UE9 – Immunologie et Immunopathologie JJ. Hoarau
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UE9 – Immunologie et Immunopathologie JJ. Hoarau Date : 31/03/2017 Promo : P2 2016-2017 Ronéistes : LAM-HONG Matthias ENAULT Mélissa Plage horaire : 8H30-10H30 Enseignant : JJ. Hoarau Mécanisme effecteurs de l'immunité innée (2) I. Les cellules effectrices non spécifiques II. La phagocytose III. Les phagocytes 1. Polynucléaires neutrophiles 2. Complexe monocyte/macrophages IV. Mécanisme de la phagocytose 1. Chimiotactisme 2. Opsonisation Annales (page 20 à 30!) (Ne jamais sous-estimer 1JJH...) 1 1 I. Les cellules effectrices non spécifiques Les cellules effectrices non spécifique de l’immunité innée sont les phagocytes et les cellules tueuses. Les phagocytes auront pour fonction principale d’aller capturer des agents pathogènes ou autres éléments étrangers, et de les digérer de manière interne, tandis que les cellules tueuses vont induire la mort cellulaire des cellules infectés par contact. Les cellules tueuses seront vue dans le prochain cours. II. La phagocytose Pour revenir en terme d’historique, c’est un scientifique russe Elie Metchnikoff qui a découvert ces propriétés des cellules phagocytaires (capacités de certaines cellules à en manger d’autre) en travaillant à l’institut pasteur. Il a observé que certaines cellules pouvait ingurgité des cellules bactérienne (mais aussi à tout type d’organisme invasif) et les éliminer : il a directement donné le terme de phagocytose. Capacité d’une cellule à manger d’autre, retrouvé même chez des cellules non spécialisées (ex : cellules fibroblastiques dans certaines conditions) Processus qui va permettre à des cellules spécialisées d’aller capturer les cellules et de les internaliser pour les éliminer. Cela passe par plusieurs étapes : La reconnaissance de l’agent pathogène, par le biais de récepteurs situé a la surface de la membrane plasmique. Il existe une multitude de récepteurs, voici quelques exemples : Les fc récepteurs agissent de manière indirecte en reconnaissant les parties constantes des Ac : ils capturent les antigènes opsonisés par les Ac. Les récepteurs des carbohydrates (type mannoses/ fucoses/..etc) reconnaissent les motifs glucidiques des agents pathogènes. 2 Les récepteurs de type éboueurs : ils interviennent dans la capture des cellules sénescentes. Ensuite la cellule va capturer le corps étranger en l’englobant par des déformations membranaires. La cellule va faire des évaginations (déformation vers l’extérieur) sous forme de pseudopodes. Une fois ramené vers le corps cellulaire, ces évaginations vont former une vacuole d’endocytose qu’on appelle un phagosome. Le corps étranger sera finalement éliminé par la fusion du phagosome avec des lysosome (contient arsenal enzymatique, espéces oxygénées réactives (ROS) et nitrés réactive (NOS)..etc) pour former un phagolysosome. III. Les phagocytes Les cellules phagocytaires jouant un rôle majeur, sont les monocytes – macrophage et les polymorpho-nucléaires neutrophiles. Ces cellules sont synthétisées dans la moelle, et vont circuler dans le sang de 8 à 10h en moyenne. Sur ces images au MGG on reconnait : . un PNN : il possède un noyau plurilobé (2 à 6 lobes), un petit cytoplasme avec des granulations violettes. . des plaquettes et des hématies . un monocyte avec un gros noyau encoché. Lorsqu’un monocyte s’installe dans un tissu, il se transforme en macrophage. Il grossit, son noyau occupe un espace plus faible, mais conserve l’aspect encoché. 3 1. Polynucléaires neutrophiles Les PNN restent majoritairement circulante dans le sang pour une durée de 8 à 10h. Si il y a une réponse inflammatoire, elles seront les 1er cellules du système immunitaire a infiltré massivement le tissu. Ils représentent 55 – 75 % des leucocytes circulants, soit 4000 à 10000 pmn par µL de sang. Ils ont principalement une action antibactérienne et antifongique. En cas d'infection, leurs nombres augmentent rapidement (=> hyperleucocytose) en phase aiguë. (=> marqueur de la réaction inflammatoire) Ils interviennent dans la phagocytose et dans la formation d'un phagosome dans lequel se déroula le burst oxydatif par activation d'enzymes hydrolytiques et d'espèces de l'O2 activées. Ces enzymes et espèces réactives sont contenus dans des granulations cytoplasmiques : Les granulations primaires azurophiles sont plus grosses et plus riches en enzymes de type peroxydase (burst oxydatif) et lysozyme et les granulations secondaires contiennent des collagénase (lorsqu’on a besoin de reconstruire le tissu), du lactoferrine (le fer étant nécessaire au développement des bactéries) et aussi du lysozyme. 2. Complexe monocyte – macrophages Les monocytes circulant dans le sang pendant une dizaine d’heure puis migrent dans les tissus et se différencient en macrophages de façon tissu-dépendante. Ils représentent entre 6 – 10 % des leucocytes circulant, soit entre 500 – 1000 monocytes par µL de sang. Ce sont les cellules qui présente la capacité de phagocytose la plus importante. 4 Ils se différencient et résident en macrophages alvéolaires au poumon, en histiocytes dans le tissu conjonctif, en cellules mésengliales dans les reins, en cellules de Küpfer dans le foie, en microglie dans le cerveau et en ostéoclastes dans l'os mais il existe tout de même des macrophages libres circulants. En se différenciant en macrophage, il augmente sa taille d'un rapport de 5 à 10, son nombre d'organites intracellulaires augmente et se complexifie, ses capacités phagocytaires s'améliorent, il produit plus d'enzymes hydrolytiques et sécrète des facteurs solubles (cytokines). Une fois installé, il va rester au repos en attente. Lorsque les macrophages sont activés, ils produisent des protéines cytotoxiques qui agiront sur les agents pathogènes, sur les cellules infectées par des bactéries ou par des virus intracellulaires et sur les cellules tumorales. Il va surtout produire des cytokines en masse de type chimiokines pour attirer d’autres cellules sur le site infectieux. De plus un macrophage actif pourra libérer ces granulations à l’extérieur, pouvant provoquer des dommages à nos cellules lors de la réaction inflammatoire. Les macrophages ont aussi pour fonction : - de recruter d'autres cellules - la production de cytokines et de chimiokines (inflammation) - rôle de présentateur d'antigène - la fonction d'éboueur (scavenger) (identifier les cellules du soi en fin de vie ex : globule rouge sénescent) - phagocytose et lyse après que les mécanismes bactéricides soient activés Les macrophages ont une bonne mobilité et plasticité : ils se déforment et émettent des pseudopodes (projection semi-liquide). Ils s’en servent pour se déplacer, entrer en contact et ramener les éléments. 5 Le macrophage est surtout caractérisé par son envie de phagocyter tout ce qui bouge. Il peut phagocyter même des gouttes d'huiles dans le corps . Ils peuvent devenir anarchiques et ingérer nos propres cellules Face à un corps étranger de taille très supérieur (Ex:cristaux acide urique aboutissant à des maladies inflammatoires) il est possible que les macrophages se mettent a plusieurs en fusionnant comme dans dbz. 6 IV. Mécanisme de phagocytose: Étapes de la phagocytose par un macrophage : cette phagocytose donne des débris cellulaires rejeté par le macrophage donnant la caséum (pus). Cependant tout n’est pas rejeté, la vacuole va passer par une voie de traitement, afin de fournir des éléments de nature protéiques qui vont être présentés via le complexe majeur d’histocompatibilité II. Les macrophages vont assurer une présentation antigéniques ce qui permet de faire le lien avec l’immunité adaptative. Les macrophages résident dans les tissus vont participer au signalement cellulaire en libérant notamment des chimiokines et des cytokines qui vont aller agir sur l’endothélium vasculaire, et qui vont permettre de recruter de nouveaux facteurs de défenses : des facteurs sériques/ circulants(Ac, facteurs du compléments, CRP ..etc) puis des cellules (PNN en 1er, puis monocytes, et les lymphocytes) 1. Chimiotactisme Définition : Déplacement des cellules en réponse à un gradient de concentration d'un chimio-attracteur. Le chimiotactisme concerne les phagocytes et toutes les autres cellules immunitaires. 7 a. Substances chimiotactiques : - Chimiokines : Les chimiokines ou chémokine (un type de cytokine à activité chimioattractante) et parmi ces chimiokines, on retrouve quelques composés dérivés du complément qui sont les anaphylatoxines (C3a, C4a, C5a qui ont une capacité chimio-attractante). Elles sont formées de 90 à 130 acides aminés et reconnues par des récepteur RCPG. Quelques exemples : - IL-8 ou CXCN-8 : première à être libérée et recrute massivement les PNN. - MIP : recrute massivement des macrophages - MCP : active les monocytes circulants - RANTES : action sur les thymocytes - Produits d'oxydation de la membrane : La phagocytose permet la dégradation des produits altérés de l’organisme (cellules mortes) et des agents étrangers. Les produits de la dégradation de phospholipides membranaires ont une action chimio attractante. - Peptide N – formyl: Les cellules phagocytaires peuvent être attirées directement par les bactéries. Des expériences de stimulation des phagocytes ont montré que le motif formyl méthionine leucine phénylalanine (FMLP) est bien reconnu par les phagocytes qui vont etre attirés sur le site infectieux. Schéma de l’infiltration par les neutrophile : Pour faciliter la diapédèse l'endothélium vasculaire produit des récepteurs : les cellules s'accrochent au début par des molécules d'adhésion faible pour permettre le rolling et vont s'immobiliser devant leur site de diapédèse propre grâce des molécules d'adhésion forte. Chimiokine et chemokine agissent sur l’endothélium et les leucocytes pour induire l’expression de molécules d’adhésion nécessaire à la diapédèse. Les cellules résidentes vont produire des chimiokines pour mobiliser les cellules circulantes. Ici, pour les neutrophiles ça sera l’ IL – 8. Cet IL-8 va venir agir sur l’endothélium vasculaire pour exprimer des molécules d’adhésions : ici E – Selective, ICAM et sur les cellules circulante. IL – 8 va aussi agir sur les cellules circulantes par le biais de récepteur, ici l’ IL – 8 Recepteur (ou CXCL8R) pour faire exprimer des molécules d’adhésion tel que le LFA-1. L’interaction des molécules d’adhésion va permettre aux cellules d’adhérer a l’endothélium vasculaire. Il rappelle les phénomènes de vasoconstriction en aval et vasodilatation en amont qui va réduire le courant circulatoire et faciliter l’adhésion des leucocytes circulant. 8 L’adhésion se fait toujours en 2 étapes : - La première est une étape de rolling. Les cellules vont interagir par interaction faible (molécules d’adhésion) et ainsi rouler le long de l’endothélium (ralentissement des leucocytes circulants) - La deuxième est une étape interaction forte entre les leucocytes et l’endothélium vasculaire qui fait intervenir les molécules d’adhésion fortes. A ce moment-là, l’interaction va entraîner l’immobilisation du leucocyte. Il va ensuite utiliser des pseudopodes afin de s’infiltrer à travers l’endothélium vasculaire (diapédèse), quitter la circulation sanguine et passer dans le tissu (extravasion). Après quoi ils migrent au sein du tissu en suivant les gradients de chimiokines vers le foyer infectieux. Voilà le mécanisme général qui est utilisé aussi bien par les cellules phagocytaires (neutrophile ou monocyte), mais finalement par n’importe quel cellule leucocytaire (ex : LT, LB) qui infiltre les tissus. => ces molécules d’adhésions cellulaire ne sont pas propres aux lymphocytes. b. Molécules d’adhésions cellulaires ou CAM Il existe principalement 4 familles de CAM : Molecules d’adhésion faibles (a gauche): - famille des selectines - famille des mucines Molecules d’adhésion forte (a droite) : - famille des integrines - famille des immunoglobuline Ces molécules interviennent: - dans l’adhésion des leucocytes aux cellules endothéliales vasculaire - en augmentant les interaction entres cellules du systéme immunitaire ; entre Th et APC, Th et B… Certaines sont exprimées de façon constitutive tandis que d’autre ne seront exprimés qu’en réponse à des concentrations locales de cytokines produites au cours d’une réponse inflammatoire. 9 c. Interaction faible Les sélectines : Les sélectines sont des molécules monomériques. Elles interagissent majoritairement avec des ligands moléculaires de type carbohydrate. Ex: P selectine va interagir avec le ligand PSGL -1 (P Selectine Glycoprotein Ligand 1), ou avec le sialyl – Lewis X (une molécule de type mucine like) Il existe différentes catégorie de selectines (= CD62) qui assurent des fonctions particulières : - la P – selectin ou CD62P qui est pré stocké (exprimé de façon constitutive) par l’endothélium (et par les plaquettes aussi) => interaction faibles continu - la E – selectin ou CD62E, qui est néo-synthétisée par l’endothélium en cas d’activation => maintenir l’expression des molécules d’adhésion - la L – selectin ou CD62L exprimé par les leucocyte (mais pas par l’endothélium vasculaire) => va interagir avec une mucine constitutive de l’endothélium : le cd34 Les 2 dénominations sont à retenir !!!! Du côté de l’endothélium vasculaire ou des leucocyte circulant, on peut avoir expression de sélectine d’un côté ou de molécule mucine, soit de façon constitutive, soit de façon induite d. Interaction forte Les intégrines : Les intégrines sont des hétérodiméres de combinaison de chaînes, le plus souvent CD18 et CD11: . CD18 est la chaîne bêta, le plus souvent beta 2 . CD11 est la chaîne alpha; qui varie en alpha L(=> CD11a), alpha M(=> CD11b), alpha X(=> CD11c) 10 Il existe différentes intégrines : - LFA-1 (chaîne alpha L/ chaîne B2) exprimé par les phagocytes, les Lt et les cellules dendritiques. Il a pour ligand les ICAM et VCAM exprimés par les cellules endothéliales vasculaires. - CR3 ou complément récepteur 3 (CD18/ CD11b) retrouvé au niveau des cellules phagocytaires (monocyte/ macrophage/ PNN). Il va interagir avec les ICAM, les molécules du complément et le fibrinogéne. - CR4 ou complément récepteur 4 (CD18/ CD11c) retrouvé au niveau des macrophages, des PNN et des cellules dentritiques. Il va interagir avec l’ iC3b. - VLA – 5 (CD49d/ CD29 (chaine b1)) retrouvé au niveau des monocytes et macrophages. Il interagit avec la fibronectine. Les intégrines interagissent majoritairement avec les molécules d’adhésion forte la famille des immunoglobuline (ICAM, VCAM), mais aussi avec des effecteurs du complément (=> lien entre activation du complément et l’activation des cellules du système immunitaire). Les immunoglobuline = ICAM et VCAM : Ils sont principalement représentés au niveau de l’endothélium vasculaire : Exprimé de manière constitutive : - ICAM 2 (CD102) : exprimé par endothélium au repos (et aussi par les cellules dendritiques) Exprimé lors d’une activation : - ICAM 1 (CD54) : exprimé par endothélium activé - VCAM1(CD106) : (spécifique de l’endothélium vasculaire): exprimé par l’endothélium activé - PECAM (CD31) : permet aux cellules leucocytaires de mimer l'interaction entre cellules endothéliales et facilite leur diapédèse. Le mécanisme se fait par liaison homotypique (pecam/pecam). Exprimé par les leucocytes activés et par les cellules endothéliales au niveau des jonctions. 11 Schéma de l’infiltration par les neutrophiles : L’IL 8 va agir sur l’endothélium et les leucocytes circulants. L’endothélium vasculaire exprime de manière constitutive la P selectin mais pas la E sélectine. L’endothélium activé va exprimé la E selectine ; le neutrophile circulant va pouvoir s’adhérer par le biais des mucines : c’est le mécanisme de rolling. Progressivement, l’endothélium et le neutrophile circulant vont se mettre à exprimer des molécules d’adhésion forte : ICAM I pour l’endothélium, et LFA – 1 pour le neutrophile : l’interaction de ces molécules d’adhésion va permettre d’immobiliser le neutrophile. Après quoi on va assister à une interaction homotypique PECAM – PECAM entre le neutrophile et les cellules de l’endothélium au niveau jonctions : Ces liaisons fortes vont permettre le passage du neutrophile tout en conservant l’étanchéité. Schéma de l’infiltration par les macrophages De manière constitutive il y a déjà une adhérence faible entre les monocytes et l’endothélium par l’interaction du CD34 (molécule d’adhésion faible de type mucine like) avec la L Selectin du monocyte. Lors du recrutement les chimiokines signal (MCP1, les anaphylatoxines C3a/ C5a) Les monocytes circulants vont être activés et produire des molécules d’adhésion forte (ex : VLA4), et vont pouvoir interagir avec les VCAM, ICAM de l’endothélium : le monocyte sera immobilisé Finalement il y aura la diapédèse, via l’interaction David BECKAM, et la cellule passe à travers l’endothélium 12 2. Opsonisation La reconnaissance peut se faire de deux façons : - directe : il y a des récepteurs à la surface des cellules phagocytaires qui vont pouvoir reconnaître directement certains déterminants associés aux agents pathogènes. Les récepteurs impliqués dans cette reconnaissance sont les PRR (pathogen recognition receptor) : les plus connus sont les TLR (toll like receptor). - indirecte : lorsque les agents pathogènes ont été opsonisés, ils vont être recouvert soit par des facteurs du complément (C3b). Dans ce cas-là c’est le facteur opsonisant qui va être reconnu. Quand c’est les facteurs du complément qui sont responsable de l’opsonisation on va retrouver des récepteurs du complément : les CR. Lorsque ces agents pathogènes sont recouverts par des anticorps ils vont être reconnus au niveau de récepteurs des régions constantes des Ac : les Fc récepteurs (récepteurs du fragment constant des Ac). Les PRR reconnaissent des PAMPS (Pathogen Associated Molecular Patterns => motifs moléculaires associés aux pathogènes). Ces motifs ne sont pas exprimés par les cellules de l’hôte (discrimination du non soi) (à la base, le système immunitaire innée ne peut pas retourner contre nous : difference avec système immunitaire adaptatif) PAMPS (ou MMAP : microbe molecular associated patterns) : - non partagés avec leurs hôtes (en réalité certain motif sont présent mais masqués) - partagés avec de nombreux pathogènes apparentés - sont relativement invariants (motif conservés au cours de l’évolution) - sont très souvent indispensable à la survie et au pouvoir infectieux du pathogène. Exemple : flagelline des flagelles des bactéries/ peptidoglycanes des gram +/ LPS des gram -/ l'acide lipotéichoïque / l'ARN double brin des virus / l'ADN déméthylé (dinucléotides CG déméthylés)/ les peptides formylés. Il est enchâssé au niveau de la membrane externe des bactérie gram - au niveau du lipide A (à l’origine des choc septique). La partie antigénique est appelé lipide 0 qui est la partie externe. Le LPS est un puissant activateur de l’immunité inée. Il est situé au niveau de la membrane externe. 13 Il existe 3 classes de PPR (pathogen recognition receptor) : - Les PRR de signalisation : ce sont les toll like receptor - Les PPR endocytique : ils interviennent lors du déclenchement de la phagocytose - Les Molécules sécrétées : elles se fixent à la surface des cellule cibles et les recouvrent directement a. PRR secrété : Ex : CRP, protéine du surfactant (SPA, SPD) - Le MBL (mannane binding lectin) (déjà vu avec Mr. GASQUE dans le système du complément askip) Il est synthétisé par les hépatocytes : il fait parti des marqueurs aiguës de l’inflammation. Le MBL appartient à la famille des collectines (sous-groupe des sélectines) : leur domaines de reconnaissances sont des lectines. Les lectines reconnaissent des structures sucrées de type carbohydrates. Le MBL possède plusieurs groupes de reconnaissances (2 à 6 groupes). Chaque groupe est composé de 3 chaînes glycopeptidiques fixé dans une orientation particulière. Les groupes sont reliés entre eux par du collagène, et forment alors des motifs de connaissances. Cette agencement particulier des motifs de reconnaissance permet de reconnaître uniquement les déterminants glucidiques présent à la surface des éléments étrangers. b. PRR endocytique : Il existe deux familles : - la famille des lectines : reconnaîssent des carbohydrates. 14 - scavenger recepteur : reconnaissance des molécules du soi modifié (ex : LDL low density lipo-protéine oxydée). Fonction d'éboueur pour le recyclage des globules rouges sénescents par exemple. Exemple du MMR (Mannose-Macrophage-Receptor) : Il reconnaît le mannane mais également d’autres sucres, le mannose, le glucose, le fucose. C’est un récepteur transmembranaire présent dans la membrane des cellules phagocytaires et qui est capable de reconnaître différentes structures glucidiques à la surface des bactéries et de certains virus comme le VIH. La reconnaissance de l’agent pathogène permet de déclencher la phagocytose. c. PRR de signalisation (majoritairement, les Toll like récepteur) : Ils signalent la présence d’agent pathogène au sein de l’organisme et participe à la réponse inflammatoire et l'induction d'une réponse adaptative (via cytokine). Ils sont présent au niveau de la surface membranaire et intracellulaire, et peuvent donc surveiller les milieux intra et extra-cellulaire. 15 Facts abouts TLRs : . Les PRR ou TLR sont des protéines transmembranaires type I (au niveau de la membrane plasmique ou au niveau des membranes intracellulaires (ex : vacuole d’endocytose)), qui ont des motifs de reconnaissance des PAMPS à l’extérieur et des motifs de signalisation . Les TLR ont été conservés au cours de l’évolution, et sont donc présent également chez les plantes et chez les insectes.intracellulaire. . Il y a 10 TLR chez les hommes (TLR 1 à 9), et 13 chez les souris (TLR 11 a 13 en plus que chez nous) . Ils possèdent des domaines riches en leucines. Les domaines extra cellulaires des TLR sont des domaines riches en leucine (nombre variable en fonction des TLR) qui permettent la reconnaissance. Le domaine intra cellulaire est invariant : c’est le domaine TIR (toll interleukine1 receptor) car ce domaine intra cellulaire est identique au domaine intra cellulaire du récepteur de l’interleukine 1. Ils ont une fonction pro-inflammatoire comme l'IL-1. Les TLR seront sous forme monomérique ou dimérique, sous forme hétero ou homodimérique. Ces différentes combinaisons vont conditionner leur reconnaissance spécifique au PAMPs. PAMPS associés aux différents TLR : TLR 2 : reconnaissance lipopeptides en fonction association avec TLR6 (=> tryacyl) ou TLR1 (=> diacyl) TLR 3 : ARN double brin notamment dans la reconnaissance d'infection virale au niveau des endosomes puisqu'on a de l'ARN double brin qui se forme. TLR 4 : reconnaissance de lipopolysaccharide LPS (c'est le CD14 qui va reconnaître le LPS) TLR7/8 : ARN simple brin (chez certains virus) TLR 5 : reconnaissance de la flagelline TLR9 : ADN déméthylé de type CpG 16 Les TLR reconnaissent leurs ligands à la surface cellulaire ou à l'intérieur de la cellule. Ici ceux retrouvé principalement à la surface cellulaire : TLR4 => reconnaissance LPS TLR6 => Flageline ..ect Retrouvé au niveau des vacuoles d’endocytose : TLR3 => ARN double brin TLR7/8 => ARN simple brin TLR9 => ADN démethylée Ces TLR exprimés à la surface cellulaire peuvent également être recrutés au niveau des phagolysosome pour pouvoir aller identifier la nature de l’agent pathogène qui a été phagocyté. Cela notamment pour la reconnaissance des structures ADN double brin (associés aux virus) par le TLR3 au niveau des endosomes. De la même façon la reconnaissance des acides nucléiques de type simple brin est effectué par les TLR7/8 au niveau des endosomes. Les ADN déméthylés de type CPG sont sondés par le TLR9 directement au niveau des endosomes. Ce mécanisme permet donc au phagocyte exprimant des PRRs de reconnaître les pathogènes aussi bien en extra, qu’en intracellulaire En détail c’est plus compliqué : Reconnaissance du LPS par LBP (Liprotein Binding Protein) => fixation du LBP au niveau du CD14 => CD14 interagit avec TLR4 sous forme dimérique => TLR4 fait signalisation Le TLR4 va déclencher les signaux des mécanismes de phagocytose et la production des cytokines, chimiokines etc... . 17 Ce schéma illustre le fait que le macrophage est recouvert d’un cortège de PRR qui vont lui permettre d’assurer plusieurs fonction anti infectieuse. . Cependant, de nombreux pathogènes ont développé des mécanismes d’échappement à la phagocytose : - capsule (pneumocoques) - inhibition fusion phago-lysozome (mycobactérie) - l'inhibition du complément (neisseria) - échappement au phagosome (listeria) Signalisation intracellulaire des TLR : Elle se fait par 2 voies possibles => la voie des MAP kinase et la voie du NF-kB Voie NF-kB : Le TLR avec sa portion TIR intracellulaire va recruter MyD88 (là aussi par son domaine TIR). Il y a ensuite une activation d'IRAK (kinase) puis de TRAF qui va libérer NF-κB qui était lié à IκB. NF-κB peut alors se transloquer dans le noyau et activer les promoteurs responsables de la synthèse de chimiokines et cytokines. 18 On pensait initialement que MyD88 était le seul adaptateur pour tous les TLR, en fait on a mis en évidence d'autres adaptateurs comme TRIF. Les TLR peuvent réguler la production des interférons de type I (alpha pour les leucocytes, et beta par les cellules non spécifique de l’immunité) en passant par Trif. TLR3/ 4 => Trif => signalisation IRF3 => IFNb TLR7/ 8/ 9 => Trif => signalisation IRF7 => IFNa (IRF = interfero responding factor) Ce schéma résume que les TLR sont des voies qui se croisent :un même adaptateur peut stimuler la voie interféron et la voie du NfkB. Ses voies se retrouvent également au niveau de l’immunité adaptative : elles interviennent dans l’expression des gènes et la production des cytokines, chimiokines, et permet donc de moduler réponse immunitaire. 19 Annales 2015 - S1 20 21 Annales 2015 - S2 22 Annales 2014 : S1 Annales 2014 : S2 23 24 Annales 2013 : S1(p.134) 25 26 Annales 2013 : S2(p.192) 27 28 Annales 2012 : S1 (p.60) 29 Annales 2012 : S2 (p.134) 30
