COFUND). Le Groupe ETR a fait une nouvelle demande de subventions à ce Programme
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pour couvrir 40% du coût des bourses d’études post-doctorales de 2014 à 2019. La demande a
été évaluée favorablement et est en cours de négociation.
Par ailleurs, dans le cadre de l’accord bilatéral conclu avec le Cancer Council Australia, une
bourse CIRC-Australie a été attribuée en 2012 et une autre a été prolongée pour un an. De plus,
les critères d’éligibilité pour la bourse CIRC-Irlande, lancée en partenariat avec l’Irish Cancer
Society, ont été élargis afin de permettre un plus grand nombre de candidatures.
D’autres partenariats similaires sont en cours de discussion avec plusieurs institutions dans les
Etats participants.
Un an après sa création, la « Charte des Boursiers et Post-doctorants du CIRC » est une
réussite, dans la mesure où elle offre une approche plus structurée de la formation postdoctorale au Centre, en précisant les attentes et en proposant une formation générique.
Ainsi, plusieurs cours génériques ont été organisés au CIRC, afin de donner aux chercheurs
post-doctoraux les connaissances requises pour améliorer leurs perspectives professionnelles :
principes en oncologie, éthique en recherche biomédicale, gestion de projet et rédaction de
demandes de subventions.
Le CIRC accueille également des chercheurs de renommée internationale qui viennent, sur des
périodes plus ou moins longues, participer aux programmes de recherche du Centre, et font du
CIRC l’endroit idéal pour l’éducation, la formation et les échanges. En 2012, trois chercheurs ont
bénéficié de l’Allocation pour chercheur extérieur : Dr Isabel Dos Santos Silva de la London
School of Hygiene and Tropical Medicine, Londres (Royaume-Uni) ; Dr Terry Dwyer, Murdoch
Childrens Research Institute, Parkville, Victoria (Australie) ; et Steven Rappaport, Center for
Occupational and Environmental Health, Université de Californie, Berkeley, Californie (EtatsUnis).
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Groupe Communication (COM)
Le Groupe Communication (COM) se compose de plusieurs équipes chargées du programme des
publications du CIRC, des services de bibliothèque, des services internet, des services d’édition
et de traduction, et des médias. Ci-dessous figure un aperçu des activités du Groupe COM
en 2012.
Après avoir testé et proposé un nouveau format et une nouvelle présentation pour les séries
d’ouvrages du CIRC, l’Equipe Publications du CIRC a collaboré à la préparation des volumes
suivants.
Monographies du CIRC en ligne au format PDF :
Volume 101 (2012) : Some Chemicals Present in Industrial and Consumer Products, Food and
Drinking-water
Monographies du CIRC imprimées :
Volume 100 : A Review of Human Carcinogens (coffret de 6 livres) :
Volume 100A (2012) Pharmaceuticals
Volume 100B (2012) Biological Agents
Volume 100C (2012) Arsenic, Metals, Fibres, and Dusts
Volume 100D (2012) Radiation
Volume 100E (2012) Personal Habits and Indoor Combustions
Volume 100F (2012) Chemical Agents and Related Occupations
Autres ouvrages :
Improving Public Health through Mycotoxin Control, Publication scientifique du CIRC No. 158.
WHO Classification of Tumours of the Breast, 4ème édition.
En 2012, l’Equipe de la bibliothèque a consacré ses efforts au développement d’une politique
de libre accès aux publications du Centre, qui devrait porter ses fruits dans les prochains mois.
Elle a préparé des indicateurs de performance pour rendre compte aux organes directeurs du
CIRC et a également alimenté la Banque de données répertoriant les publications du
personnel, mise en ligne par l’Equipe internet. L’Equipe de la bibliothèque s’est aussi attaquée
aux problèmes de stockage et d’accès aux collections d’ouvrages. A cette fin, des projets sont
en cours pour faire du tri et rationaliser l’espace. Enfin, l’Equipe de la bibliothèque offre tout un
éventail de services bibliothécaires, ainsi que des cours de gestion de l’information, aux
scientifiques, aux boursiers, aux étudiants et au personnel du CIRC.
En mai 2012, l’Equipe internet a lancé avec succès un site internet du CIRC entièrement
remanié. Le site a été amélioré et comporte à présent une section « Cancer Topics », un
système de recherche pour les publications du personnel stockées dans le Gestionnaire de
références du CIRC, ainsi qu’une section « Who’s Who » qui donne des renseignements sur les
membres du personnel du Centre. Un effort particulier a été fait pour adapter tous les sites
internet du Centre à la nouvelle identité visuelle de l’institution. L’équipe a aussi élaboré la
Stratégie internet du CIRC indiquant les prochaines orientations pour promouvoir les travaux du
Centre sur le web et elle a préparé un document pratique, décrivant les mesures et les
procédures à utiliser au sein des Sections/Groupes.
L’Equipe d’édition et de traduction a édité des douzaines d’articles, de livres, de chapitres,
de comptes rendus et de demandes de subventions. Elle a traduit des documents officiels de
l’anglais vers le français. Elle a également donné des cours sur les techniques de rédaction
efficace aux participants à l’Université d’été.
Rapport annuel intérimaire du CIRC 2012
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L’Equipe médias a diffusé 51 brèves sur internet et sept communiqués de presse
internationaux. Elle a coordonné les opérations médiatiques pour la Journée mondiale contre le
cancer, en février 2012. Elle a également organisé une importante conférence de presse, en juin
2012, à propos des conclusions du Groupe de travail des Monographies sur les gaz
d’échappement des moteurs Diesel.
Stratégie de communication du CIRC
En 2012, le Groupe COM a développé une stratégie de communication pour l’ensemble du
Centre. Cette stratégie s’articule autour des points suivants, en tant qu’éléments clés pour la
diffusion de l’information scientifique à la communauté scientifique et au grand public.
– Le programme des publications du CIRC fusionne avec le service bibliothèque pour
constituer un Centre de gestion des connaissances qui englobe les services compétents en
matière de production, de diffusion et de conservation de l’information.
– Le projet internet s’améliore et introduit de nouvelles technologies pour assurer la diffusion
ainsi qu’une meilleure visibilité des résultats des recherches conduites au CIRC, et donner ainsi
du Centre une image homogène à travers ses sites internet.
– Les services d’édition et de traduction ont fusionné, afin de regrouper les intérêts
similaires et d’offrir des services rapides et efficaces au personnel du Centre.
– La stratégie média a été mise au point et, dans la mesure où il s’agit d’un aspect essentiel
pour sa visibilité, le CIRC recrute un attaché de presse professionnel qui sera chargé d’aider le
Groupe COM à réaliser ses objectifs à moyen terme : restructurer le Groupe, assurer autant que
possible le libre accès aux résultats et à la littérature scientifique, faire en sorte que la plupart
des résultats scientifiques du CIRC soient diffusés par les médias et développer son réseau
d’influence dans les médias.
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Rapport annuel intérimaire du CIRC 2012
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Conseils scientifique et de Direction
Le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) est né en mai 1965. Créé par une
résolution de la XVIIIème Assemblée mondiale de la Santé, à l’initiative de la France, il forme une
extension de l’Organisation mondiale de la Santé. Il est gouverné par ses propres instances
dirigeantes : le Conseil de Direction et le Conseil scientifique du CIRC.
Conseil de Direction
La politique générale du CIRC est supervisée par un Conseil de Direction, composé des
représentants des Etats participants et du Directeur général de l’Organisation mondiale de la
Santé. Il se réunit chaque année à Lyon en session ordinaire, généralement au cours de la
semaine précédant l’Assemblée mondiale de la Santé de l’OMS. En mai 2008, le Dr Christopher
Wild a été élu par le Conseil au poste de Directeur du CIRC pour un mandat de cinq ans.
Il a pris ses fonctions le 1er janvier 2009. Le Président du Conseil de Direction a pour mission de
préparer les réunions avec le Secrétariat et de conseiller le Directeur tout au long de l’année.
Conseil scientifique
Le Conseil scientifique est composé de personnalités scientifiques hautement qualifiées, choisies
au regard de leurs compétences techniques en matière de recherche sur le cancer et dans des
domaines associés. Les membres du Conseil scientifique sont nommés en qualité d’experts et
non de représentants des Etats participants. Lorsqu’une place se libère au Conseil scientifique,
l’Etat participant qui a désigné le membre sortant peut proposer au maximum deux experts pour
le remplacer. Les membres du Conseil scientifique sont nommés pour quatre ans par le Conseil
de Direction. Le Conseil scientifique examine les activités scientifiques du Centre et formule des
recommandations concernant son programme d’activités permanentes et ses priorités. Il se
réunit chaque année en session ordinaire, fin janvier ou début février.
Budget
Pour l’exercice biennal 2012–2013, le Conseil de Direction du CIRC a voté un budget ordinaire
de 39 419 315€. Un certain nombre de projets reçoivent également des fonds extrabudgétaires
nationaux et internationaux. Pour l’exercice biennal 2010–2011, 28% des dépenses globales du
CIRC ont été financées sur des fonds extrabudgétaires.
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Etats participants et Représentants au Conseil de Direction du CIRC
Cinquante-quatrième session, 17–18 mai 2012
Finlande
Professeur Pekka Puska, Président
Director-General, National Institute for Health and Welfare
Helsinki
Dr Sakari Karjalainen
Secretary-General, Cancer Society of Finland
Helsinki
Professeur Harri Vainio
Director-General, Finnish Institute of Occupational Health
Helsinki
Royaume-Uni de Grande-Bretagne et d’Irlande du Nord
Dr Mark Palmer, Vice-Président
Head, International Strategy, Medical Research Council
Londres
Suisse
Dr Diane Steber Büchli, Rapporteur
Collaboratrice scientifique, Office fédéral de la santé publique
Berne
Australie
Professeur Christopher Baggoley
Chief Medical Officer, Department of Health and Ageing
Canberra
Autriche
Dr Hemma Bauer
Austrian Federal Ministry of Science and Research
Vienne
Belgique
M. Lieven De Raedt
Attaché Relations Internationales
SPF Santé publique, Sécurité de la chaîne alimentaire et environnement
Bruxelles
Canada
Dr Morag Park
Directeur scientifique, Institut de la recherche sur le cancer
Instituts canadiens de la recherche sur le cancer
Montréal, Québec
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Rapport annuel intérimaire du CIRC 2012
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Mlle Lucero Hernandez
Analyste principale des politiques, Division des relations multilatérales
Direction des affaires internationales
Direction générale de la politique stratégique, Santé Canada
Ottawa, Ontario
Danemark
Professeur Herman Autrup
University of Aarhus School of Public Health
Aarhus
France
Professeur Agnès Buzyn
Présidente, Institut national du cancer (INCa)
Boulogne-Billancourt
Allemagne
Dr Irene Keinhorst
Advisor, Division of Global Health, Federal Ministry of Health
Berlin
Inde
Professeur G.K. Rath (excusé)
Chief, Dr B.R. Ambedkar Institute Rotary Cancer Hospital (DBRAIRCH)
All India Institute of Medical Sciences (AIIMS)
New Delhi
Irlande
Dr Tony Holohan (excusé)
Chief Medical Officer, Department of Health and Children
Dublin 2
Italie
Pas de représentant
Japon
Dr Masato Mugitani
Assistant Minister for Global Health, Ministry of Health, Labour and Welfare
Tokyo
Dr Yukiko Nakatani
Deputy Director for Mental Health and Welfare Division
Ministry of Health, Labour and Welfare
Tokyo
Pays-Bas
Mr Jeroen Hulleman
Senior Policy Advisor, Public Health Directorate, Ministry of Health, Welfare and Sport
La Hague
Rapport annuel intérimaire du CIRC 2012
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Norvège
Dr Henrietta Blankson
Senior Adviser, The Research Council of Norway
Oslo
République de Corée
Dr Byung-Guk Yang
Director General, Bureau of Public Health Policy, Ministry of Health and Welfare
Séoul
Dr Soon-se Park
Deputy Director, Division of Disease Control Policy, Ministry of Health and Welfare
Séoul
Dr Jeongseon Kim
Division of Cancer Epidemiology and Prevention, National Cancer Center Research Institute
Gyeonggi-do
Fédération de Russie
Dr Oleg Salagay
Deputy Director, Department of Innovative Policy and Science
Ministry of Health and Social Development
Moscou
Dr Elena Skachkova
Deputy Director, Department of Medical Care Organisation and Healthcare Development
Ministry of Health and Social Development
Moscou
Mlle Yulia Bakonina
Senior Specialist, Department of International Cooperation
Ministry of Health and Social Development
Moscou
Espagne
Dr Carlos Segovia
Directeur adjoint des Programmes de recherche internationaux
Institut de Santé Charles III, Ministère des Sciences et de l’Innovation
Madrid
Suède
Professeur Mats Ulfendahl (excusé)
Secretary-General, Swedish Research Council – Medicine
Stockholm
Turquie
Professeur Murat Tuncer
Directeur, Département Lutte contre le Cancer, Ministère de la Santé
Ankara
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Rapport annuel intérimaire du CIRC 2012
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Etats-Unis d’Amérique
Dr Lisa Stevens
Deputy Director, Center for Global Health
National Cancer Institute, Department of Health and Human Services
Bethesda, Maryland
Dr Joe B. Harford
Senior Advisor, Center for Global Health
National Cancer Institute, National Institutes of Health
Bethesda, Maryland
Dr Peter Mamacos
Multilateral Branch Chief, Office of Global Affairs
Department of Health and Human Services
Bethesda, Maryland
Organisation mondiale de la Santé
Dr Oleg Chestnov
Sous-directeur général, Maladies non transmissibles et santé mentale (NMH)
Siège de l’OMS, Genève, Suisse
Mme Joanne McKeough
Bureau du Conseil juridique
Siège de l’OMS, Genève, Suisse
Dr Cecilia Sepulveda
Conseiller principal pour la lutte contre le cancer, Prévention et prise en charge des maladies
chroniques
Siège de l’OMS, Genève, Suisse
Dr Andreas Ullrich
Médecin, Maladies chroniques et promotion de la santé
Siège de l’OMS, Genève, Suisse
Observateurs
Conseil scientifique
Président sortant, Conseil scientifique
Professeur Ian Frazer
Président élu, Conseil scientifique
Professeur Mads Melbye
Union internationale contre le cancer
M. Cary Adams
Directeur exécutif, Union internationale contre le cancer (UICC)
Genève, Suisse
Vérificateur des comptes
Mlle Usha S. Sankar
Additional Deputy Comptroller and Auditor General of India
New Delhi, Inde
Rapport annuel intérimaire du CIRC 2012
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Membres du Conseil scientifique (2012)
Professeur Ian Frazer (Président)
CEO and Research Director, Translational Research Institute
Woolloongabba, Queensland, Australie
Professeur Mads Melbye (Vice-Président)
Directeur, Division of Epidemiology
Statens Serum Institut
Copenhague, Danemark
Professeur Giulio Superti-Furga (Rapporteur)
Directeur, Centre of Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences
Vienne, Autriche
Dr Ahti Anttila
Mass Screening Registry, Finnish Cancer Registry
Helsinki, Finlande
Professeur Bettina Borisch
Institut de médecine sociale et préventive
Université de Genève
Genève, Suisse
Dr Florence Demenais
INSERM U946 – Genetic Variation and Human Diseases
Fondation Jean Dausset/CEPH
Paris, France
Dr Paul W. Dickman
Department of Medical Epidemiology and Biostatistics (MEB)
Karolinska Institute
Stockholm, Suède
Professeur Richard Gallagher
BC Cancer Agency, Cancer Control Research
Vancouver, Canada
Dr Luca Gianni
Directeur, Département d’oncologie médicale
Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor
Milan, Italie
Dr Inger Torhild Gram
Institute for Community Medicine
University of Tromsø
Tromsø, Norvège
Dr Murat Gültekin (excusé)
Département de Lutte contre le Cancer
Ministère de la Santé
Ankara, Turquie
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Rapport annuel intérimaire du CIRC 2012
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Professeur Karin Haustermans
Département de Radio-oncologie et des rayonnements expérimentaux
Université catholique de Louvain/Hôpital universitaire de Gasthuisberg Louvain
Louvain, Belgique
Dr In-Hoo Kim
Director, Research Institute
National Cancer Center
Gyeonggi-do, République de Corée
Professeur Sir Alex Markham
University of Leeds
Institute of Molecular Medicine
Leeds, Royaume-Uni
Dr Deirdre Murray
National Cancer Control Programme
Department of Public Health
Cork, Irlande
Dr Hitoshi Nakagama
Deputy Director, National Cancer Center Research Institute
Tokyo, Japon
Dr Marina Pollán Santamaria
Centre national d’épidémiologie
Institut de Santé Charles III
Madrid, Espagne
Professeur Thangarajan Rajkumar
Head, Department of Molecular Oncology
Cancer Institute (WIA)
Chennai, Inde
Professeur Martyn Smith
Division of Environmental Health Sciences
School of Public Health, University of California
Berkeley, Californie, Etas-Unis
Dr Sergei Tjulandin
Cancer Research Center (CRC)
Moscou, Fédération de Russie
Dr Cornelia (Neli) Ulrich
National Center for Tumor Diseases (NCT) Heidelberg
German Cancer Research Center
Heidelberg, Allemagne
Professeur Piet A. van den Brandt
Département d’épidémiologie, Université de Maastricht
Maastricht, Pays-Bas
Rapport annuel intérimaire du CIRC 2012
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Publications du CIRC 2012
Aghcheli K, Parsian H, Qujeq D et al. (2012). Serum hyaluronic acid and laminin as potential tumor markers
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