Collaboration entre l’Observatoire dédié au cancer et les Centres régionaux de pharmacovigilance :

Collaboration entre
l’Observatoire dédié au cancer
et les Centres régionaux
de pharmacovigilance :
premiers résultats
sur la pharmacovigilance
des médicaments anticancéreux
Observatory dedicated to cancer and CRPV collaboration:
first results in pharmacovigilance of innovative cancer
drugs
A.L. Ruellan1, E. Bellissant2, H. Bourgeois3, D. Carlhant-Kowaski4, J.Y. Douillard5, A. Jamet6,
P. Jolliet1, P. Lainé-Cessac6, J.P. Metges5, E. Polard-Riou2, C. Riché4, F. Grudé5.
1 Centre régional de pharmaco-
vigilance, CHU de Nantes.
2 Centre régional de pharmaco-
vigilance, CHU de Rennes.
3 Centre Jean-Bernard, Le Mans.
4 Centre régional de pharmaco-
vigilance, CHU de Brest.
5 Unité de coordination, Observa-
toire dédié au cancer Bretagne-Pays
de la Loire, CHU d’Angers, institut de
cancérologie de l'Ouest-Paul-Papin,
Angers.
6 Centre régional de pharmaco-
vigilance, CHU d’Angers, institut de
cancérologie de l'Ouest-Paul-Papin,
Angers.
L’Observatoire dédié au cancer de Bretagne et
des Pays de la Loire – observatoire relié aux
Observatoires des médicaments, des dispo-
sitifs médicaux et des innovations thérapeutiques
(OMEDIT) de ces régions – a vu le jour en 2003.
Il permet d’évaluer l’utilisation des médicaments
onéreux en pratique courante. La mission première
de ce groupe est de privilégier une réflexion glo-
bale sur le bon usage du médicament, avec comme
objectif le suivi annuel de médicaments luttant
spécifiquement contre le cancer. Les premiers sui-
vis ont conduit à une connaissance de l’utilisation
de ces médicaments et à une reconnaissance des
pratiques de terrain. Ces dernières figurent dans
le référentiel interrégional de l’Observatoire, qui
a laissé la place aux référentiels nationaux en
2007 (1). L’Observatoire s’est enrichi de nouvelles
perspectives et a élargi son champ d’action à des
thématiques relevant de la santé publique, avec
le registre interrégional des essais cliniques et
le recueil intensif des effets indésirables (EI) tels
que les alopécies persistantes après une chimio-
thérapie adjuvante dans le cancer du sein. Les
résultats de cette dernière étude (ALOPERS) font
suite aux échanges intervenus sur le forum spéci-
fique de l’Observatoire. Une fiche simple à remplir
a été élaborée afin de déclarer les alopécies per-
sistantes chez les femmes porteuses d’un cancer
du sein après une chimiothérapie adjuvante. Le
recensement a commencé en mai 2008 et s’est
poursuivi jusqu’en octobre 2010 afin d’évaluer
l’ampleur de ce problème. Parmi les 116 cas rap-
portés, 22 % (n = 25) des patientes ont développé
une alopécie complète, et 71 % (n = 82), une alo-
pécie diffuse. Cette étude a permis de révéler la
toxicité du protocole vis-à-vis du système pileux
et de proposer le port du casque réfrigérant pen-
dant la chimiothérapie afin de prévenir l’atteinte
La Lettre du Pharmacologue • Vol. 27 - n° 2 - Avril-mai-juin 2013 | 51
MISE AU POINT

L’Observatoire dédié au cancer des régions Bretagne et Pays de la Loire (B-PL) s'est associé en mai 2010 aux
centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) d’Angers, de Brest, de Nantes et de Rennes afin de créer
un groupe médical de réflexion sur les nouvelles chimiothérapies et leurs effets indésirables (EI). Cette
collaboration a permis de constituer un réseau de praticiens animé par l’Observatoire et de bénéficier de
l’expertise des différents CRPV assurant le recueil et l’évaluation des EI.
Mots clés
Anticancéreux
Effets indésirables
médicamenteux
Observatoire dédié
au cancer
Pharmacovigilance
Summary
The Observatory of cancer
for the Bretagne and Pays de
la Loire regions ensures the
quality and safety of cancer
care and focuses on the
adverse effects of these treat-
ment. Collaboration between
the Observatory and the
4Regional PharmacoVigilance
Centers (CRPV) of Angers, Brest,
Nantes and Rennes was set up
in May 2010, to improve the
collection of notifications and
better understand these events.
The Observatory benefits from
a network of oncologists, while
the CRPVs are skilled in iatro-
genicity and can analyse the
adverse effects of medicinal
products.
Keywords
Cancer drugs
Drug side effect
Observatory of cancer
Pharmacovigilance
du bulbe par vasoconstriction (étude de recherche
biomédicale ALOPREV). Les résultats de cette
étude ont fait l’objet d’une présentation au San
Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) en
2009 (2), ainsi qu’au congrès de l’European So-
ciety for Medical Oncology (ESMO) de Milan en
octobre 2010 (3). Face au retour favorable des pra-
ticiens durant la préparation de l’étude ALOPREV,
l’Observatoire ainsi que les 4 centres régionaux de
pharmaco vigilance (CRPV) d’Angers, de Brest, de
Nantes et de Rennes se sont associés en mai 2010
pour créer un groupe médical de réflexion sur les
médicaments anticancéreux et sur leurs EI, dont
la fréquence, le délai d’apparition et la gravité
sont actuellement sous-estimés. Ce groupe porte
le nom de comité qualité sécurité pharmacovi-
gilance (QSP) des médicaments anticancéreux.
Cette collaboration bénéficie du réseau de prati-
ciens (cliniciens et pharmaciens) animé par l’Ob-
servatoire et de l’expertise des différents CRPV qui
assurent le recueil et l’évaluation des EI graves ou
inattendus.
Le comité QSP vise à sensibiliser les cliniciens face
aux nouvelles thérapeutiques anticancéreuses,
permettant d’augmenter le nombre de déclara-
tions des EI associés à la prise de ces produits. Un
forum interactif permet également d’échanger, de
comprendre et de partager l’opinion de chacun des
participants (cliniciens, pharmaciens, experts de
l’Agence nationale de sécurité du médicament et
des produits de santé [ANSM]) sur les différents
cas recensés. Les nombreux échanges obtenus à ce
jour ont permis d’établir de nouvelles recomman-
dations. Le but de ce document est de présenter
les premiers résultats de 2 études lancées par le
groupe QSP depuis sa création. La première concerne
le recueil des EI associés à la prise de bévacizumab
et la seconde, l’administration de docétaxel. L’arrêt
temporaire ou définitif du traitement constitue le
critère de gravité motivant la déclaration dans les
2 cas. Dix établissements publics et privés pour
l’étude QSP sur le bévacizumab et 9 pour celle
concernant le docétaxel, répartis sur les 9 dépar-
tements du Grand Ouest (Côtes-d’Armor, Finistère,
Ille-et-Vilaine, Loire-Atlantique, Maine-et-Loire,
Mayenne, Morbihan, Sarthe et Vendée), ont participé
à cette enquête, permettant de recueillir des événe-
ments parmi 832 patients traités par bévacizumab et
1 103 patients traités par docétaxel entre juillet 2010
et décembre 2012. Dans ce cadre, 2 établissements
par CRPV sont en moyenne représentés.
Méthodes
Étude QSP bévacizumab
L’expérience pilote lancée en septembre 2010 nous
a permis de recenser les EI ayant conduit à l’arrêt
définitif ou temporaire d’un traitement par bévaci-
zumab (figure 1), anticorps monoclonal spécifique
du facteur de croissance de l’endothélium vascu-
laire (Vascular Endothelial Growth Factor [VEGF]),
facteur clé de la vasculogenèse et de l’angiogenèse,
commercialisé depuis 2004. Cet anticorps mono-
clonal humanisé est indiqué dans le cancer colorectal
métastatique, chez des patients atteints d’un cancer
du sein métastatique ou d’un cancer bronchique
non à petites cellules, mais aussi dans le cadre du
traitement du cancer du rein avancé, du cancer
épithélial de l’ovaire, du cancer péritonéal primitif
ou du cancer des trompes de Fallope. Afin de faciliter
la déclaration, une fiche de déclaration simplifiée
a été rédigée, qui permet aux praticiens de fournir
les éléments essentiels à l’analyse des événements
recensés (identification du patient, localisation
tumorale, protocole et doses reçues, EI attendu ou
inattendu, évolution) [figure 1]. Chacune des décla-
rations a été ainsi transmise au CRPV correspondant
ainsi qu’à l’Observatoire. Les CRPV complétaient
l’information nécessaire à l’évaluation du cas par les
moyens adaptés, qui pouvaient inclure le déplace-
ment dans l’établissement du déclarant.
Étude QSP docétaxel
Le docétaxel appartient à la famille des taxanes, qui
sont impliqués dans la stabilisation de la tubuline. Il
est prescrit dans le cadre du traitement des cancers
du sein, de la prostate, du poumon, de l’estomac
ou des voies aérodigestives. En 2010, dans le but
de simplifier la préparation de la perfusion, une
nouvelle forme a été mise à disposition. Une solu-
tion de docétaxel à 20 mg/ml, prête à diluer dans
52 | La Lettre du Pharmacologue • Vol. 27 - n° 2 - avril-mai-juin 2013
Résumé

Figure 1. Fiche de déclaration QSP bévacizumab. Figure 3. Fiche de déclaration QSP docétaxel.
Qualité Sécurité Pharmacovigilance QSP AVASTIN bevacizumab
ARS OMIT Bretagne Pays de la Loire/ CRPV Angers Brest Nantes Rennes
Déclaration d’évènement indésirable imposant l’arrêt temporaire ou définitif
de l’AVASTIN bevacizumab
Date notification :
Clinicien / Pharmacien et établissement :
Patient Nom :
Prénom :
Date de naissance :
Sexe : M F
Poids : kg
Numéro de dossier dans l’établissement :
Localisation de la tumeur primitive
colorectal sein
poumon rein
tumeur cérébrale autre, précisez :
Protocole reçu et doses
Evènement indésirable relevé
attendu : Perforation gastro intestinale Fistule
Complication de la cicatrisation des plaies HTA
Thromboembolies artérielles Thromboembolies veineuses
Hémorragies
Hémoptysie
Insuffisance cardiaque congestive Protéinurie
Autre, si oui lequel
inattendu :
SVP, citer le(s) organe(s) touché(s) ainsi que les symptômes majeurs. Merci
Evolution : inconnue en cours résolution complète séquelle(s) décès
Merci de votre précieuse contribution
Hugues Bourgeois, Jean-Yves Douillard Pascale Lainé, Christian Riché
Françoise Grudé, Jean-Philippe Metges, Christian Riché Pascale Jolliet, Eric Bellissant
OMIT B PL CRPV Angers Brest Nantes Rennes
SVP à FAXER au CRPV de votre région ET à l’OMIT B PL. Merci.
CRPV
(départements)
Télécopie
Mail
Angers (49, 53 72) 02 41 35 55 02
[email protected]
Brest
(29, 56) 02 98 34 79 77
[email protected]
Nantes (44, 85) 02 40 08 40 97 [e-mail]
Rennes (22, 35) 02 23 23 46 05 [e-mail]
OMIT B PL 02 41
35
29 22 / 02 41 48 31 90
[email protected]
Qualité Sécurité Pharmacovigilance QSP Taxotère docetaxel
OMIT Bretagne Pays de la Loire/ CRPV Angers Brest Nantes Rennes
Déclaration d’évènement indésirable imposant l’arrêt temporaire ou définitif
du Taxotère docetaxel
Date notification : ……../……....…/……...
Clinicien / Pharmacien et établissement : __________________
Patient Nom : |__|__||__|
Prénom : |__|
Date de naissance : |__|__| / |__|__| / |__|__|__|__|
Sexe : M F
Poids : ___ kg
Numéro de dossier dans l’établissement :
Localisation de la tumeur primitive
sein gastrique poumon
ORL
g
prostate autre, précisez : _________
Protocole reçu et doses
Produit
Dose mg/m²
Dose totale
Evènement indésirable relevé
attendu : Neutropénie +/- fébrile Mucite
Réaction cutanée Diarrhée
Onycholyse
Autre, si oui lequel : __________
inattendu :
SVP, citer le(s) organe(s) touché(s) ainsi que les symptômes majeurs. Merci
Date de survenue : …./…..…/…..
Précocité de la survenue : dès la première cure pendant les cures après les cures
Evolution : inconnue en cours résolution complète séquelle(s) décès
Merci de votre précieuse contribution
Hugues Bourgeois, Jean-Yves Douillard Pascale Lainé, Christian Riché
Françoise Grudé, Jean-Philippe Metges, Christian Riché Pascale Jolliet, Eric Bellissant
OMIT B PL CRPV Angers Brest Nantes Rennes
SVP à FAXER au CRPV de votre région ET à l’OMIT B PL. Merci.
CRPV
(départements)
Télécopie
Mail
Angers (49, 53 72) 02 41 35 55 02 [e-mail]
Brest
(29, 56) 02 98 34 79 77
[email protected]
Nantes (44, 85)
02 40 08 40 97
[email protected]
Rennes (22, 35) 02 23 23 46 05 [e-mail]
OMIT B PL 02 41 35 29 22 / 02 41 48 31 90
[e-mail]
une perfusion (1 seul flacon), a remplacé la solu-
tion de docétaxel à 40 mg/ml à diluer une première
fois avec le solvant fourni, qui permettait d’obtenir
une solution à 10 mg/ml (2 flacons). Cette nouvelle
forme, bioéquivalente à l’ancienne, contient une
quantité 2,2 fois plus élevée d’alcool parmi les exci-
pients. Les premiers signaux d’une toxicité précoce
associée à la prise de docétaxel ont été émis à la
fin du mois d’août 2010 par le CRPV Fernand-Vidal
(Paris). Ce centre avait déjà signalé au réseau des
CRPV la survenue, en France et en Allemagne (pays
où l’utilisation de docétaxel est la plus importante),
d’une série de cas d’EI certes attendus, mais dont la
gravité et la précocité étaient surprenantes, à la suite
de la mise sur le marché de cette nouvelle formu-
lation. Bioéquivalente à l’ancienne, cette dernière
a été mise sur le marché pour faciliter la prépara-
tion et l’administration du principe actif. Devant la
Figure 2. Chronologie événementielle du groupe QSP des anticancéreux.
16/09
03/12
5/09
5/10
201
Courrier ARS
Envoi fiches “QSP bévacizumab”
Changement formulation docétaxel
Envoi fiches “QSP docétaxel” 25 cas
27 cas
Création du forum
“groupe d’analyse”
18/11
201 201 31/01
Alerte toxicité
précoce
ARS : Agence régionale de santé.
La Lettre du Pharmacologue • Vol. 27 - n° 2 - Avril-mai-juin 2013 | 53
MISE AU POINT

mars 2011, le nombre d’EI recensés dans le cadre de
cette étude correspondait à 34 % des cas recensés
dans la BNPV. Parmi les EI attendus, selon la classi-
fication système organe-classe (SOC), les affections
gastro-intestinales à type de perforations intesti-
nales sont majoritaires, correspondant à 28 % des
déclarations (n = 7) et sont associées au décès de
2 patients (tableau I). Ces EI sont graves et observés
principalement chez des patients traités pour un
cancer colorectal (16 % ; n = 4) ou une tumeur
cérébrale (12 % ; n = 3). Les affections vasculaires
à type d’accidents thromboemboliques veineux et
d’hypertensions malignes correspondent à 20 %
des notifications (n = 5). Elles sont observées chez
des patients traités pour un cancer du sein (16 % ;
n = 4) ou un cancer colorectal (4 % ; n = 1). Cette
étude nous a également permis de répertorier les
EI inattendus selon le résumé des caractéristiques
du produit (RCP). Ils représentent 36 % (n = 9) des
cas. Il s’agit d’affections du système nerveux à type
d’altération de la substance blanche, d’aphasie ou de
neuropathie optique, qui représentent 12 % (n = 3)
des déclarations constatées chez des patients traités
pour un cancer colorectal (8 % ; n = 2) ou un cancer
du sein (4 % ; n = 1). Parmi les cas recensés et pour
lesquels l’évolution de la symptomatologie était
disponible, 32 % (n = 8) évoluent vers une guérison
sans séquelles et 16 % (n = 4) conduisent à des
séquelles. Les premiers résultats de cette étude ont
fait l’objet d’une communication orale au cours du
dernier congrès de pharmacologie organisé par la
recrudescence de ces EI, l’unité de pharmacovigi-
lance de l’ANSM a mis en place un questionnaire
transmis aux pharmacies à usage interne délivrant
le docétaxel afin de rassembler les différents modes
opératoires de chacun. L’ensemble des étapes de
manipulation était décrit pour essayer d’identifier
les différences pouvant avoir une influence sur la
concentration finale du produit. La recrudescence de
ces effets inattendus, compte tenu de leur sévérité,
s’est rapidement confirmée par les déclarations d’EI
transmises aux firmes. Le groupe QSP des antican-
céreux a donc très vite mis en place, en décembre
2010 (figure 2, p. 53), une seconde enquête sur les
EI ayant entraîné l’arrêt temporaire ou définitif d’un
traitement par docétaxel. Il a alerté les oncologues
et les pharmaciens afin d’identifier les notifications
apparues dans l’interrégion, à partir d’une fiche de
déclaration similaire à celle établie pour l’étude QSP
bévacizumab (figure 3, p. 53).
Résultats
Étude QSP bévacizumab
Au 31 janvier 2012, 16 mois après le lancement de
l’étude, nous avons recensé 25 déclarations d’arrêt
du bévacizumab, dont 4 rapportaient un décès (1 seul
sans EI précisé), correspondant à 11,8 % des notifi-
cations de la base nationale de pharmaco vigilance
(BNPV) pour ces produits répertoriés depuis le
lancement de l’étude. Rappelons que, au mois de
54 | La Lettre du Pharmacologue • Vol. 27 - n° 2 - avril-mai-juin 2013
MISE AU POINT Collaboration entre l’Observatoire dédié au cancer
et les Centres régionaux de pharmacovigilance :
premiers résultats sur la pharmacovigilance des médicaments anticancéreux
Tableau I. Bévacizumab : événements attendus (a) et inattendus (b) en nombre et en pourcentage de cas observés.
(a) Événements attendus n %
Classification SOC
(système organe-classe)
Affections vasculaires 520
Thromboembolies veineuses 2
Hypertension 2
Embolie pulmonaire 1
Affections gastro-intestinales 728
Perforations intestinales 7
Affection du système nerveux 28
AVC 1
Encéphalopathie hypertensive 1
Affection cardiaque 28
Insuffisance cardiaque congestive 2
n total 16
AVC : accident vasculaire cérébral ;
CIVD : coagulation intravasculaire disséminée.
(b) Événements inattendus n %
Classification SOC (système organe-classe)
Affection du système nerveux 312
Altération en foyer de la substance blanche 1
Aphasie, hémiplégie droite 1
Neuropathie optique ischémique 1
Affections vasculaires 28
CIVD 1
Syndrome coronarien aigu et sténose de l’artère
interventriculaire
1
Affections du rein et des voies urinaires 14
Pyélonéphrites et coliques néphrétiques à répétition 1
Affections hématologiques 28
Neutropénie 1
Thrombopénie de grade IV 1
Décès inexpliqué 14
n total 9

ment montrent une augmentation des effets graves
spécifiques après l’administration de bévacizumab
par rapport aux événements constatés avant la mise
en place de l’étude, principalement chez le patient
traité pour un cancer colorectal ou une tumeur céré-
brale. La gravité des effets peut être corrélée avec
le type de tumeur traitée, hypothèse discutée dans
une revue publiée en 2011 (9). Cependant, la taille de
notre échantillon ne donne pas la possibilité d’éta-
blir un lien univoque. Par ailleurs, il serait important
d’approfondir ce travail en s’intéressant davantage
aux traitements associés afin de mettre en évidence
d’éventuelles interactions avec les chimiothérapies
concomitantes, comme les taxanes ou les sels de
platine pour lesquels une augmentation des EI avec la
Société française de pharmacologie et de thérapeu-
tique au mois de mars 2011 (4).
Étude QSP docétaxel
L’étude concernant le recueil des EI entraî-
nant l’arrêt temporaire ou définitif du docé-
taxel a permis de recueillir 27 déclarations au
31 janvier 2012. Cela correspond à 12,7 % des
notifications de la BNPV pour ces produits. La
sévérité ou la précocité de ces effets étaient inat-
tendues dans 40 % des cas. Les neutropénies ou
les affections de la peau et des phanères, à type
d’onycholyse ou d’éruption cutanée, sont les cas
les plus fréquents ; elles représentent respec-
tivement 40,7 % (n = 11) et 37 % (n = 10) des
effets constatés, avec une gravité inattendue pour
7,4 % (n = 2) des cas. Les mucites sont égale-
ment nombreuses (26 % ; n = 7), avec une sévérité
inattendue et précoce dans 4 % des cas (n = 1).
En termes d’EI attendus, les affections musculo-
squelettiques et systémiques à type de myalgies,
de douleurs osseuses ou de faiblesse musculaire
représentent 37,04 % (n = 10) des cas. Les résultats
montrent également que la moitié des EI observés
ont entraîné un arrêt définitif après la première ou
la deuxième cure (51,8 % ; n = 14). Une réduction
de la dose administrée a été envisagée dans 33 %
des cas (n = 9). Parmi ceux-ci, seule 1 résolution
complète a été rapportée à ce jour, en considérant
les données accessibles concernant l’évolution des
EI constatés (tableaux II et III, p. 56).
Discussion
QSP bévacizumab
Les résultats obtenus à l’issue de l’étude QSP bévaci-
zumab confirment les données actuellement publiées
dans la littérature de référence concernant la gravité
des EI constatés, avec les atteintes de la muqueuse
intestinale ou des différentes lignées sanguines. Ces
effets peuvent être en partie illustrés par le rôle fonda-
mental joué par le VEGF ou ses récepteurs (VEGF-R)
dans le fonctionnement physiologique de la peau et
de ses annexes, mais également par les autres voies
de signalisation et/ou les récepteurs parfois inhibés
en parallèle par ces molécules antiangiogéniques
(5-8). Le lien entre la gravité des EI observés et les
doses administrées de bévacizumab n’est pas établi
à ce jour. Les études publiées à ce sujet sont contro-
versées (7, 8). Les résultats exposés dans ce docu-
La Lettre du Pharmacologue • Vol. 27 - n° 2 - Avril-mai-juin 2013 | 55
MISE AU POINT
Tableau II. Docétaxel : événements attendus en nombre et en pourcentage de cas observés.
Événements attendus n %
Classification SOC (système organe-classe)
Affections gastro-intestinales 27,41
Diarrhée 1
Anorexie 1
Affections de la peau et du tissu sous-cutané 15 55,56
Réaction cutanée 10
Onycholyse 4
Sensation de cuisson 1
Troubles généraux et anomalies au site d’administration 311,11
Œdème 3
Affections hématologiques et du système lymphatique 11 40,74
Neutropénie 11
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales 829,63
Mucite 7
Dyspnée 1
Affections musculosquelettiques et systémiques 10 37,04
Myalgies 8
Douleurs osseuses 1
Faiblesse musculaire 1
Troubles du système immunitaire 27,41
Choc anaphylactique 1
Réaction allergique 1
Affections oculaires 27,41
Larmoiement 1
Douleurs oculaires 1
Affections du système nerveux 414,81
Neuropathie 3
Paresthésie 1
n total 57