UE10 - Tissu sanguin Guérin-Dubourg
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UE10 - Tissu sanguin Guérin-Dubourg Date : 24/03/2017 Promo : P2 2016/2017 Ronéistes : PETIT Lucie ZAINA Morgane Plage horaire : 14h00 – 16h00 Enseignant : Guérin-Dubourg Alexis Pharmacologie des anticancéreux I. Introduction II. Anticancéreux : mécanisme d’action 1. Cytotoxiques vrais ou directs 2. Cytotoxiques indirects III. Classification des anticancéreux IV. Hormonothérapie 1. Cancer de la prostate 2. Cancer du sein V. Immunothérapie 1. Immunothérapie anti-cancéreuse active non spécifique 2. Immunothérapie anti-cancéreuse : utilisation d’anticorps monoclonaux 3. La vaccination thérapeutique anti-cancéreuse VI. Résistances VII. Effets indésirables 1. Effets indésirables aigues Toxicité hématologique Toxicité gastro-intestinale Toxicité rénale Toxicité vésicale Toxicité dermatologique Neurotoxicité Réactions allergiques Extravasation 2. Effets indésirables irréversibles/chroniques Myélotoxicité : leucémies secondaires Toxicité cardiaque Toxicité hépatique Toxicité pulmonaire Fertilité – Fonctions gonadiques VIII. Règles d’emploi des chimiothérapiques Note des ronéistes : Il dit que les noms des médicaments ne sont pas à connaitre ! Les seuls qui seront à connaitre seront en orange et en gras. S’il nous donne en QCM un nom de médicament, celui-çi sera associé à sa classe. A connaitre : les classes, à quel moment du cycle ils agissent, les mécanismes d’action. I. Introduction La cellule cancéreuse jouit d’une prolifération incontrôlée (insensible aux signaux de prolifération et aux signaux antiprolifératif) : Résistance à l’apoptose et à l’autophagie Perte de fonction : perte de capacité de différenciation cellulaire (dédifférenciation) Délocalisation (dû à une perte d’adhésion) : invasivité et métastases (migration, implantation, prolifération) Capacité à induire l’angiogénèse (prolifération vasculaire au sein et/ou autour de la tumeur) : contrer cette capacité va être à la base de certains traitements Aucune de ces anomalies morphologiques prises séparément n’est spécifique de la cellule cancéreuse. C’est l’ensemble de ces caractéristiques qui définissent une cellule cancéreuse. Les stratégies anticancéreuses (AC) reposent sur : TTT locorégionaux - chirurgie, - radiothérapie (+ radiosensibilisants) TTT généraux (pharmacologie, immunothérapie, hormonothérapie, TTT adjuvants) : - chimiothérapie : médicament cytotoxiques - immunothérapie : cytokines (interférons, interleukine 2, Anticorps monoclonaux) - hormonothérapie : cancer hormonodépendant uniquement - traitements associés Les objectifs de la chimiothérapie : Plus le temps passe, plus le volume de la tumeur augmente. Le but des campagnes de prévention étant de faire en sorte que le seuil de détectabilité soir le plus bas possible. Il faut initier le traitement le plus vite possible (pour éviter les chances de dissémination). On va avoir : - Des thérapeutiques curatives (le médicament anticancéreux en lui-même) : si on ne les introduit pas, on n’a quasiment aucune chance de guérison. En complémentaire de la chirurgie ou de la radiothérapie. - Des thérapeutiques adjuvantes, après la phase locale (chirurgie, radiothérapie). Ce sont des médicaments qui viennent en association avec des molécules anticancéreuses et vont améliorer leur efficacité. - Des thérapeutiques néo-adjuvantes, avant la phase loco-régionale. Elles n’ont pas de propriétés anticancéreuses mais aide à l’efficacité anticancéreuse. - Des thérapeutiques palliatives qui vont aider à supporter le traitement anticancéreux, là avant tout pour le confort du patient : une amélioration morale peut améliorer la guérison ou encore la fin de vie (beaucoup de publication à ce sujet). Ils permettent un prolongement de la survie. Comment interpréter l’efficacité d’un TTT ? Réponse : variation significative d’un paramètre biologique (marqueur tumoral, imagerie, etc…). S’exprime en % de patient. Progression (=PD, « progressive disease ») : aggravation de la maladie. S’exprime en % de patient. Stabilisation (=SD) : absence d’aggravation de la maladie. S’exprime en % de patient. Survie « sans progression » (= SSP, PFS, DFS) : laps de temps post-ttt sans aggravation de la maladie. S’exprime en durée. Survie globale : (=SG, OS) laps de temps écoulé post-ttt au cours duquel le patient est encore en vie. S’exprime en durée. /!\ Réponse ne signifie pas survie ! Exemple d’étude où l’on cherche à évaluer la réponse à un traitement anticancéreux : ici on a une méta- analyse (= résultat de différentes études) sur les différentes poly-chimiothérapies qui ont été faites sur la leucémie aiguë lymphoblastique et l’évolution des différentes thérapeutiques anticancéreuses qui ont été faites. Aujourd’hui, c’est une leucémie aiguë que l’on traite très bien : on a un taux de réponse au traitement très important avec de vraies guérisons. Il y a 40-50 ans, on ne savait pas les traiter. On peut voir sur la courbe la survie des patients en fonction des années. Dans les années 60 on avait une survie sans progression de 9% +/- 3 à 5 ans alors qu’aujourd’hui on est plutôt aux alentours de 95-96% de survie sans progression à 5 ans. II. Anticancéreux : Mécanisme d’action Définition d’un anticancéreux : Une substance anti-tumorale (anticancéreux, antinéoplasique, cytotoxique) se définit comme une substance cytotoxique qui détruit sélectivement les cellules transformées, c’est-à-dire les cellules tumorales. 2 notions : La cytotoxicité : peut-être directe ou indirecte La sélectivité (ce qui est recherché) : elle est rare en chimiothérapie Le problème avec les anticancéreux c’est qu’ils ciblent toutes les cellules à multiplication rapide (dont les cellules cancéreuses, cellules hématopoïétiques, entérocytes…) et c’est ce qui cause les effets indésirables. Dans le cas de polychimiothérapie, on met 2 médicaments avec des mécanismes d’actions différentes (pour mieux toucher la cible et limiter l’accumulation des effets indésirables). La difficulté est que les classifications sont nombreuses. Elles se font en fonctions de - mécanismes d’action, - structure chimique (pas trop d’intérêt), - cycle/phase dépendants (non pertinent pour tous les AC), … - familles thérapeutiques. Le plus important pour nous est celle selon le mécanisme d’action. Question élève 2016 : Une substance cytostatique peut-elle être considérée comme une substance anticancéreuse ? Réponse : Oui, le cytostatique empêche la multiplication cellulaire, mais ce n’est pas le traitement de base, il est souvent donné comme adjuvant. 1. Cytotoxiques vrais ou directs (cytotoxiques purs) Ils agissent tous sur le cycle cellulaire : Action en amont (phase S) : empêche la réplication de l’ADN o Antimétabolites empêche la synthèse de bases puriques et pyramidique. Interaction directe avec l’ADN (toutes les phasse) : o Agents electrophiles/alkulants réaction chimique o Intercalants se lie à l’ADN, empêcher la fixation de l’ADN polymérase (phase S) o Agents scindants coupe l’ADN Action en aval (phase M) : Poisons du fuseau/antimitotiques bloquent les mécanismes de fuseaux mitotiques du cytosquelette 2. Cytotoxiques indirects Action non centrée sur l’ADN ou le cycle cellulaire : Il s’agit des médicaments anticancéreux qui font partie de l’immunothérapie (interférons, interleukine, Ac monoclonaux) de l’hormonothérapie (anti-œstrogènes, anti-androgènes qui sont plus ciblés sur le cancer du sein, du testicule, de la prostate, etc on parle de castration chimique), des cytokines (IFN, IL), des médicaments anti-angiogénèse ou anti-néoangiogenèse (inhibiteur de l’EGF = En), des anticorps monoclonaux. III. Classification des anticancéreux Il s’agit de la classification Vidal (le prof ne la trouve pas très pertinente) : - Agents alkylants et apparentés (action directe sur l’ADN) - Antimétabolites : Méthotrexate (MTX) (immunosuppresseur à faible dose et AC à forte dose) - Agents du fuseau - Inhibiteurs de topoisomérases - Inhibiteurs du protéasome - Modificateurs de la réponse immunitaire - Anticorps monoclonaux - Antimitotiques locaux - Autres Essor de nouvelle forme vectoriel / galénique : liposomes, nano-objets (technologie) … IV. Hormonothérapie Traitements qui agissent sur l’endocrinologie, c’est-à-dire la capacité de sécréter des hormones et leurs actions. Ces traitements sont utilisés pour cancers hormonodépendants (hormonosensible) : - cancer du sein (la plupart mais pas tous) oestrogènes - cancer de la prostate androgènes, testostérones (et certaines tumeurs endocrines digestives) - cancer des testicules Physiologie : Hormone Récepteur nucléaire activation d’un facteur de transcription synthèse protéique facteurs de croissance effet prolifératif. 2 stratégies thérapeutiques sont donc possibles : - Inhibition de la sécrétion de l’hormone endogène - Blocage du récepteur Cela bloque donc cet effet prolifératif. 1. Cancer de la prostate A. Supprimer la sécrétion de testostérone Castration chirurgicale (le moins fréquent) : orchidectomie bilatérale = pulpectomie Administration d’estrogènes : inhibition de la sécrétion de FSH/LH par un rétrocontrôle négatif au niveau des cellules hypophysaires effondrement du taux de testostérone circulants Très peu utilisées car beaucoup d’effets secondaires : - augmente le risque cardiovasculaire ++ - Augmente le risque d’accidents thrombo-emboliques - Gynécomastie - Ictère cholestatique Castration chimique : administration d’analogues de la Gn-RH : la stimulation continue Des récepteurs hypophysaires de la Gn-RH entraînent une inhibition de la sécrétion de FSH/LH et une baisse de la production de stéroïdes par les gonades en 2/3semaines. Le début du traitement doit être précédé d’une imprégnation antiandrogénique, du fait de la stimulation de la sécrétion des androgènes en début de traitement. (voie IM ou intranasale) Le problème est qu’il n’y a pas d’action sur les androgènes d’origine surrénalienne : donc pas de réponse totale. B. Utiliser des antiandrogènes Préviennent l’interaction de la DHT (dihydrotestostérone) avec les récepteurs aux androgènes. On a : - Des Antiandrogènes non stéroïdiens - Des Antiandrogènes stéroïdiens Souvent en co-prescription avec les inhibiteurs de testostérone pour un blocage antiandrogénique complet. 2. Cancer du sein A. Supprimer sécrétion d’oestrogènes Castration chirurgicale : ovariectomie (on essaie de l’éviter) Adminitration des progestatifs : rétrocontrôle négatif au niveau des cellules gonadotropes hypophysaires, blocage de la sécrétion d’estrogènes Administation d’analogues de la Gn-RH : idem cancer de la prostate B. Inhibition de la biosynthèse (il n’en parle pas) C. Utiliser des anti-oestrogènes Inhibition compétitive de la liaison de l’estradiol avec ses récepteurs (Tamoxifène, utilisé aussi dans l’ostéoporose car stimule le remodelage de l’os) V. Immunothérapie Ils stimulent ou modifient le système immunitaire ; ou utilisation anticorps monoclonaux pour avoir une sélectivité aux cellules cancéreuses. (sélectivité / spécificité des cellules cancéreuses → révolution dans le cancer) 1. Immunothérapie anti-cancéreuse active non spécifique Stimulation globale du système immunitaire de l’organisme pour qu’il se défende contre les cellules tumorales. En général c’est du traitement adjuvant. - Stimulation de la réponse immunitaire par des composés infectieux : toxines bactériennes - Cytokines effectrices : Interleukine 2 (activation immunité), TNFα, IFNα - Facteurs de croissance d’expansion et différentiation hématopoïétiques : G-CSF, GM-CSF 2. Immunothérapie anti-cancéreuse : utilisation d’anticorps monoclonaux. Traitement plutôt curatif car plus spécifique des cellules cancéreuses (immuno-phénotypage grâce au cluster de différentiation présent sur les cellules. On a des : - Anticorps monoclonaux simple (empêche la multiplication cellulaire ou tue la cellule) - Anticorps monoclonaux conjugués à une toxine ou à une molécule radioactive (anticorps spécifique de la cellule mais sans action sur son développement → fixation sur l’anticorps d’un truc qui pourra être activée et tuer la cellule. Exemple : mixe de l’immunothérapie et de la radiothérapie → substance sensible au rayon.) A l’avenir : on sera capable de traiter le cancer spécifique à chaque patient. Avenir du traitement et de la guérison du cancer, grâce à la pharmacogénétique et à l’individualisation des traitements. Ce qui malheureusement aura un coût pharaonique (accessible uniquement aux personnes qui aurons les moyens). 3. La vaccination thérapeutique anti-cancéreuse. Stimulation de l’immunité face à des virus modifié contenant des antigènes surexprimés de nombreuses tumeurs (plus compliqué à mettre en place en temps que protocole thérapeutique). Ex : cancers du poumon et de la prostate Vaccin anti-cancer MVA-MUC1-IL2 MVA = virus modifié de la vaccine MUC1 = Ag surexprimé dans de nombreux cancers IL-2 = stimulation de la réponse spécifique des lymphocytes T VI. Résistances Les cellules cancéreuses ont la capacité de s’adapter car elles se multiplient vite et de façon anarchique. Si elles ne sont pas toutes éliminées au premier essai et que l’une des survivantes déclare une résistance, il y aura un nouveau cancer qui vas se formé uniquement de cellules résistantes. Les résistances aux anticancéreux sont de plusieurs types : - Résistance primaire : la cellule cancéreuse est par définition résistante (on s’en rend vite compte) - Résistance acquise : c’est celle-là qui nous pose problème car développement d’une résistance au TTT. Plusieurs mécanismes notamment d’ordre PK : - Pharmacocinétique classique (mécanique) : accessibilité de la tumeur (vascularisation, territoire de diffusion de la molécule, pompe d’efflux dans la cellule qui éjecte le médicament). - Mise en œuvre de mécanismes d’action : passage du médicament dans la cellule Diminution de l’entrée : pour les molécules qui utilisent un transporteur, perte d’activité de ce transporteur (ex : le méthotrexate utilise les transporteurs des folates). Mécanisme les plus connu : Augmentation de l’efflux (co transport cellulaire) : enzymes phase 0 et III Liée à la surexpression du gène MDR1 (Multi Drug Resistance) et à la surproduction d’un transporteur ATPasique membranaire, la glycoprotéine P. La Glycoprotéine P est une pompe membranaire localisée dans les tissus émonctoires qui permet l’élimination des xénobiotiques. La résistance MDR est caractérisée par : - Une diminution des concentrations intracellulaires des cytotoxiques, - Une résistance croisée entre de nombreux cytotoxiques, - Une réversibilité par action compétitive d’autres médicaments : vérapamil, quinine (association thérapeutique). Au niveau de la PK il y aura modification de la vascularisation, modification des capacités de biotransformations des molécules anticancéreux. Métabolisme intracellulaire du médicament : enzymes phase I et II (CYP-UGT) - Baisse de l’activation du médicament pour les pro-drogues - Augmentation de l’inactivation spécifique par hyperactivité des enzymes impliquées dans le catabolisme - Augmentation de l’inactivation non spécifique : voie de détoxification, en particulier par le système du glutathion. Altération de la cible des médicaments (pharmacodynamique) - Quantitative : amplification génique de l’enzyme cible - Qualitative : modification de structure ne gênant pas l’activité enzymatique mais empêchant la reconnaissance de l’anticancéreux - Efficacité accrue de la réparation des lésions de l’ADN Souvent lié à l’immunothérapie car spécifique d’une cible VII. Effets indésirables La plupart des médicaments anticancéreux ont un index thérapeutique très faible (voir inexistant → le médicament est déjà toxique lorsqu’il devient actif, la balance bénéfice risque est discutable). Les chimiothérapies sont pour la plupart cytotoxiques. Quand un médicament anticancéreux agit, c’est qu’on est déjà dans une zone de concentration toxique : donc il y a souvent des effets indésirables. Les effets indésirables (EI) aigus sont à distinguer des EI chroniques : - Aigu : la plupart sont réversibles - Chronique : la plupart sont irréversibles (d’autres pathologies vont suivre derrière) 1. Effets indésirables aigües Index thérapeutique très faible : Effets toxiques apparaissent de quelques heures à quelques jours après l’administration et durent de quelques heures à huit semaines, en général réversibles. A. Toxicité hématologique (+++) Destruction (parfois complète) des cellules souches hématopoïétiques en voie de différenciation. Elle est le plus souvent réversible, non cumulative et dose dépendante. Les principaux troubles sont : Leucopénie neutropénie (voire agranulocytose → plus de PNN) : augmentation du risque infectieux apparaît en premier, sa gravité dépend de sa sévérité et de sa durée ! Thrombopénie : augmentation du risque hémorragique ! Anémie, inconstante ! Lymphopénie immunosuppression : augmentation du risque infectieux et diminution des défenses propres de l’organisme récupération lente (1 an) (le plus souvent lors d’immunothérapie) Pour toutes ces raisons, il faut prendre des précautions notamment établir des NFS régulièrement, adapter minutieusement la posologie en fonction de la tolérance des médicaments, isoler le patient en chambre stérile si risque élevé (nombre de PNN très bas). Médicaments dépourvus de myélotoxicité, donc intéressants à associer. Tolérance hématologique : deux stratégies - augmenté l’intervalle de dose - utiliser des médicaments dépourvus de toxicité hématologique + ajout de médicament adjuvant (chimioprotection) qui vont limité la toxicité Chimioprotection : - Réduction de la durée de la neutropénie et diminution des complications : facteurs de croissance hématopoïétique (G-CSF = Granulocyte Colony Stimulating Factor, GM-CSF) et GM-CSF) et cytoprotecteur. - Correction et prévention des anémies : érythropoïétine recombinante, transfusion. B. Toxicité gastro-intestinale Nausées et vomissements par une stimulation du centre du vomissement. (Chimioprotection : Prise d’antiémétiques à forte dose) Mucite (agression de la muqueuse buccale) et stomatite (agression de la muqueuse intestinale) Troubles du transit : diarrhées (stimulation du péristaltisme, atteinte muqueuse), constipations (neurotoxicité périphérique)… C. Toxicité rénale (ne s’attarde pas) D. Toxicité vésicale (ne s’attarde pas) Cystite hémorragique. E. Toxicité dermatologique Alopécie (passagère), fragilité des ongles, hyperpigmentation F. Neurotoxicité (ne s’attarde pas) Périphérique (ototoxicité) ou centrale (atteintes cérébelleuses) G. Réactions allergiques (ne s’attarde pas) H. Extravasion (ne s’attarde pas) 2. Effets indésirables chroniques Inconstamment et incomplètement réversible : irreversible A. Myélotoxicité : leucémies myéloïde secondaires (cancer secondaire) - Myélotoxicité : notamment les agents alkylants (poison de l’ADN), qui vont se coller à l’ADN, entrainant des mutations intra-ADN et provoquant des tumeurs secondaires. Ce sont des médicaments cancérigènes : toxicité chronique secondaire. B. Toxicité cardiaque L’anthracycline (+++) : insuffisance cardiaque irréversible par remodelage ventriculaire (augmentation de l’épaisseur). Chimioprotection : Surveillance +++ (ECG, écho cœur, dosage du médicament), cardioprotecteurs. C. Toxicité hépatique Méthotréhaxte : cytolyse hépatique Cela provoque une fibrose hépatique qui à terme peut évoluer en cirrhose avec le même schéma qu’un patient alcoolique ou souffrant d’une hépatite C. D. Neurotoxicité Atrophie corticale. E. Toxicité pulmonaire Bléomycine (+++) : Va amener à des fibroses pulmonaires irréversibles avec comme forme clinique une BPCO. Surveillance +++ (rigidité, souplesse, amplitude des mouvements respiratoires, bruits surajoutés...) F. Fertilité – Fonctions gonadiques +++ Surtout les alkylants +++. Chez les hommes : on a souvent une oligo-azoospermie souvent définitive, sans perturbation de la fonction endocrine. Chez les femmes : aménorrhée, ménopause chimio-induite en fonction de l’âge. Moins de problème avant la puberté, garçons plus vulnérables que les filles. Pas de problème notable sur les grosses ultérieures. Pas de surrisque génétique flagrant. Risques de tératogenèse ++ au 1 e trimestre. VIII. Règles d’emploi des chimiothérapiques Intérêt et principe de l’association : majoration de l’activité, recherche d’un effet cytotoxique additif (séquentiel, simultané, complémentaire) voire synergique. Les anticancéreux ne s’utilisent pas tous seuls. Souvent la chimiothérapie curative à lui tout seul ne suffit pas, il a besoin d’adjuvant, de néo-adjuvant pour limiter les EI et pour limiter les résistances. Il existe en même temps des traitements palliatifs, on parle de poly-chimiothérapie. Protocole d’intensification des doses de plus en plus controversé. Protocoles / traitement qui ne sont maintenant plus défini selon la localisation de la tumeur mais selon ses marqueur génétique. CONCLUSION Aujourd’hui il y a de nombreuses nouvelles cibles et de nombreux nouveaux concepts qui se développent sur l’individualisation thérapeutique. Il y a des avancées majeures en thérapeutique oncologique. Annales 2015/2016 : Session 2
