Cancer de la prostate DOSSIER THÉMATIQUE Prostate cancer Analyse génomique, altérations

64 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2009
Cancer de la prostate
Prostate cancer
P. Beuzeboc1
1
Département d’oncologie médicale,
Institut Curie, Paris.
Analyse génomique, altérations
épigénétiques, métabolome
Analyse de l’expression génique globale
du stroma “réactif” (1)
La présence de réactions stromales marquées
(grade 3 reactive stroma) est associée à un mauvais
pronostic dans les cancers localisés. L’analyse en
microarrays (puces Agilent) de 17 stromas “ réactifs”
de ce type, prélevés par capture laser, a montré une
augmentation de l’expression de 544 gènes et une
baisse, au contraire, du niveau de 606 autres. Elle
a révélé des altérations significatives au niveau
de voies de transduction du signal de facteurs de
croissance, de formations de nouvelles structures
incluant nerfs et axones, ainsi qu’une augmentation
des cellules souches dans ce stroma…
Altérations épigénétiques
W.G. Nelson et al. (2) ont fait le point sur l’impor-
tance des altérations épigénétiques dans les cancers
de la prostate, notamment au niveau des gènes de
fusion. La liste de plus en plus fournie de ces anoma-
lies devrait offrir la possibilité de développer des
tests pouvant aider au dépistage, à la détection, au
diagnostic, au bilan et à la stratifi cation du risque
de cancer de la prostate.
Épissages alternatifs
Les épissages alternatifs augmentent la diversité
du protéome et modulent les protéines associées
au cancer.
Une équipe danoise, dans une étude génomique de
l’ensemble des exons de 102 échantillons, a identifi é
et validé des épissages alternatifs qui, différenciant
tissus sains et tissus tumoraux, pourraient avoir des
implications diagnostiques et pronostiques (3).
Métabolome du cancer de la prostate,
émergence de la sarcosine (4)
Le métabolome étudie le contenu métabolique
des cellules ou des tissus. En pratique, l’analyse du
métabolome est très complexe, du fait du grand
nombre de métabolites détectables. A. Sreekumar
et al. (5) ont cherché à identifi er les métabolites
pouvant différencier la prostate normale bénigne
et les cancers de la prostate localisé et métasta-
tique. Parmi 1 126 métabolites isolés d’échantillons
de tissus prostatiques, d’urines et de sérums, ils en
ont identifi é 87 qui distinguent le tissu du cancer de
la prostate du tissu prostatique bénin. Parmi eux,
6 sont élevés dans les formes métastatiques, et 1, la
sarcosine, présente un intérêt tout particulier, car il
pourrait servir de marqueur de progression tumorale.
La sarcosine (ou N-méthylglycine) est engendrée
par le transfert d’un groupe méthyl de la S-adéno-
sylméthionine sur la glycine, réaction catalysée par
la GNMT (glycine-n-méthyltransférase), qui est le
principal donneur de méthyl de plusieurs réactions
essentielles régulant l’expression génique et l’activité
protéique, notamment des histones. La sarcosine
apparaît non seulement comme un biomarqueur
de la progression tumorale mais en outre, expéri-
mentalement, son addition à des cellules épithé-
liales normales de la prostate permet la promotion
de propriétés invasives alors que, au contraire, la
baisse des niveaux de GNMT dans les cultures de
cellules tumorales de cancer de la prostate réduit leur
pouvoir invasif. Les taux de sarcosine dans les urines
ont une valeur prédictive modeste, mais signifi cative,
ce qui suggère que le dosage de la sarcosine dans
les urines associé au taux de PSA pourrait aider au
suivi de la progression tumorale…

La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 | 65
Résumé
La présence de virus XMRV (xenotropic murine leukaemia virus-related virus) a été détectée dans des
cancers de la prostate humains. Cette infection rétrovirale pourrait être impliquée dans la carcinogenèse.
Le dépistage par dosage du PSA fait dans l’étude ERSPC (European Randomized Study of Screening for
Prostate Cancer) sur 182 000 hommes a permis de réduire de 20 % la mortalité par cancer de la prostate,
mais expose à un risque élevé de “surdiagnostic”. Gènes de fusion et PCA3 émergent comme de nouveaux
marqueurs de diagnostic précoce. L’acétate d’abiratérone, qui est un inhibiteur de CYP17 (une enzyme
régulant la synthèse des androgènes), et le MDV-3100, un anti-androgène de troisième génération, ont
récemment montré des résultats très prometteurs et font l’objet d’études de phase III.
Mots-clés
Cancer de la prostate
Virus XMRV
Gènes de fusion
PCA3
Dépistage
Acétate d’abiratérone
MDV-3100
Highlights
The xenotropic murine
leukaemia virus-related virus
has recently been discovered
in human cancer prostate. This
retroviral infection could be
directly linked to tumorigen-
esis. PSA-based screening in
the ERSPC study (182,000 men)
has reduced the rate of death
from prostate cancer by 20%
but is associated with a high
risk of “overdiagnosis”. ETS
gene fusions and PCA3 are
emerging as new markers for
early detection. Abiraterone
acetate, an inhibitor of the
androgen-regulating enzyme
CYP17 and MDV3100, a third-
generation antiandrogen, have
recently shown very promising
clinical results and are studied
in phase III trials.
Keywords
Prostate cancer
XMRV virus
Fusion genes
PCA3
Screening
Abiraterone acetate
MDV3100
Perte de PTEN et gènes de fusion
Pertes de PTEN
Ces pertes représentent, avec les gènes de fusion,
les 2 altérations géniques les plus fréquentes des
cancers de la prostate (6).
Il existe une coopération entre l’expression aber-
rante d’ERG et la perte de PTEN pour promouvoir
la progression tumorale (7).
Gènes de fusion. De la découverte
à la pratique quotidienne (8, 9)
Depuis leur découverte en 2005, la liste s’est
allongée et, actuellement, l’on distingue, associés à
TMPRSS2, 26 facteurs de transcription ETS possibles.
De nouveaux partenaires et de multiples isoformes
d’épissage ont été décrits. Les transcrits de fusion
TMPRSS2 (les plus fréquents) peuvent être détectés
dans les urines d’environ la moitié des patients
dépistés par un dosage du PSA avec une spécifi cité de
plus de 90 %. Des résultats récents suggèrent aussi
que les terminaisons (extrémités) 5’ et 3’ des fusions
ETS pourraient servir de cibles thérapeutiques…
Au sein d’une série de 140 biopsies de la prostate
(100 cancers, 40 non tumorales), un réarrangement
d’ERG était retrouvé dans 46 % des cas de cancer et
dans aucune des biopsies bénignes (10).
L’expression de gènes de fusion TMPRSS2 ne semble
pas prédire la réponse à un traitement hormonal dans
une série de 85 cancers N+ hormono-naïfs (11). Il
existe une réactivation de leur expression lors de la
résistance à la castration (12). Les données concer-
nant leur signifi cation pronostique sont contradic-
toires et nécessitent une validation sur de larges
séries (13, 14). Leur présence est rare dans les formes
ductales (15). Les applications pratiques dans le dépis-
tage et le traitement pointent donc à nos portes…
Statut et rôle de PTEN
La caractérisation des statuts d’ERG et de PTEN dans
les cellules tumorales circulantes (CTC) permet de
confi rmer le caractère malin de ces cellules. Ces CTC
servent d’évaluation aux essais avec l’abiratérone
dans l’équipe de De Bono à Londres (16).
La voie PTEN/Akt/PI3K joue aussi un rôle dans la
maintenance et la viabilité des cellules souches (17).
Elle pourrait constituer une bonne cible thérapeutique.
BRCA1 et BRCA2
Cancers de haut grade chez des porteurs
de mutations BRCA1 et BRCA2
L’étude de 979 cas de cancers de prostate et de
1 251 contrôles dans une population de juifs ashké-
nazes (18) a montré que le risque était augmenté
pour les porteurs de mutations de BRCA2 (OR = 1,9,
IC
95
: 0,9-4,5), mais non pour les porteurs BRCA1.
Ce risque de cancer évalué entre 7 et 10 par le
score de Gleason est plus élevé dans la population
BRCA2 mutée (OR = 3,2, IC
95
: 1,4-7,3) et chez les
patients présentant la mutation BRCA1-185 de lAG
(OR = 3,5, IC95 : 1,2-10,3).
H. Schayek et al. (19) viennent récemment de
rapporter que BRCA1, un facteur de transcription
jouant le rôle d’anti-oncogène, est exprimé dans les
cancers de la prostate et contrôle la transcription
de l’IGF-IR.
Le développement des anti-PARP ouvre de nouvelles
perspectives thérapeutiques dans ces formes mutées
comme dans les cancers du sein et de l’ovaire (20).
Cancer de la prostate
et rétrovirus
Séquences rétrovirales associées
au cancer de la prostate (21)
Le virus XMVR a été découvert récemment dans des
cancers de la prostate. C’est le premier gammavirus
connu qui infecte l’homme. Les effets oncogéniques
de ces virus (proches du virus de Moloney, qui induit
des leucémies murines) sont bien caractérisés chez
l’animal. Dans une étude de 334 spécimens consécu-
tifs, l’expression de l’ADN viral a été retrouvée dans
6 % des cas et celle de protéines virales dans 23 %
des cas au niveau des cellules épithéliales malignes,

0,020
0,015
Risque cumulé (Nelson-Aalen)
0,010
0,005
0,000 024
Groupe contrôle
Années depuis la randomisation
6 8 10 12 14
Figure 1. Étude ERSPC (Europe) : résultats (25).
Dépistage Pas
de dépistage
n 72 952 89 435
Cancer 5 990 4 307
Décès (cancer) 214 326
7 décès évités pour 10 000 hommes à 7 ans
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Cancer de la prostate
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2009
particulièrement dans les cancers de haut grade, ce
qui suggère que l’infection rétrovirale pourrait être
directement en cause dans la cancérogenèse.
Prévention
Étude SELECT (Selenium and Vitamin E
Cancer Prevention Trial)
Cette étude portant sur 35 533 hommes – des
Noirs âgés de plus de 50 ans et des Blancs de plus
de 55 ans, provenant de 427 sites américains – s’est
conclue après une médiane de suivi de 5,46 ans (de
4,17 à 7,33 ans) par l’absence d’effet préventif du
sélénium et de la vitamine E ou de la combinaison
des 2 sur le risque de cancer de prostate (22). Une
augmentation non signifi cative du risque de cancer
de la prostate était même retrouvée dans le bras
vitamine E (p = 0,06)…
Étude REDUCE (Reduction
by Dutasteride of Prostate Cancer Events)
Cette étude randomisée, internationale en double
aveugle, de 4 ans de dutastéride versus placebo a
inclus 8 121 patients (23). Les critères d’inclusion
étaient les suivants : PSA entre 2,5 et 10 ng/ml et
biopsies prostatiques négatives depuis moins de
6 mois. Des biopsies étaient réalisées à 2 et à 4 ans.
L’analyse portant sur 83 % des patients ayant au
moins une biopsie (n = 6 726) a montré, en fonction
des facteurs de risque, une réduction du risque se
situant entre 22 % et 32 %.
Dépistage et surveillance active
PLCO et ERSPC
Deux études randomisées, comparant un groupe
d’hommes dépistés et un groupe d’hommes non
dépistés, ont fait l’objet d’une publication cette
année dans le New England Journal of Medicine et
présentent des résultats contradictoires.
➤
L’étude américaine PLCO (24) a inclus
76 693 hommes. Après 7 ans de suivi, elle n’a
pas rapporté de différence significative en
termes de mortalité spécifique entre les 2 bras :
2/10 000 décès dans le bras témoin contre
1,7/10 000 dans le bras dépisté (RR = 1,13 ; IC95 :
0,75-1,7).
➤
L’étude européenne ERSPC (25) a inclus
182 160 hommes. Après 9 ans de suivi, elle a montré
une réduction signifi cative du taux de décès liés au
CaP de 20 % dans le groupe dépisté (RR = 0,80 ;
IC
90
: 0,65-0,98 ; p = 0,04). Au total, 62 décès dans
le groupe dépisté ont été rapportés, versus 82 dans
le groupe contrôle. Le taux de décès commence à
diverger après 7 à 8 ans et cette différence s’ac-
centue ensuite. Il a été détecté 5 990 cancers de la
prostate dans le groupe dépisté, versus 4 307 dans
le groupe contrôle.
La différence absolue de risque de décès était de 0,71
pour 1 000 hommes, ce qui signifie en d’autres
termes qu’il faut dépister 1 410 hommes et diagnos-
tiquer 48 cancers supplémentaires pour éviter un
décès par cancer de la prostate (fi gure 1).
Ces données, qui peuvent paraître faibles de premier
abord, sont comparables à celles des mammogra-
phies et de l’Hemoccult® des dépistages des cancers
du sein et du côlon.

La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 | 67
DOSSIER THÉMATIQUE
La principale critique faite à cette étude est son
hétérogénéité, liée à des pratiques différentes dans
les pays participants (Belgique, Espagne, Finlande,
Pays-Bas, Suède, Suisse ; les données françaises,
trop précoces, n’ont pas été prises en compte). La
plupart des centres ont utilisé un seuil de 3 ng/ml.
Néanmoins, malgré ces variations de procédure, les
résultats de chaque centre étaient compatibles avec
les données fi nales de l’étude.
Malgré ces critiques, d’un point de vue méthodolo-
gique, l’étude européenne paraît supérieure à l’étude
américaine, dont les données relatives au groupe
témoin ont été biaisées par un pourcentage élevé
de dépistages antérieurs à l’inclusion.
C’est la première fois qu’une étude randomisée à
large échelle montre un bénéfi ce du dépistage du
CaP sur la mortalité spécifi que. Le débat continue et
la polémique n’est pas close, comme le montrent les
nombreuses réponses publiées dans le New England
Journal of Medicine et le Lancet, pour ne citer qu’eux
(26-33).
Le “surdiagnostic” et le “surtraitement” représentent
pour les “sceptiques” les réserves les plus impor-
tantes à prendre en compte.
L’autre question majeure est celle de la morbidité et du
coût des traitements curatifs. Ils doivent être mis en
balance avec ceux des hormonothérapies prolongées
et des phases avancées de la maladie. La prochaine
étape, qui comportera les données de qualité de vie
et les analyses médico-économiques de l’étude euro-
péenne, est donc attendue avec impatience…
Quand arrêter de doser le PSA
chez le sujet âgé ? (34)
De très nombreux dosages de PSA sont réalisés chez
le sujet âgé alors que l’absence de bénéfi ce d’un
diagnostic et d’un traitement apparaît évident, sauf
lorsqu’il s’agit de cancers agressifs.
L’analyse d’une cohorte de 849 hommes (122 avec
et 727 sans cancer de la prostate) de la Baltimore
Longitudinal Study of Aging a montré qu’aucun parti-
cipant entre 75 et 80 ans dont le PSA était de moins
de 3 ng/ ml n’était décédé d’un cancer de prostate
(35). Dans ces cas, il n’existe donc aucun intérêt à
continuer à doser le PSA.
Cancer insignifi ant
et surveillance active (36)
La surveillance active est une option thérapeu-
tique, alternative à un traitement immédiat pour
les cancers dits “insignifi ants”, qu’il convient de
bien sélectionner. Les essais randomisés comparant
surveillance active et traitement devraient apporter
la preuve de l’intérêt d’une telle démarche… Les
critères de Klotz et Carter permettent de sélec-
tionner ces populations.
L’essai prospectif PRIAS (37) a :
➤
pour critères d’inclusion : T1c/T2, PSA ≤
10 ng/ ml, PSAd < 0,2 ng/ml/cc, un score de
Gleason ≤ 3 + 3 = 6, ≤ 2 biopsies positives, un
nombre de biopsies (8/10/12) fonction du volume
de la prostate ;
➤
pour critères de surveillance : PSA, biopsies itéra-
tives à 1 an.
Un traitement est indiqué en cas de progression
(score de Gleason, biopsies, TR, PSA doubling time
[PSA-DT]).
Parmi les nombreuses questions concernant la
surveillance active se pose celle du nombre optimal
de biopsies prostatiques pour sélectionner les
patients (38).
Diagnostic
Nouveaux marqueurs biologiques,
PCA3 TMPRSS2-ERG urinaires (39)
Pour améliorer la spécifi cité du PSA, afi n d’aider à
identifi er les patients à haut risque de développer
un cancer et d’éviter, à l’inverse, la répétition de
biopsies à ceux qui ne le sont pas, de nouveaux
marqueurs, comme le PCA3, sont nécessaires et
devraient passer du stade de la recherche à celui de
la pratique (40). Onze études ont évalué son utilité.
Si sa sensibilité est moindre que celle du PSA, sa
spécifi cité est bien supérieure, notamment en cas
de biopsies négatives.
L’étude avant biopsies d’une large cohorte multi-
institutionnelle de 809 hommes à risque de déve-
loppement d’un cancer de la prostate a permis de
montrer que le résultat du test PCA3 pouvait consti-
tuer un facteur de risque indépendant et de valider
un nouveau nomogramme fondé sur le PCA3 (41).
Le seuil du score a été fi xé à 17.
Le test PCA3 apparaît comme une aide aux indica-
tions de nouvelles biopsies.
Il pourrait être une aide aux indications de biopsies
(42) chez les hommes avec :
➤un taux élevé de PSA et une ou plusieurs séries
de biopsies négatives ;
➤
un PSA total normal et des antécédents familiaux
de cancer de la prostate ;
➤
un taux de PSA élevé (2,5-10 ng/ml) et sans
biopsie préalable.

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Cancer de la prostate
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2009
IRM et spectroscopie
en résonance magnétique (MRSI)
dans le diagnostic (43)
La combinaison des deux examens paraît promet-
teuse dans le diagnostic du cancer de la prostate.
L’analyse de 31 études (1 765 patients) et la méta-
analyse de 16 études (581 patients) ont permis de
faire le point sur le sujet. Neuf études IRM/MRSI
examinant des patients avec un cancer de prostate
confi rmé (297 patients, 1 518 prélèvements biop-
siques) ont montré une sensibilité de 68 %( IC
95
:
56-78) et une spécifi cité de 85 % (IC
95
: 78-90).
Comparée à celle trouvée dans les risques élevés,
la sensibilité était plus faible dans les tumeurs à
bas risque : 58 % (46-69 %) versus 74 % (58-78 %,
p > 0,05), mais la spécifi cité était plus importante :
91 % (86-94 %) versus 78 % (70-84 %, p < 0,01).
Pronostic
Mortalité spécifi que après
prostatectomie radicale à l’ère du PSA
Dans cette étude rapportée par Stephenson (44)
à partir d’une cohorte multi-institutionnelle de
12 677 patients traités par prostatectomie entre
1987 et 2005, les mortalités spécifi que et de toutes
causes à 15 ans étaient de 12 % et 38 % respecti-
vement. La survie spécifi que entre les patients des
quartiles les plus bas et les plus hauts allait de 5 %
à 39 %. Le grade biopsique, le taux de PSA, l’année
de chirurgie étaient associés à la survie spécifi que. Un
nomogramme prédictif du risque de survie spécifi que
à 15 ans a été développé et validé. Ni la vélocité du
PSA, ni l’indice de masse corporelle (IMC) n’amélio-
raient le modèle. Seuls 4 % des patients actuels ont
un risque de mortalité spécifi que à 15 ans supérieur
à celui relevé à 5 ans.
La nécessité de nouveaux marqueurs spécifi quement
associés avec la biologie des cancers potentiellement
létaux est évidente.
Vélocité du PSA et PSA-DT
La vélocité du PSA (PSAV) et le PSA-DT (44) avant
prostatectomie ont une valeur pronostique, mais
n’améliorent pas de façon évidente la valeur
prédictive du PSA préopératoire dans l’étude
rapportée par M.F. O’Brien menée sur une série de
2 938 patients (45).
Prédiction du risque d’atteinte
ganglionnaire pelvienne à l’ère
contemporaine
Appliqués aux patients actuels qui ont principale-
ment des tumeurs T1c ou T2, les critères de Roach
semblent surestimer le risque d’atteinte ganglion-
naire. Ils nécessiteraient des facteurs d’ajustement,
comme le montre l’analyse de P.L. Nguyen (46),
menée à partir de 9 387 patients traités en 2004,
sélectionnés dans la base SEER (98 % T1c et T2, 97 %
avec prostatectomie). Seuls 309 (3,29 %) d’entre
eux avaient une atteinte ganglionnaire sur le curage.
MDM2 et Ki-67 dans l’étude RTOG 92-02
MDM2 et Ki-67 sont deux facteurs pronostiques
prédictifs de métastases distales (MD) et de morta-
lité chez les patients traités par radiothérapie et
hormonothérapie courte dans l’étude RTOG 92-02
(47). L’analyse du statut de p53, de MDM2 et du
Ki-67 a été réalisée chez 478 patients de l’étude.
Avec un modèle de régression de Cox, la surex-
pression de MDM2 était signifi cativement liée à la
survenue de métastases distales (p = 0,02) et à la
survie globale (SG) [p = 0,003], tout comme le Ki-67,
respectivement, pour la MD (p < 0,0001), la survie
spécifi que (p = 0,007) et la SG (p = 0,01). Ces deux
facteurs indépendants pourraient être utilisés pour
la stratifi cation des facteurs de risque des patients
dans les essais cliniques.
Radiothérapie (RT) associée
à une hormonothérapie (HT)
RT (70 Gy) avec ou sans HT adjuvante :
une analyse en fonction des groupes
L’actualisation, avec un recul médian de 8,2 ans,
de l’étude de A.V. D’Amico (48) ayant inclus
206 patients montre qu’une hormonothérapie (HT)
adjuvante de 6 mois est associée à une amélioration
de la survie seulement chez les patients n’ayant pas
de comorbidité ou une comorbidité faible à la fois
dans les groupes à pronostic intermédiaire (90,9 %
versus 85,8 %, p = 0,009) et à haut risque (88,9 %
versus 51,2 %, p = 0,007).
RT ± HT longue
M. Bolla (48) a présenté les résultats à 10 ans de
l’essai EORTC 22863 comparant radiothérapie (RT) ±
hormonothérapie longue (HTLD) à l’ESMO (49).