L Antidépresseurs : les récepteurs entrent dans le jeu L’exemple de la vortioxétine

18 | La Lettre du Pharmacologue • Vol. 31 - n° 1 - janvier-février-mars 2017
DOSSIER
Dépression
et pharmacologie
Antidépresseurs : les récepteurs
entrent dans le jeu
L’exemple de la vortioxétine
Antidepressant drugs: the receptors enter the game
The example of vortioxetine
Régis Bordet*, Louise Carton*
* Département de pharmacologie
médicale, centre hospitalier univer-
sitaire et université de Lille, faculté
de médecine, Lille.
L
es antidépresseurs actuels ont, pour la plupart,
un double mécanisme d’action à l’échelon
moléculaire et cellulaire : une modulation
des voies de transmission, notamment mono-
aminergiques, et une modulation de la plasticité
neuronale et synaptique, par le truchement d’une
stimulation de la neurogenèse et de certains facteurs
neurotrophiques (1). À l’échelon clinique, au-delà
de l’action sur la tristesse de l’humeur, les anti-
dépresseurs doivent également agir sur d’autres
dimensions symptomatiques comme les troubles
anxieux, cognitifs, sexuels, du sommeil ou des
rythmes qui contribuent au syndrome dépressif et
à ses conséquences individuelles et sociales (2).
C’est l’approche multimodale, à la fois pharmaco-
logique et clinique, qui ouvrira la voie à une efficacité
accrue des antidépresseurs.
Deux systèmes de neurotransmission sont
aujourd’hui la cible des antidépresseurs, le système
sérotoninergique et le système noradrénergique,
même s’ils sont en relation entre eux et avec d’autres
systèmes de neurotransmission. Ces systèmes de
neurotransmission sont modulés par les antidépres-
seurs sur leur versant présynaptique par une triple
approche : l’inhibition de la recapture ; l’inhibition
du métabolisme synaptique ; la modulation des
récepteurs présynaptiques (3). C’est notamment
le cas du système sérotoninergique, dont le déficit
impliqué dans la physiopathologie de la dépression
est principalement stimulé par des antidépresseurs
qui inhibent le système de recapture de la séroto-
nine. Pourtant, c’est bien par le biais de l’action sur
leurs récepteurs postsynaptiques que les neurotrans-
metteurs agissent, même s’ils sont globalement
les grands oubliés dans le champ de la dépression,
contrairement à d’autres pathologies. Néanmoins,
l’arrivée d’un nouvel antidépresseur, la vortioxétine,
met en lumière l’importance de la modulation des
récepteurs sérotoninergiques dans l’approche multi-
dimensionnelle de la dépression.
À l’échelon cérébral, la sérotonine est synthé-
tisée et libérée par un nombre limité de neurones,
représentant moins de 2 % du nombre total de
neurones (3, 4). Ces neurones sérotoninergiques,
situés au niveau du tronc cérébral dans le complexe
du noyau du raphé, sont groupés en 9 noyaux
qui projettent dans la plupart des régions céré-
brales (figure 1). Les noyaux B1-B2-B3, groupés dans
les noyaux du raphé obscurus et pallidus, projettent
vers la moelle épinière comme les B4-B5-B6, situés
dans le noyau du raphé magnus, dont les neurones se
projettent également vers le cervelet. Les neurones
des noyaux B7-B8-B9, situés dans les noyaux du
Figure 1. Organisation des voies sérotoninergiques.
Cortex
Cortex
Cortex
Cortex
Cervelet
B1-B2-B3
B4-B5-B6
B1
B2
B3
Hippocampe
Striatum
Système
limbique
Moelle épinière
R. Bordet

La Lettre du Pharmacologue • Vol. 31 - n° 1 - janvier-février-mars 2017 | 19
Résumé
raphé dorsal et médian, se projettent vers les régions
corticales, l’hippocampe, le système limbique et les
noyaux gris centraux (striatum). Cette distribution
assez diffuse des terminaisons synaptiques de ses
neurones explique la diversité d’action de la séro-
tonine, couplée à la non moins grande diversité des
récepteurs sérotoninergiques.
Une fois libérée, la sérotonine pourra aller agir sur
des récepteurs qui lui sont spécifiques. La séroto-
nine est le neurotransmetteur qui possède le plus
grand nombre de sous-types de récepteurs post-
synaptiques, distribués de manière ubiquiste dans le
cerveau (4). En effet, on dénombre 7 sous-familles
de récepteurs sérotoninergiques (de 5-HT1 à 5-HT7),
dont 6 possèdent eux-mêmes plusieurs sous-types,
conduisant le nombre total de récepteurs séroto-
nergiques actuellement identifiés à 14. La famille
des récepteurs 5-HT1 est constituée de 5 isoformes :
5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E et 5-HT1F. Celle
des récepteurs 5-HT2 est composée de 3 isoformes :
A, B et C. Les récepteurs 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 et
5-HT7 n’ont pour l’instant qu’un isoforme connu.
Ces récepteurs ont une distribution très diffuse dans
le cerveau et sont exprimés de manière différente et
plus ou moins ubiquiste pour chaque sous-type de
récepteurs, dans les principales régions cérébrales :
cortex, hippocampe, système limbique, striatum,
noyau accumbens, hypothalamus, cervelet, tronc
cérébral (figure 2, p. 20). Les 2 principales régions
dans lesquelles les récepteurs sérotoninergiques sont
exprimés sont les régions corticales (en particulier le
cortex frontal) et le complexe hippocampique (5). À
l’exception du récepteur 5-HT3 qui est un récepteur
canal, les récepteurs sérotoninergiques sont des
récepteurs couplés à une protéine G. Ces récep-
teurs peuvent être couplés à des enzymes (adény-
late cyclase, phospholipases, etc.) ou à des canaux
ioniques (6). S’il existe un couplage préférentiel pour
chaque sous-type de récepteur sérotoninergique, un
même sous-type de récepteur sérotoninergique peut
être couplé à plusieurs systèmes enzymatiques ou
plusieurs canaux, ce qui explique qu’il est possible
de distinguer une trentaine de récepteurs séroto-
ninergiques différents. Par la diversité des modes
de couplage de chaque récepteur, il est possible
d’expliquer l’importance du nombre de fonctions
cérébrales régulées par la sérotonine et d’agents
pharmacologiques permettant de manipuler le
système sérotoninergique. Le récepteur 5-HT3
est un récepteur canal, à conductance sodique et
calcique. Sa structure permet à la fois une confor-
mation spatiale permettant de constituer un pore
pour laisser passer les ions et de disposer de sites
de fixation pour les ligands (sérotonine, agents
pharmacologiques). Sa stimulation par la sérotonine
conduit à une activation du neurone postsynaptique.
Exprimés par des neurones libérant d’autres sous-
types de neurotransmetteurs, les récepteurs séroto-
ninergiques permettent à la sérotonine de contrôler
− souvent positivement − la dopamine, la
nor adrénaline, l’acétylcholine, le glutamate, mais
aussi de moduler sa propre libération par l’expression
pré synaptique d’un certain nombre de sous-types de
récepteurs (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D et 5-HT7). Les
récepteurs sérotoninergiques régulent de multiples
fonctions émotionnelles, comportementales et cogni-
tives : humeur, mémoire, comportement alimentaire,
sommeil, plaisir, réponse au stress, impulsivité et
agressivité, rythmes biologiques (7). Paradoxalement,
la stimulation de ces récepteurs ne va pas de manière
univoque dans le sens d’une contribution à l’amélio-
ration d’un syndrome dépressif (figure 3, p. 20). Ce
paradoxe s’explique par la nécessité de disposer, en
conditions physiologiques, d’un système équilibré de
régulation des fonctions psychocomportementales
pour une adaptation fine en réponse aux conditions
d’environnement, même si cet équilibre se révèle
gênant en conditions pathologiques, dans lesquelles
il serait préférable, en termes de récupération, que
certaines fonctions soient amplifiées et d’autres mises
au repos. Cela justifie pleinement une modulation
différenciée des récepteurs sérotoninergiques post-
synaptiques.
Deux antidépresseurs ont, à ce jour, en plus de leur
activité principale, une action pharmacologique sur
les récepteurs sérotoninergiques : la mirtazapine,
qui est un antagoniste des récepteurs α2-adréner-
giques présynaptiques, exerce également un effet
antagoniste des récepteurs 5-HT2A et 5-HT2C et
des récepteurs 5-HT3 ; l’agomélatine, agoniste des
récepteurs mélatoninergiques, est aussi un anta-
goniste 5-HT2C (8, 9). La vortioxétine (10) a été
développée de manière rationalisée pour avoir, outre
un effet d’inhibition de la recapture de la sérotonine,
Les antidépresseurs actuels agissent préférentiellement sur le compartiment présynaptique des systèmes
de transmission monoaminergiques, que ce soit via l’inhibition de la recapture, l’inhibition du métabolisme
synaptique ou la modulation des récepteurs présynaptiques. C’est notamment le cas pour le système
sérotoninergique, dont la stimulation est essentiellement le fait de l’inhibition de la recapture de la
sérotonine. Cependant, la cible finale de la sérotonine synaptique n’en demeure pas moins ses récepteurs
postsynaptiques. Ces récepteurs sont multiples et associés à de nombreuses fonctions, dont la stimulation
provoque des effets hétérogènes qui peuvent avoir un impact positif mais aussi négatif sur l’évolution du
syndrome dépressif. Cela justifie l’existence ou l’arrivée d’antidépresseurs qui, au-delà de leur mécanisme
présynaptique, peuvent avoir un effet différencié sur les récepteurs pour renforcer leurs rôles fonctionnels
bénéfiques tout en bloquant leurs rôles délétères.
Mots-clés
Antidépresseurs
Sérotonine
Récepteurs
Agoniste
Antagoniste
Summary
Antidepressants act preferen-
tially through presynaptic part
of neurotransmission systems:
reuptake inhibition; synaptic
catabolism inhibition; pre -
s ynaptic receptor modulation.
For serotoninergic system,
antidepressants are mainly
reuptake inhibitors. Neverthe-
less, the effect of serotonin
is related to its postsynaptic
receptors which are multiple
with heterogeneous effects
with positive or negative
impacts on depression
syndrome. Antidepressant
drugs with additional post-
synaptic agonist or antagonist
effects should reinforce their
beneficial effect on dysfunc-
tions uncovered by classical
antidepressant.
Keywords
Antidepressant drug
Serotonin
Receptors
Agonist
Antagonist
R. Bordet déclare avoir des liens
d’intérêts avec Otsuka, Lundbeck,
Novartis (conférences invitées).
L. Carton n’a pas précisé ses
éventuels liens d’intérêts.

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DOSSIER
Dépression
et pharmacologie Antidépresseurs : les récepteurs entrent dans le jeu
L’exemple de la vortioxétine
des effets renforçants sur les récepteurs suscep-
tibles d’améliorer certains symptômes du syndrome
dépressif (agonisme 5-HT1A, agonisme partiel
5-HT1B) et atténuer l’effet de la sérotonine sur des
récepteurs susceptibles d’aggraver certains symp -
tômes (antagonisme 5-HT3, antagonisme 5-HT7).
Cette modulation des récepteurs sérotoninergiques
pourrait également intervenir dans la réduction de
certains effets indésirables (agonisme 5-HT2C).
La stimulation des récepteurs 5-HT1A pour-
rait expliquer une meilleure rapidité d’action de
la vortioxétine, en favorisant l’internalisation
rapide des récepteurs 5-HT1A présynaptiques qui,
en début de traitement, par leur effet de rétro-
contrôle négatif de la libération de la sérotonine,
obère la mise en place de l’effet (11). Mais l’effet
postsynaptique rend surtout compte d’un impact
positif sur les fonctions cognitives observées au
cours des études cliniques (12). En effet, la stimu-
lation des récepteurs 5-HT1A exerce un effet positif
sur les fonctions mnésiques ou exécutives. Cet
effet pharmaco dynamique peut être direct mais
aussi indirect, par le biais d’une augmentation de
la libération de dopamine, de noradrénaline ou
d’acétylcholine, via la levée de l’inhibition exercée
par les interneurones GABAergiques. En outre, c’est
par l’intermédiaire des récepteurs 5-HT1A que la
vortioxétine stimule la neurogenèse et la synap-
togenèse (13). Un lien a été montré entre anxiété
et activité du récepteur 5-HT3, dont l’effet sur la
dimension anxieuse de la dépression pourrait être
montré en cas de blocage par la vortioxétine. L’effet
antagoniste du récepteur 5-HT3 devrait expli-
quer une moindre induction de troubles digestifs
(nausées, vomissements), mais cet effet potentiel-
lement bénéfique est probablement en partie perdu
par la libération d’histamine qui résulte du blocage
même du récepteur 5-HT3 (14). L’effet antagoniste
des récepteurs 5-HT7 pourrait, au moins partielle-
ment, participer à l’effet bénéfique de la vortioxé-
tine sur les troubles du sommeil.
Si, du point de vue mécanistique, une action couplée
sur la recapture de la sérotonine et sur les récep-
teurs sérotoninergiques rend complexe la dissection
fine de l’effet des médicaments qui ont cet effet
multimodal, ils constituent sans doute une voie
d’avenir pour accroître l’effet des antidépresseurs
sur des dysfonctions aujourd’hui non touchées par
les antidépresseurs, comme cela semble être le cas
pour les fonctions cognitives avec la vortioxétine,
récemment mise sur le marché. Cette observation
pourrait inciter au développement de produits agis-
sant préférentiellement et plus puissamment sur
des récepteurs particuliers, en association avec les
antidépresseurs classiques. ■
Figure 2. Distribution anatomique des différents sous-types de récepteurs sérotoni-
nergiques.
Système limbique
5-HT1A, 5-HT2B,
5-HT2C, 5-HT3
Cortex
5-HT1A, 5-HT1F,
5-HT2A, 5-HT2C,
5-HT4, 5-HT5, 5-HT7
Striatum
5-HT1B/D, 5-HT2A, 5-HT2C,
5-HT3, 5-HT4, 5-HT6
Noyaux accumbens
5-HT2A, HT2C,
5-HT6
Hypothalamus
5-HT3, 5-HT7
Tronc cérébral
5-HT1F, 5-HT3
Cervelet
5-HT2B, 5-HT3, 5-HT5
Hippocampe
5-HT1A, 5-HT1F,
5-HT2A, 5-HT2C,
5-HT3, 5-HT4,
5-HT5, 5-HT6,
5-HT7
Figure 3. Rôles fonctionnels des différents sous-types de récepteurs sérotoninergiques
et impact potentiel sur la symptomatologie du syndrome dépressif.
Tryptophane
Tryptophane hydroxylase
Sérotonine
5-HT1A
- Mémoire
- Humeur
- Humeur
- Anxiété
- Impulsivité
- Cognition
- Anhédonie
- Cognition
- Sommeil
- Rythme
- Mémoire
- Alimentation
- Humeur
- ↓ agressivité
- Récompense
- ↓ anxiété
5-HT1B 5-HT2B 5-HT4 5-HT3 5-HT2A/C 5-HT6 5-HT7
Bénéfique Délétère

La Lettre du Pharmacologue • Vol. 31 - n° 1 - janvier-février-mars 2017 | 21
DOSSIER
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Références bibliographiques
APSR : Hôpital Sainte-Anne, Pavillon Piera Aulagnier, 1, rue Cabanis, 75014 Paris - Tél. : [phone] - Email : [email protected]
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