UE10 - Tissu sanguin Guérin-Dubourg

UE10 - Tissu sanguin
Guérin-Dubourg
Date : 29/02/2016
Promo : P2 2015/2016
Ronéistes : Sébastien Saint-Alme
Jean-Baptiste Legrand
Plage horaire : 10h45 – 12h45
Enseignant : Guérin-Dubourg Alexis
Pharmacologie des anticancéreux
I.
Introduction
II. Anticancéreux : mécanisme d’action
1. Cytotoxiques vrais ou directs
2. Cytotoxiques indirects
III. Résistances
IV. Effets indésirables
1. Effets indésirables aigues
A.
B.
C.
D.
E.
F.
G.
H.
Toxicité hématologique
Toxicité gastro-intestinale
Toxicité rénale
Toxicité vésicale
Toxicité dermatologique
Neurotoxicité
Réactions allergiques
Extravasation
2. Effets indésirables irréversibles/chroniques
A.
B.
C.
D.
E.
Myélotoxicité : leucémies secondaires
Toxicité cardiaque
Toxicité hépatique
Toxicité pulmonaire
Fertilité – Fonctions gonadiques
I.
Introduction
La cellule cancéreuse jouit d’une prolifération incontrôlée (insensible aux signaux de prolifération et aux
signaux antiprolifératif) :
 Résistance à l’apoptose et à l’autophagie
 Perte de fonction : perte de capacité de différenciation cellulaire
 Délocalisation : invasivité et métastases (migration, implantation, prolifération)
 Capacité à induire l’angiogénèse (prolifération vasculaire au sein et/ou autour de la tumeur
 Aucune de ces anomalies morphologiques prises séparément n’est spécifique de la cellule cancéreuse.
Les stratégies anticancéreuses (AC) reposent sur :
 TTT locorégionaux (chirurgie, radiothérapie)
 TTT généraux (pharmacologie, immunothérapie, hormonothérapie, TTT adjuvants)
Les objectifs de la chimiothérapie :
Plus le temps passe, plus le volume de la tumeur augmente. Le but des campagnes de prévention étant de
faire en sorte que le seuil de détectabilité soir le plus bas possible.
On va avoir :
- Des thérapeutiques curatives (le médicament anticancéreux en lui-même) : si on ne les introduit pas, on
n’a quasiment aucune chance de guérison.
- Des thérapeutiques adjuvantes que l’on va donner à postériori de la phase locale (chirurgie,
radiothérapie), des médicaments qui viennent en association avec des molécules anticancéreuses et vont
améliorer leur efficacité.
- Des thérapeutiques néo-adjuvantes, thérapeutiques que l’on va donner en amont de la phase locorégionale. Elles n’ont pas de propriétés anticancéreuses mais aide à l’efficacité anticancéreuse.
- Des thérapeutiques palliatives qui vont aider à supporter le traitement anticancéreux, là avant tout pour le
confort du patient : une amélioration morale peut améliorer la guérison ou encore la fin de vie (beaucoup de
publication à ce sujet).
Comment interpréter l’efficacité d’un TTT ?
 Réponse : variation significative d’un paramètre biologique
 Survie globale
 Survie « sans progression »
 Progression
 Stabilisation
Exemple d’étude où l’on cherche à évaluer la réponse à un traitement anticancéreux : ici on a une métaanalyse (= résultat de différentes études) sur les différentes poly-chimiothérapies qui ont été faites sur la
leucémie aiguë lymphoblastique et l’évolution des différentes thérapeutiques anticancéreuses qui ont été
faites. Aujourd’hui, c’est une leucémie aiguë que l’on traite très bien : on a un taux de réponse au
traitement très important avec de vraies guérisons. Il y a 40-50 ans, on ne savait pas les traiter. On peut
voir sur la courbe la survie des patients en fonction des années. Dans les années 60 on avait une survie de
9% +/- 3 à 5 ans alors qu’aujourd’hui on est plutôt aux alentours de 95-96% de survie à 5 ans.
II. Anticancéreux : Mécanisme d’action
Une substance anti-tumorale se définit comme une substance cytotoxique qui détruit sélectivement les
cellules transformées, c’est-à-dire les cellules tumorales.
2 notions :
 La cytotoxicité peut être directe ou indirecte
 La sélectivité est rare en chimiothérapie.
La classification des AC est très diverse mais le plus important pour nous est celle selon le mécanisme
d’action.
Question élève 2016 : Une substance cytostatique peut-elle être considérée comme une substance
anticancéreuse ?
Réponse : Oui, le cytostatique empêche la multiplication cellulaire, mais ce n’est pas le traitement de base,
il est souvent donné comme adjuvant.
1. Cytotoxiques vrais ou directs
(Ne pas retenir les notions en vert)
Ils agissent tous sur le cycle cellulaire : En empêchant la réplication de l’ADN, action en amont avec les
anti-métaboliques notamment (modification structurale de base), en agissant directement au niveau de
l’ADN (empêcher la fixation de l’ADN polymérase par exemple), ou une action en aval au niveau de la
phase M, notamment les cytostatiques (bloquer les mécanismes de fuseaux mitotiques…)
2. Cytotoxiques indirects
Action non centrée sur l’ADN : Il s’agit des médicaments anticancéreux qui font partie de
l’immunothérapie (interférons, interleukine, Ac monoclonaux) de l’hormonothérapie (anti-œstrogènes,
anti-androgènes qui sont plus ciblés sur le cancer du sein, du testicule, de la prostate, etc  on parle de
castration chimique), des cytokines, des médicaments anti-angiogénèse ou anti-néoangiogenèse
(inhibiteur de l’EGF = En).
III. Résistances
Les résistances aux anticancéreux sont de plusieurs types :
- Résistance primaire : la cellule cancéreuse est par définition résistante (on s’en rend vite compte)
- Résistance acquise : c’est celle-là qui nous pose problème car développement d’une résistance au TTT.
Plusieurs mécanismes notamment d’ordre PK :
 Augmentation de l’efflux : enzymes phase 0 et III
Liée à la surexpression du gène MDR1 (Multi Drug Resistance) et à la surproduction d’un transporteur
ATPasique membranaire, la glycoprotéine P. La Glycoprotéine P est une pompe membranaire localisée dans
les tissus émonctoires qui permet l’élimination des xénobiotiques. La résistance MDR est caractérisée par :
- Une diminution des concentrations intracellulaires des cytotoxiques,
- Une résistance croisée entre de nombreux cytotoxiques,
- Une réversibilité par action compétitive d’autres médicaments : vérapamil, quinine (association
thérapeutique). Au niveau de la PK il y aura modification de la vascularisation, modification des capacités
de biotransformations des molécules anticancéreux.
 Métabolisme intracellulaire du médicament : enzymes phase I et II (CYP-UGT)
- Baisse de l’activation du médicament pour les pro-drogues
- Augmentation de l’inactivation spécifique par hyperactivité des enzymes impliquées dans le catabolisme
- Augmentation de l’inactivation non spécifique : voie de détoxification, en particulier par le système du
glutathion.

Altération de la cible des médicaments
- Quantitative : amplification génique de l’enzyme cible
- Qualitative : modification de structure ne gênant pas l’activité enzymatique mais empêchant la
reconnaissance de l’anticancéreux
- Efficacité accrue de la réparation des lésions de l’ADN
IV. Effets indésirables
La plupart des médicaments anticancéreux ont un index thérapeutique très faible. Les chimiothérapies sont
pour la plupart cytotoxiques. Quand un médicament anticancéreux agit, c’est qu’on est déjà dans une zone
de concentration toxique : donc il y a souvent des effets indésirables. Les effets indésirables (EI) aigus sont
à distinguer des EI chroniques :
- Aigu : la plupart sont réversibles
- Chronique : les EI sont irréversibles (d’autres pathologies vont suivre derrière)
1. Effets indésirables aigües
Index thérapeutique très faible : Effets toxiques apparaissent de quelques heures à quelques jours après
l’administration et durent de quelques heures à huit semaines, en général réversibles.
A. Toxicité hématologique (+++)
Destruction des cellules souches hématopoïétiques en voie de différenciation. Elle est réversible, non
cumulative et dose dépendante le plus souvent. Les principaux troubles sont :
 Leucopénie neutropénie : augmentation du risque infectieux apparaît en premier, sa gravité dépend de
sa sévérité et de sa durée !
 Thrombopénie : augmentation du risque hémorragique !


Anémie, inconstante !
Lymphopénie immunosuppression : augmentation du risque infectieux et diminution des défenses
propres de l’organisme récupération lente (1 an)
Pour toutes ces raisons, il faut prendre des précautions notamment établir des NFS régulièrement, adapter
minutieusement la posologie en fonction de la tolérance des médicaments, isoler le patient en chambre
stérile si risque élevé (nombre de PNN très bas).
Pour contrer cette baisse de cellules hématopoïétiques, il est possible de synthétiser des facteurs de
croissance hématopoïétiques injectables (G-CSF = Granulocyte Colony Stimulating Factor) permettant de
limiter la durée de la neutropénie et les complications infectieuses.
B. Toxicité gastro-intestinale



Nausées et vomissements par une stimulation du centre du vomissement. Prise d’antiémétiques à forte
dose
Mucite (agression de la muqueuse buccale) et stomatite (agression de la muqueuse intestinale)
Troubles du transit (diarrhées, constipations…)
C. Toxicité rénale (ne s’attarde pas)
D. Toxicité vésicale (ne s’attarde pas)
E. Toxicité dermatologique
Alopécie (passagère), fragilité des ongles, hyperpigmentation
F. Neurotoxicité (ne s’attarde pas)
G. Réactions allergiques (ne s’attarde pas)
H. Extravasion (ne s’attarde pas)
2. Effets indésirables irréversibles / Chroniques
A. Myélotoxicité : leucémies secondaires
- Myélotoxicité : notamment les agents alkylants (poison de l’ADN), qui vont se coller à l’ADN, entrainant
des mutations intra-ADN et provoquant des tumeurs secondaires. Ce sont des médicaments cancérigènes :
toxicité chronique secondaire.
B. Toxicité cardiaque
Avec l’anthracycline (+++), on aura une IC irréversible par remodelage ventriculaire (augmentation de
l’épaisseur). Surveillance +++ (ECG, écho cœur, dosage du médicament)
C. Toxicité hépatique
Cela provoque une fibrose hépatique qui à terme peut évoluer en cirrhose avec le même schéma qu’un
patient alcoolique ou souffrant d’une hépatite C.
D. Toxicité pulmonaire
Va amener à des fibroses pulmonaires irréversibles avec comme forme clinique une BPCO. Surveillance
+++ (rigidité, souplesse, amplitude des mouvements respiratoires, bruits surajoutés...)
E. Fertilité – Fonctions gonadiques +++
Surtout les alkylants +++.
Chez les hommes, on a souvent une oligo-azoospermie souvent définitive, sans perturbation de la fonction
endocrine. Chez les femmes, aménorrhée, ménopause chimio-induite en fonction de l’âge.
Règles d’emploi particulier : les anticancéreux ne s’utilisent pas tous seuls. Souvent la chimiothérapie
curative à lui tout seul ne suffit pas, il a besoin d’adjuvant, de néo-adjuvant pour limiter les EI et pour limiter
les résistances. Il existe en même temps des traitements palliatifs, on parle de poly-chimiothérapie. On parle
de plus en plus de pharmaco génomique/génétique, d’individualisation thérapeutique : comment en
caractérisant la cellule tumorale, en caractérisant la génétique de la cellule, on peut savoir si elle est porteuse
de telle ou telle séquence qui permet une résistance ou pas ?
Support pharmacocinétique : on parle de vectorisation, d’optimisation du médicament. Comment mener le
médicament au niveau de sa cible (Ac monoclonaux, liposomes).
Intérêt et principe de l’association
 Majoration de l’activité : recherche d’un effet cytotoxique additif (séquentiel, simultané,
complémentaire) voire synergique.
Choix des cytotoxiques à associer ?
- actifs individuellement sur la tumeur considérée
- à mécanismes d’action différents et complémentaires, sans compétition métabolique
- sans résistance croisée connue
- permettant éventuellement une synchronisation
 Sans majoration de la toxicité
- éviter l’association de molécules à même cible de toxicité aiguë (intérêt des cytotoxiques peu
myélosuppresseurs) ou les choisir avec une cinétique d’apparition différente
- tenir compte des effets indésirables toxiques des médicaments non cytotoxiques souvent associés
- attention aux interactions pharmacocinétiques
CONCLUSION