Plasticité réparatrice
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Plasticité réparatrice I. Introduction Définition: Neuroplasticité II. Mécanismes de dégénération et régénération au niveau cellulaire et moléculaire III. Approches expérimentales favorisant la régénération axonale IV. Plasticité réparatrice au niveau système système sensori-moteur, transneurale V. Ré-education et processus appliqué VI. Conclusions 1 Neuroplasticité 2 Neuroplasticité Définition: la capacité du cerveau à moduler lui-même par l’expansion ou la contraction des processus neuronaux en réponse à la lésion (ou l’atteinte cérébrale). Cette définition implique un changement structural des neurones, un changement purement physiologique de l’activité neurale (synaptique ou plasticité des récepteurs) n’est pas la neuroplasticité. 3 Neuroplasticité Développement Apprentissage Lésions cérébrales Pathologie nerveuse et vieillissement 4 Plasticité réparatrice Processus adaptatif, mais aussi mal adaptatif Lésions des nerfs périphériques (plus facile d’accès expérimentalement, une certaine particularité facilitant la Régénération comparée aux éléments du SNC) Lésions cérébrales (traumatisme crânien, attaque cardiaque, épilepsie…) Pathologies cérébrales (maladies neurodégénératives, vieillissement…) 5 II. Mécanismes cellulaires D’abord dégénération, puis régénération 6 Dégéneration corps cellulaire: mort neuronale, irremplaçable, perte de fonction irréversible provoquée par: – mort cellulaire primaire : injurie physique du soma – mort cellulaire secondaire : injurie indirecte par changements dans le milieu intercellulaire dendrite axone: axotomie: cas plus étudié, puisque récupération est possible 7 Axotomie: dégénérescence Fragment proximal 3 processus dans un ordre séquentiel : Dégénération antérograde Dégénération rétrograde Dégénération transneuronale Fragment distal Rétrograde Transneurale Secondaire Chromatolyse Antérograde Wallerienne Jours-mois (lent) Primaire Transneurale Secondaire 8 Axotomie: dégéneration rétrograde Chromatolyse = destruction des appareils Golgi, réticulum endoplasmique, disparition des corps de Nissl, mort cellulaire Souvent accompagné d’une augmentation de RNA ou synthèse de protéines = régénération 9 Axotomie: dégénération trans-neuronale ou trans-synaptique Lésions à distance Dépendance mutuelle pour la survie 10 Axotomie: DG transneuronale ou transsynaptique DG transneuronale antérograde si la cellule affectée reçoit des synapses venant de la cellule injuriée 11 Axotomie: DG transneuronale ou transsynaptique antérograde Exemple dans le système visuel Système visuel Rétine Nerf optique Chiasma optique Tractus optique Nx géniculé latéral (thalamus) Cortex visuel 12 Axotomie: DG trans-neuronale ou transsynaptique antérograde Exemple dans le système visuel Système visuel Rétine (cellules ganglionnaires) Nerf optique Nx géniculé latéral Cortex visuel 13 Axotomie: DG transneuronale ou transsynaptique rétrograde DG trans-neuronale rétrograde si la cellule affectée forme synapse sur la cellule endommagée 14 Axotomie: dégénération trans-neuronale ou trans-synaptique rétrograde Système visuel Rétine (cellules ganglionnaires) Nerf optique Nx géniculé latéral Cortex visuel 15 Régénération Définition: Repousse axonale atteignant la cible originale permettant la restauration de la fonction 16 Régénération: restauration de la fonction Récupération/modification structurale Passage - site de lésions Elongation dans la direction correcte Ré-innervation de la cible de manière topographique Restauration des propriétés électrophysiologiques Gliosis réactif (astrocyte) 17 Axotomie: régénération Rôles des cellules gliales dans SNC: Microglie Microglie: première activée lors d’une lésion (maladies infectieuses, inflammation, traumatisme, ischémie, tumeur cérébrale ou neurodégénérescence) Rôle de macrophage – nottoyage de débris Stimulation des molécules classes interleukine ou facteurs de croissances: IL, MHC class-1 et 2, APP, IL1, IL2, IL6, TGF-b1, CREB, mitogenes M-CSF, GM-CSF et IL3 18 Axotomie: régénération Cellules gliales dans SNC: Astrocyte Rôle négatif En interaction avec le système immunitaire : cytokine, interleukine, favorisent la cicatrice gliale : gliosis réactif (prolifération des cellules gliales) Formation de cicatrice gliale est la propriété des astrocytes matures - fonction de l’âge et site de lésion Difficultés supplémentaires pour la régénération en constituant un obstacle physique pour le trajet des axones régénérant vers les cibles cellules Maturité du SNC défavorise la repousse axonale 19 Régénération dans le SNP après l’axotomie facilitée par Macrophage – protéase – stimule cellule Schwann Cellules schwann sécrètent – protéines extracellulaires: laminine, fibronectin, et collagene- substrats pour la repousse axonale – molécules d’adhésion – facteurs trophiques empêchent la dégénération des neurones périphériques après l’axotomie • NGF (neurotrophic growth factor) • BNDF (brain-derived neurotrophic factor), neurotrophine-3 (NT-3) et neurotrophine –4/5 (NT-48). FGF(fibroblast growth factor), PDGR (platelet-derived growth factor), TGF (transforming growth factor) et IGF (insulin-like growth factor). 20 Axotomie: régénération Rôles de NGF 3 types de neurones expriment NGF: (1) neurones sympathiques, (2) neurones sensoriels primaires de ganglion dorsal, et (3) neurones cholinergiques du septum and noyau basal de Meynert au niveau central. 21 III. Approches expérimentales pour promouvoir la régénération axonale 22 A. Greffe du nerf périphérique L‘environnement du SNP est plus favorable pour la repousse axonale Fournir cet environnement au SNC endommagé 23 A. Greffe du nerf périphérique exemple figure Aguayo et coll ont remplacé le tissus du nerf optique d’un rat adulte par des segments du nerf sciatique périphérique. Les axones sectionnés des neurones ganglionnaires de la rétine adulte, étaient capable de repousser sur la greffe et réinnervent leur cibles au niveau des colliculi supérieurs. 24 B. Transplantation des neurones embryonnaires Bjorklund et coll. Transplantation des cellules foetales provenant des fétus ou animal néonatal ou cellules souches embryonnaires dans le cerveau adulte. qq fois restaure les fonctions perdues. Le traitement combiné avec les facteurs neurotrophyiques (avec délai) plus efficace. 25 C. Greffe ou transplantation des cellules gliales immatures ou macrophages Pas de formation de gliose réactif, cicatrice gliale, obstacle pour la régénération Macrophages dans SNC – nettoyage des débris – libération des facteurs trophiques - régénération 26 D. Créer un environnement extra et intracellulaire favorable à la repousse axonale Neutralisation des facteurs inhibiteurs favorisant l ’extension neuritique Facteurs neurotrophiques: BNDF (brain-derived neurotrophic factor), neurotrophine-3 (NT-3) et neurotrophine –4/5 (NT-48). FGF(fibroblast growth factor), PDGR (platelet-derived growth factor), TGF (transforming growth factor) et IGF (insulin-like growth factor) Growth-associated protein of 43 kDa (GAP-43) Bcl-2 (proto-oncogenes, gène antiapoptose), c-Jun 27 D. Créer un environnement extra et intracellulaire favorable à la repousse axonale Cytoskeletal proteins (upregulation de tubuline et actine mRNAs) Intracellular signalling molecules: modulations de trophic factors, myelin-associated growth inhibitors, et inhibitory guidance molecules cAMP, PKA Passage de la barrière hémato-encéphalique - problème de délivrance des molécules pour traitement 28 D. Créer un environnement extra et intracellulaire favorable à la repousse axonale Méthode de transfert de gène chez les animaux – injection intracérébrale : guides canules. – ces facteurs agissent sur d’autres cibles, des effets secondaires ; application cible-spécifique, région-limitée, concentration suffisante et répétée – vecteurs viraux transportant les gènes neurotrophines, utilisés avec succès. 29 E. Neurogénèse Chez les vertébrés : poisson, oiseaux, rat, souris, homme 30
