Lettre d`intention « Application du panel NGS avec une couverture

Lettre d’intention « Application du panel NGS avec une couverture de moins de
20kb à visée diagnostique et théranostique pour les tumeurs solides »
Titre « Application du panel NGS avec une couverture de moins de 20kb à visée
diagnostique et théranostique pour les tumeurs solides »
Acronyme : NGS-K20
Première soumission de ce projet de recueil de données ? OUI
Nom et prénom de l’investigateur-coordinateur
Pr MOSSER -Jean
PU-PH Biochimie et Biologie moléculaire
CHU de RennesService de Génétique Moléculaire et Génomique
e-mail : [email protected]
tel : 0299284271
Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS
Sociétés savantes coordinatrices
GFCO (Jean Mosser) - GGC (C Noguès) – SFP (Jean-Yves Scoazec)
Médecin, Chirurgien-Dentiste / Biologiste / Infirmière / autres Paramédicaux
Anatomopathologiste, Biologiste /Techniciens et ingénieurs en biologie moléculaire
Etablissement-coordonateur responsable du budget pour le Ministère de la santé
CHU de Rennes
Domaine de Recherche
Tumeurs solides
Nom du méthodologiste (+ tel + email) A déterminer
Nom de l’économiste de la santé (si nécessaire) (+ tel + email) à déterminer parmi les
économiste du volet 3 NGS-INCa
Structure responsable de la gestion de projet A déterminer
Structure responsable de l’assurance qualité A déterminer
Structure responsable de la gestion de données et des statistiques A déterminer
Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC)
28 plateformes financées par l’INCa
Pour l’analyse BRCA1/2 somatique : implication des 16 laboratoires réalisant l’analyse
BRCA1/2 et impliqués dans l’essai PAOLA1
1
Co-investigateurs (1 à N)
Nom
Pr Karen Leroy
Pr Marc Denis
Dr Hélène Blons
Pr Jean Mosser
Etablissement
Domaine d’expertise
Ville Pays Hôpital E-mail Tel
Spécialité}]
AP-HP Cochin, Paris
Typage NGS ciblé Tumeurs
[email protected]
solides
01 58 41 12 16
Oncologie moléculaire
CHU Nantes
Typage NGS ciblé ADN
tumoral circulant
HEGP
Paris Typage NGS ciblé Tumeurs
[email protected]
solides
0156095686 Biochimie UF Typage NGS ciblé ADN
de Pharmacogénétique et tumoral circulant
Oncologie moléculaire
CHU de Renne
Typage NGS ciblé Tumeurs
[email protected] solides
0299284271
Pr Nadem Soufir – Nathalie CHU de Bichat
Anton-Theou
Véronique Haddad
Centre Léon Bérard Lyon
Julien Edeline
CLCC Rennes
Ludovic Lacroix
IGR
Pr Cédric Lemaréchal
CHU de Brest
Pr F Pedeutour
Laboratoire de Génétique
des Tumeurs Solides CHU
de Nice
[email protected]
Laboratoire de Cancérologie
biologique CHU de Potiers
Ambroise Paré
Marseille
Pr L. Karayan-Tapon
Pr JF Emile
Pr Hagay Sobol
2
Typage NGS ciblé Tumeurs
solides,
spécifiquement
mélanome
RNAseq
application
diagnostique
neuroncologie
et
RCPmoléculaire
Typage NGS ciblé Tumeurs
solides
Typage NGS ciblé ADN
tumoral circulant
Typage NGS ciblé Tumeurs
solides
Typage NGS ciblé Tumeurs
solides
Typage NGS ciblé Tumeurs
solides
GIST
BRCA1/2 somatique
PROJET DE RECHERCHE
Rationnel (contexte et hypothèses)
Ce projet s’inscrit dans la médecine de précision, guidée par la description des
altérations génétiques tumorales à intérêt théranostique et/ou pronostic. Certaines drogues
bénéficient d‘une AMM conditionnée par la présence d’altérations acquises. Concernant les
tumeurs solides, il s’agit des mutations de BRAFV600 (mélanome - vemurafénib), des
mutations de EGFR (cancer pulmonaire non à petite cellule - EGFR-TKI), de mutations des
gènes KRAS et NRAS (cancer colorectal métastatique - anticorps anti-EGFR), de mutations
de KIT et PDGFRA (GIST – imatinib et autres inhibiteurs) ou encore des mutations de BRCA1
et 2 (cancer ovarien avancé - olaparib). A ces altérations s’ajoutent d’autres mutations ayant
un impact thérapeutique : ALK et MET (programme AcSe Crizo), BRAF (programme ACSE
vemurafenib), mutations de résistance au traitement TKI-EGFR de 1e, 2e puis 3e génération,
ou au vemurafénib. Le groupe de travail NGS de l’INCa a défini un panel minimal d’environ
100 cibles distribuées sur une vingtaine de gènes, pouvant être proposé aux patients en
remplacement des forfaits par pathologie identifiés dans la liste complémentaire et basé sur la
cotation N452 pour une AMM ou ATU conditionnée. Un second panel, également coté N452,
regroupant l’ensemble des exons et jonctions introniques des gènes BRCA1 et 2 est
nécessaire depuis l’AMM de l’olaparib.
Les laboratoires pourront mettre en place des panels en fonction des applications
choisies. Il s’agit de marqueurs ayant fait l’objet d’une validation clinique dans la littérature et
ayant une application pour l’orientation diagnostique ou théranostique des patients (liste
détaillée ci-dessous). Ils ont donc des applications immédiates et validées pour au moins un
des cancers. Nous distinguerons pour l’évaluation les panels dédiés aux tumeurs solides avec
prescription AMM (pouvant aussi être utilisé pour l’ADN tumoral circulant) et le panel contenant
les gènes BRCA1 et 2 et spécifique aux cancers de l'ovaire.
Ce séquençage haut débit (NGS) de moins de 20 kb permet une analyse systématique
d’un plus grand nombre de cibles en harmonisant les procédures analytiques. Il permet aussi
en complément du panel de moyenne taille (20-100kb) (de prévoir très en amont la possibilité
pour le patient de bénéficier d'une prise en charge spécifique soit dans le cadre d'un essai soit
dans le cadre d'une prise en charge hors AMM validée en RCP) l’inclusion de patients porteurs
de mutations non référencées dans des essais cliniques. Ce séquençage peut être couplé à
une RCP moléculaire.
Ces panels courts NGS-K20 sont adaptés au diagnostic hebdomadaire et offrent une
amélioration potentielle de la prise en charge via la détection d'un panel plus large de variants
et de la possibilité d'utiliser ces panels pour la caractérisation de l'ADN tumoral circulant en
diagnostic ou en suivi. Il est beaucoup plus rentable de travailler sur un panel de gènes dans
le cas de l'ADNtc en particulier lorsque la mutation initiale n'est pas connue. et du suivi
dynamique sur biopsie liquide des tumeurs solides. Il s’agit de rendre ces analyses dans un
délai compatible avec la décision thérapeutique (7 à 15 jours). Le but principal de ce panel est
de remplacer progressivement les recherches individuelles d’altérations marqueur par
marqueur. Les données recueillies doivent permettre de montrer l’efficience du NGS par
rapport aux techniques conventionnelles.
Originalité et Caractère Innovant
Cette approche NGS est en diffusion aux sein des laboratoires de génétique
moléculaire des tumeurs. En 2014, 6 laboratoires avaient un rendu en NGS des marqueurs
les plus fréquents dans le côlon et le poumon. En 2015, 15 laboratoires utilisent cette approche
en routine et de nombreux laboratoires sont en cours de validation.
L'augmentation du nombre de marqueurs testés par patient permet l’amélioration de la
stratification moléculaire basée sur des altérations actionnables. Ces techniques bénéficient
3
d’une sensibilité et d’une spécificité suffisante pour tester les échantillons FFPE et
plasmatiques (tableau FFPE vs techniques classiques et FFPE vs ADN circulant).
Les marqueurs sélectionnés sont en phase précoce n’ayant pas fait l'objet d'une prise
en charge publique dans le diagnostic moléculaire des tumeurs solides bénéficiant d’AMM ou
ATU conditionnée. Cette approche ne conduit à aucun risque pour le patient ou l’opérateur par
rapport aux techniques standard de génétique moléculaire. Cette approche peut entrainer la
standardisation des méthodes de diagnostic. Les laboratoires ont en effet un spectre de
méthodes très divers pour la recherche des anomalies moléculaires.
Des études complémentaires ont montré que :
1. le NGS est une technique compatible avec le diagnostic moléculaire de routine en
cancérologie (plusieurs publications )
2. l’augmentation du nombre de marqueurs testés par patient peut avoir un impact dans
prise en charge des patients (Barlesi, Lancet, 2016 ; mutation Met AcSe dans le poumon…)
3. que le NGS réduit le cout du test par cible
Il faut donc démonter le rationnel médico-economique du forfait NGS-K20, ce qui constitue
l’objet du projet.
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Lettre d’intention « Application du panel NGS avec une couverture de moins de 20kb à visée diagnostique et théranostique pour
les tumeurs solides »
[max. 160 mots]
Objet de la Recherche
Marqueurs concernés et indications
Pathologie – nature du panel
Ovaire
Poumon
Côlon
Mélanome
ADN tumoral circulant poumon
GIST
Transcrits RNASeq poumon
Gènes impliqués
BRCA1/2
Forfait poumon + ERBB2 +
BRAF (+ MET +
+ TP53
Forfait côlon + BRAF
PIK3CA
TP53
ERBB2/3
Forfait mélanome + KIT (3
exons)
(poumon) EGFR + T790M +
KRAS
KIT + PDGFRA
ALK+ROS1
RET
Niveau de preuve
AMM olaparib
AcSe
Biomarqueur émergents
Sous pilote
A déterminer
Dr Hélène Blons / Pr Karen leroy
En cours d’évaluation
Pr Karen Leroy
AMM
Pr Nadem Soufir
AMM
Pr Marc Denis – Nantes
Dr Hélène Blons
Pr Jean-François Emile
A déterminer
AMM
AMM crizotinib
AcSe
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Annexe I : Modèle de lettre d'intention du recueil de données dans le cadre d’une
demande d’inscription au RIHN
Rationnel en fonction des indications
En cours d’élaboration
L'intérêt d'une caractérisation moléculaire en panel de gènes est aussi de pourvoir
interpréter un profil d'altérations et non une succession d'évènements individuels aussi, la mise
en place de ce projet devrait permettre d'établir des relations génotype/réponse sur la bases
des associations d'altérations en terme de réponse au traitement et de pronostic. Dans le cas
de cancers comme le poumon, la multitude des cibles justifie la mise en place de ces stratégies
en termes de cout et de rentabilité diagnostique
Poumon
Le diagnostic moléculaire joue aujourd’hui un rôle clé dans la prise en charge des
patients atteints de cancers du poumon au stade métastatique.
L’identification d’altérations génétiques « driver » récurrentes dans les
adénocarcinomes du poumon a permis le développement de thérapies ciblées efficaces qui
visent à rétablir le fonctionnement normal de la voie de signalisation en bloquant un oncogène.
La mise en évidence du lien entre l’existence d’une mutation activatrice du récepteur à l’EGF
(EGFR) et la réponse aux inhibiteurs du site tyrosine kinase (ITK) de l’EGFR est l’exemple
princeps qui démontre l’impact du génotype tumoral sur le phénotype, permet de définir une
prise en charge adaptée et au final conduit à la restriction de l’utilisation de certains
médicaments à un groupe de patients dont les tumeurs sont génétiquement identifiées.
L’analyse conjointe de KRAS peut être un élément d'exclusion en particulier des mutations de
l’EGFR mais aussi d'autres drivers oncogéniques et d'éviter la multiplication des recherches
qui seront peu rentables. Par ailleurs le développement de stratégies de prise en charge des
patients avec une tumeur KRAS mutée est un vrai enjeu étant donné la fréquence de cette
altération. De plus, des données récentes suggèrent que le profil d’altérations moléculaires
associées aux mutations KRAS pourrait définir des sous-groupes de patients ayant des
anomalies biologiques, une réponse immunitaire et des sensibilités thérapeutiques différentes
(Skoulidis, Cancer Dis 2015)
Les résultats de essais de phase 2 montrent très clairement que les patients atteints
d'un cancer pulmonaire peuvent bénéficier d'un traitement anti BRAF si la tumeur porte la
mutationp.V600E, l'impact de variants plus rares de BRAF restant à déterminer.L'identification
de mutations de HER2 et MET peuvent avoir un impact quant à l'orientation vers une thérapie
ciblant MET ou HER2.
Ces marqueurs sont évalués dans les programmes comme AcSe ou Biomarqueur
émergent (MET et BRAF, ERBB2). Il faut aussi situer des marqueurs complémentaires comme
TP53 dont l’intérêt diagnostique doit être démontré, mais qui sert de contrôle de la cellularité
tumorale. Des marqueurs comme STK11 pourront être utilisé dans la classification
moléculaire prédictive de réponse au traitement.
Côlon
Les principaux marqueurs avec une AMM dans le cancer colorectal métastatique sont
KRAS et NRAS. Les plateformes étudient parallèlement le gène BRAF qui peut être utilisé
dans le cadre du diagnostic différentiel du syndrome de Lynch. Le caractère pronostique de
ce marqueur est de plus en plus discuté (chimiothérapie intensive, essais précoces).
Les mutations du gène PIK3CA sont aussi prévalentes dans le cancer colorectal.
L’intérêt clinique est limité. Il a été évoqué une utilisation de cette information à visée
prophylactique par un traitement à base aspirine faible dose (en cours évaluation).
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Comme dans le cancer du poumon, le gène TP53 peut servir de contrôle technique si
tout négatif et de valeur pronostique. Il est aussi intéressant dans le futur suivi par biopsie
liquide.
Mélanome
Les principaux marqueurs avec une AMM dans le mélanome sont BRAF (V600) et
NRAS. Dans les mélanomes acrolentigineux, il peut être mis en place un criblage du gène KIT.
ADN tumoral circulant
L’indication de l’étude de l’ADN tumoral circulant est aujourd’hui dans le cadre d’une
autorisation de mise sur le marché d’un médicament antiEGFR et limité aux patients dont
l’accès à du matériel tumoral exploitable n’est pas possible. Récemment, l’utilisation a été
étendue pour le cancer du poumon dans le cadre du suivi de l’apparitions de mutations de
résistance hors T790M.
La place de ce marqueur devra être évalué dans le cadre d’un dossier spécifique pour
étendre l’indication à d’autres cancers et situations. Il y a en effet un intérêt d'un typage multiple
en l'absence de typage tumoral car il permet de balayer un ensemble d'altérations pour le
diagnostic.
Il existe d’autres approches pour évaluer ces marqueurs circulants qui sont cotés par
gènes dans la liste RIHN et la liste complémentaire. La place du NGS est à définir dans ce
recueil de données car il peut permettre d’intégrer plusieurs marqueurs et d’avoir une
efficience par rapport à l’étude des pièces tumorales.
Ovaire
Le cancer de l’ovaire (papillaire séreux de haut grade) peut être pris en charge dans le
cadre d’une analyse moléculaire des gènes BRCA1/2. Cette analyse ne peut être réalisées
que par une technique NGS.
GIST
RNASeq sur des marqueurs validés
Mots Clés [5]
Médecine personnalisée, tumeur solide, diagnostic, NGS, RCP moléculaire
Objectif Principal
Démontrer l’apport du NGS dans l’amélioration de la prise en charge patients atteints d’une
tumeur solide associée à une AMM ou ATU conditionnée
Objectifs Secondaires
Démontrer la faisabilité technique de l’acte en routine de diagnostic et à un cout raisonnable
sur échantillon FFPE et sur plasma
Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal)
Il s’agit de marqueurs dont l’évaluation clinique est pratiquement finalisée. L’approche NGS
permet une étude efficiente de ces anomalies. L’impact est à la fois une réduction de coût,
une réduction des délais et des informations plus complètes pour le patient.
Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires)
Objectifs secondaires techniques
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-
Epidémiologie moléculaire et concordance avec la sensibilité et spécificité
Nombre patients testés par semaine
Pourcentage de résultats non contributifs
Réduction significative des couts par rapport à l’approche acte ciblée
Objectifs secondaires cliniques :
- Nombre d’inclusion dans des protocoles cliniques
- Amélioration des paramètres de réponse objectives
- Amélioration de la survie globale
- Amélioration de la survie sans progression
Population d’étude
L’indication principale de ce panel est en primodiagnostique ou à la recherche de
résistance validées dans le cadre d’AMM. Il peut aussi être appliqué aux patients en
échappement thérapeutique dans le cadre de RCP moléculaire.
Plan expérimental
Recueil de données en temps réel
Etude de cohorte rétrospective
Si Analyse Médico-économique
Analyse coût-efficacité
Analyse d’impact budgétaire
Analyse de minimisation de coûts
Les données sont en cours d’évaluation dans le cadre du volet 3 du projet NGS de l’INCa
Si groupe comparateur :
Le groupe de référence peut être les cas étudiés avec les méthodes conventionnelles non
NGS.
Durée de la participation de chaque patient A déterminer
Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) A déterminer
Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) A déterminer
Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC) A déterminer
Nombre attendu de patients éligibles dans les centres A déterminer
Participation d’un réseau de recherche A déterminer
Participation de partenaires industriels A déterminer
Autres éléments garantissant la faisabilité du projet A déterminer
Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique
La prise en charge par le NGS donne accès aux caractéristiques moléculaires des tumeurs
plus rapidement et de manière plus exhaustive. A terme, il y a une amélioration significative
de la prise en charge tout en maintenant les dépenses (augmentation du nombre de
marqueurs analysés à coût constant).
MOTS CLES
Domaine du coordinateur : génétique moléculaire des tumeurs solides.
Domaine du rapporteur suggéré : génétique moléculaire des tumeurs solides.
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COMMENTAIRES DES EXPERTS [citer] ET REPONSES CORRESPONDANTES1
[max 320 mots]
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Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS.
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