Titre : « Application du panel NGS avec une couverture de 20 à

Lettre d’intention Application du panel NGS avec une couverture de 20kb à 100
kb à visée diagnostique et théranostique pour les tumeurs solides
Titre : « Application du panel NGS avec une couverture de 20 à 100kb à visée
diagnostique et théranostique pour les tumeurs solides»
Acronyme
NGSK100
Première soumission de ce projet de recueil de données ?
OUI
Nom et prénom de l’investigateur-coordinateur
Dr Ivan Bièche (Institut Curie ; iv[email protected])
Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS
NON
Sociétés savantes coordinatrices
GFCO (E Rouleau) - SFP (JY Scoazec)
Médecin, Chirurgien-Dentiste / Biologiste / Infirmière / autres Paramédicaux
Anatomopathologistes, Biologistes, Techniciens, Ingénieurs en biologie moléculaire,
Bioinformaticiens
Etablissement-coordonateur responsable du budget pour le Ministère de la santé
Domaine de Recherche
Oncologie, toutes tumeurs solides, fréquentes ou rares, adultes ou enfants
Nom du méthodologiste (+ tel + email) :
Dr Julia BONASTRE ([e-mail])
Nom de l’économiste de la santé (si nécessaire) (+ tel + email) :
Dr Isabelle DURAND-ZALESKI (33149813674 ; isabelle.durand-zal[email protected])
Structure responsable de la gestion de projet à A déterminerStructure responsable de
l’assurance qualité àA déterminerStructure responsable de la gestion de données et des
statistiques àA déterminer
Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC)
Les 28 plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers financées par
l’INCa, comprenant une Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP).

Co-investigateurs (1 à N)
Nom
Etablissement
Ville Pays Hôpital E-mail Tel
Spécialité}]
Domaine d’expertise
Dr Fabienne ESCANDRE
LILLE - CHRU
[e-mail]
03 20 44 42 93
Laboratoire de Biochimie et Biologie
Moléculaire
Génétique des tumeurs
solides
NGS
Dr Ludovic LACROIX
VILLEJUIF - Institut de Cancérologie
Gustave Roussy
[e-mail]
01 42 11 44 10
Département de Biologie
et Pathologie Médicales
Génétique des tumeurs
solides
NGS
Dr Hélène BLONS
PARIS - HEGP (APHP)
[e-mail] –
01 56 09 56 86
UF de Pharmacogénétique et
Oncologie Moléculaire
Génétique des tumeurs
solides
NGS
Dr Eric PASMANT
PARIS - Hôpital Cochin
[e-mail]
06 19 86 41 66
Service de Biochimie et Génétique
Moléculaire,
Génétique des tumeurs
solides
NGS
Dr Valery ATTIGNON
LYON - Centre Léon Bérard
[e-mail]
04 78 78 51 25
Plateforme de Génomique des
Cancers
Génétique des tumeurs
solides
NGS
Dr Gaelle PIERRON
PARIS - Institut Curie
[e-mail]
01 72 38 93 61 -
Service de Génétique
Génétique des tumeurs
solides pédiatriques
NGS
Dr Isabelle SOUBEYRAN
BORDEAUXBordeaux - Institut
Bergonié
[e-mail]
– 05 56 33 33 19
P– pathologie et génétique des
tumeurs
Génétique des tumeurs
solides
NGS

PROJET DE RECHERCHE
Rationnel (contexte et hypothèses)
[max. 320 mots] 318
Les recherches fondamentale et translationnelle ont permis l’identification de différents
mécanismes cellulaires et moléculaires responsables du développement tumoral et des
métastases dans différents types de cancers humains. Ces découvertes scientifiques ont
concrètement contribué au développement des thérapies ciblées.
En oncologie, le potentiel thérapeutique de la médecine de précision est incontestable. Les
succès révolutionnaires de l’imatinib ou du trastuzumab ont constitué un rationnel tangible en
faveur des thérapies ciblées. De plus en plus de médicaments sont développés aujourd’hui
sur la base d’une altération moléculaire et il est de plus en plus fréquent de devoir analyser un
large profil moléculaire des tumeurs pour identifier certaines anomalies moléculaires dans le
cadre de protocoles de recherche clinique afin de vérifier l’éligibilité du patient pour l’essai
clinique en question. Cette stratégie a déjà été évaluée dans des programmes de screening
moléculaires du MD Anderson Cancer Center, aux Etats Unis (Tsimberidou et al., 2014).
Les Réunions de Concertations Pluridisciplinaires (RCP) constituent une étape essentielle
pour les centres hospitaliers participant aux essais précoces. Avec le développement rapide
des techniques de criblage moléculaire, des RCP moléculaires ont été mises en place dans
plusieurs centres hospitaliers en France (Institut Curie ; Gustave Roussy, HEGP, Lille, Lyon,
Bordeaux...).
Par exemple, en s’appuyant sur la structure développée dans le cadre de l'essai clinique
SHIVA (Le Tourneau et al., 2015), l'Institut Curie a mis en place en octobre 2014 une RCP
moléculaire hebdomadaire pour les patients adultes et pédiatriques en échec de traitement ou
atteint de cancer rare (environ 5 dossiers patients par semaine).
Les RCP moléculaires aujourd’hui, à travers la caractérisation moléculaire des tumeurs, visent
principalement à mieux orienter les patients vers l'essai thérapeutique le mieux adapté dans
un délai compatible avec la routine clinique. Ces RCP peuvent permettre également d’identifier
des mécanismes de résistances secondaires à une première thérapie ciblée permettant alors
une nouvelle orientation thérapeutique, et également aider au diagnostic de l’origine primitive
d’une métastase à distance.
Références :
- Tsimberidou AM et al. Personalized medicine for patients with advanced cancer in the
phase I program at MD Anderson: validation and landmark analyses. Clin cancer Res
2014 ; 20 : 4827-36.
- Le Tourneau C et al. SHIVA investigators. Molecularly targeted therapy based on
tumour molecular profiling versus conventional therapy for advanced cancer (SHIVA):
a multicentre, open-label, proof-of-concept, randomised, controlled phase 2 trial.
Lancet Oncol. 2015,16:1324-34.

Originalité et Caractère Innovant
[max. 160 mots] 158
La majorité des thérapies ciblées disponibles aujourd’hui sur le marché ont été
approuvées sur la base d’une altération moléculaire dans un type de cancer spécifique.
L’incidence de certaines altérations moléculaires étant très faible, l’analyse du profil
moléculaire tumoral comparé à l’analyse séquentielle d’anomalies moléculaires une à une,
permet de façon plus rapide et efficace d’orienter les patients vers l’essai clinique ad hoc. La
mise en place d’un panel NGS de taille moyenne (20Kb-100Kb) permettrait une caractérisation
moléculaire plus large sur différents types de prélèvements (Tumeurs fixée ou congelée ou
ADN tumoral circulant). En effet, ce type de panel permettrait 1) d’identifier les mutations
activatrices d’oncogènes de type « hot spots » et les mutations inactivatrices de gènes
suppresseurs dans le but d’orienter les patients vers des essais de phases précoces testant
de nouvelles thérapies ciblées et 2) d’appréhender le nombre de copie de gènes
(amplifications focales, délétions), dans le but de remplacer des techniques couteuses comme
la CGH-array.
L’objectif est de proposer aux patients en bon état général, porteurs d’une tumeur
solide de stade avancé ou métastatique, ne répondant pas/plus aux thérapeutiques usuelles
un screening moléculaire large sans à priori en fonction du type histologique ou de la
localisation de façon à établir une carte d’identité de leur tumeur et pouvoir leur proposer un
essai de phase précoce ciblé sur l’anomalie moléculaire identifiée. Ce screening est réalisée
sur prescription au cours d’une RCP « essais précoces » évaluant la possibilité de proposer
un essai en fonction des données cliniques. Cette approche peut permettre d’identifier des
anomalies rares quel que soit le type histologique d’une part et d’autre part d’augmenter
l’éligibilité des patients pour des essais et donc potentiellement le taux d’inclusion dans les
essais..

Objet de la Recherche
Cette lettre d’intention s’adresse aux applications de panel de gènes (n=50-100 gènes) qui
sont utilisés dans le cadre des RCP moléculaires pour proposer aux patients échappant aux
thérapeutiques habituelles l’inclusion dans un essai clinique ou l’orientation vers une ATU.
Il s’agit de la cotation N453 pour le « Forfait séquençage haut débit (NGS) > 20 kb et < 100
kb »
Il s’agit de gènes ayant fait l’objet d’une validation clinique dans la littérature et ayant une
application pour l’orientation diagnostique ou théranostique des patients. Ces gènes peuvent
être des oncogènes (recherche de mutations activatrices de type « hot spots » et des gènes
suppresseurs de cancer (recherche de mutations inactivatrices tronquantes sur l’ensemble de
la parie codant du gène). Plusieurs gènes peuvent être explorés comme AKT1, ALK, BRAF,
EGFR, ERBB2, ERBB4, FGFR2, FGFR3, HRAS, KIT, KRAS, MAP2K1 (MEK1), MET, NRAS,
PDGFRA, PIK3CA, RET, IDH1 et IDH2…Il s’agit d’une liste en constante évolution
comprenant en particulier des gènes suppresseurs de tumeur.
Mots Clés [5]
NGS, mutations, amplifications, délétions, thérapies ciblées, résistance au traitement
Objectif Principal
L’objectif principal, à travers une caractérisation moléculaire large (mais ciblée sur un panel
de gènes candidats) des tumeurs, est l’orientation rapide du patient vers une thérapie ciblée
via une inclusion dans un essai thérapeutique ou dans le cadre d’une ATU.
Ces panels NGS de taille moyenne ont également pour but d’identifier des mécanismes de
résistances secondaires à une première thérapie ciblée permettant alors une nouvelle
orientation thérapeutique.
Objectifs Secondaires A déterminer
Plusieurs points peuvent être évalués.
1. Validation de la faisabilité du rendu d’un panel NGS de taille moyenne dans un délai
de 4 semaines
2. Validation du panel NGS de taille moyenne pour identifier des altérations de nombre
de copie (amplifications focales et délétions) de gènes ciblables.
3. Validation du panel NGS de taille moyenne pour identifier des mutations sur un
prélèvement d’ADN tumoral circulant
4. Evaluation du coût et de l’impact en termes de santé publique
Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal)
La proportion des patients dont le dossier est étudié en RCP moléculaire qui sont orientés vers
un essais clinique de thérapie ciblée.
Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) A déterminer
1. Délai du rendu de résultats validé par les biologistes
2. La reproductibilité des altérations du nombre de copie de gènes observées entre le
panel NGS et la CGH (n=50 patients)