Stage proposé par Inserm U845, Centre de Recherche Croissance et signalisation

Stage proposé par Vincent GOFFIN
DR2 Inserm
Nom et adresse du Laboratoire ou de l’Unité :
Inserm U845, Centre de Recherche Croissance et signalisation
Equipe GOFFIN
Université Paris Descartes, Faculté de Médecine, Site Necker
Téléphone : 01 40 61 56 16
Mail : [email protected]
Site internet : en cours
Directeur du Laboratoire ou de l’Unité : Pr Gérard FRIEDLANDER
Intitulé de l ‘équipe d’accueil :
Physiopathologie des hormones PRL/GH: approches transversales
Prénom et NOM du Responsable de l’équipe : Vincent GOFFIN, PhD
Résumé du thème de recherche de l’équipe
En accord avec les missions de l'Inserm, nos recherches s'articulent autour d'une question pertinente
en physiopathologie humaine : l'implication du récepteur de la prolactine et se ses ligands naturels
(prolactine et hormone de croissance chez l'Homme) dans les contextes physiopathologiques. D'une
part, nous souhaitons comprendre dans quelle mesure certains phénotypes tumoraux sont liés au
couple ligand-récepteur, que ce soit par une dérégulation de la boucle d'action autocrine-paracrine, ou
encore suite à des mutations génétiques des acteurs impliqués. Ces travaux sont à l'interface du
fondamental et de la clinique, avec une implication forte des cliniciens de notre équipe (coordonnés
par le Pr P. Touraine) ; ils reposent sur l'utilisation de modèles cellulaires et animaux, ainsi que sur
l'analyse de cohortes de patients. D'autre part, nous visons à élucider de manière très fine les
mécanismes moléculaires d'activation du récepteur de la prolactine, ce que nous abordons un
ensemble d'approches moléculaires, biochimiques et biophysiques. Un des objectifs de ces
recherches est le développement d'une nouvelle classe de molécules thérapeutiques, les
antagonistes du récepteur. Ce projet est à l'interface de la recherche fondamentale et appliquée
(collaboration industrielle).
Titre du projet de stage :
Impact fonctionnel d'un mutant constitutif du récepteur de la prolactine sur une cellule non tumorale
Responsable du stage: Sophie BERNICHTEIN, PhD
Tel 01 40 61 56 10; [email protected]
Projet de stage :
Nous venons d'identifier le premier mutant gain-de-fonction du récepteur de la prolactine (PRLRI146L) dans une forme rare de pathologie mammaire bénigne, la polyadénomatose (Bogorad et al,
PNAS 2008). Les premières analyses in vitro ont montré que ce récepteur muté possédait une activité
constitutive (activation de la signalisation en absence de ligand). Exprimé sans des lignées stables de
cellules tumorales mammaires (MCF-7), il exerce des fonctions prolifératives et, de manière générale,
favorise la progression tumorale. Dans la mesure où le PRLR-I146L est un variant germinal (il ne
s'agit pas d'une mutation somatique), il est également très important d'étudier ses effets dans des
systèmes cellulaires non tumoraux. Notre hypothèse de travail est que, selon l'état de la cellule cible
(normale versus tumorale), l'activité constitutive pourrait conduire soit à des phénomènes de
sénescence, soit au contraire à une augmentation de la prolifération cellulaire. La génération des
lignées cellulaires stables non tumorales exprimant le PRLR-I146L est en cours ; l'objectif principal du
stage de master sera d'étudier les cascades de signalisation et réponses cellulaires induites par ce
récepteur muté.
Techniques mises en œuvre par le stagiaire : culture cellulaire de routine et/ou sélection de clones
stables, immunoprécipitation / immunoblot, tests cellulaires (prolifération, sénescence, apoptose, etc).
Publications du Responsable de stage au cours des 5 dernières années :
1. Goffin V, Bernichtein S, Touraine P, Kelly PA 2005 Development and potential clinical uses
of human prolactin receptor antagonists. Endocr Rev 26:400-422
2. Tallet E, Rouet V, Jomain JB, Kelly PA, Bernichtein S, Goffin V 2008 Rational Design of
Competitive Prolactin/Growth Hormone Receptor Antagonists. J Mammary Gland Biol Neoplasia
13:105-117
3. Bernichtein S, Petretto E, Jamieson S, Goel A, Aitman TJ, Mangion JM, Huhtaniemi IT
2008 Adrenal gland tumorigenesis after gonadectomy in mice is a complex genetic trait driven
by epistatic loci. Endocrinology 149:651-661
4. Bogorad RL, Courtillot C, Mestayer C, Bernichtein S, Harutyunyan L, Jomain JB, Bachelot
A, Kuttenn F, Kelly PA, Goffin V, Touraine P 2008 Identification of a gain-of-function mutation
of the prolactin receptor in women with benign breast tumors. Proc Natl Acad Sci U S A
105:14533-14538
5. Bernichtein S, Alevizaki M, Huhtaniemi I 2008 Is the adrenal cortex a target for
gonadotropins? Trends Endocrinol Metab 19:231-238
Autres informations:
Etudiants actuellement en thèse ou en M2 dans l’équipe d’accueil. Pour chaque étudiant indiquez
le nom du responsable de thèse, l’année du début de la thèse et l’Ecole Doctorale de rattachement
3 thèses en cours:
Chi Zhang
Estelle Tallet
Isabelle Fernandez
Iviv (ex Inter///Bio)
Iviv (ex Inter///Bio)
Iviv (ex Inter///Bio)
Resp: V. Goffin
Resp: V. Goffin
Resp: V. Goffin
début de thèse: 9/2008
début de thèse: 9/2006
début de thèse: 9/2005
(soutenance prévue à l'automne)
Etudiants ayant préparé ou soutenu leur thèse ou leur M2 dans l’équipe d’accueil au cours des
cinq dernières années. Pour chaque étudiant indiquez le nom du responsable de l’étudiant, l’année
du début de la thèse et de fin de la thèse, l’Ecole Doctorale de rattachement et le devenir de
l’étudiant.
Thèses:
David Piwnica
Inter///Bio
Resp: V. Goffin
Actuellement: Scientific manager au CEREP
2001-2005
Jean-Baptiste Jomain
Inter///Bio
Resp: V. Goffin
Actuellement : Business analyst chez Stallergenes
2003-2007
Caroline Manhès
Gc2id
Actuellement : congé parental
2002-2007
Resp: P. Touraine
M2
Estelle Tallet, Isabelle Fernandez, David Piwnica, JB Jomain ont fait leur M2 dans ce laboratoire
Cette proposition de stage s’adresse-t-elle spécifiquement à un étudiant scientifique, médecin
ou vétérinaire ou bien est-il ouvert à tous les profils ?
Scientifique ou médecin
Ce sujet peut-il donner lieu à une thèse ?
C'est notre souhait le plus cher