P2-UE9-Lefebvre-Reponse_immunitaire_adaptative (suite)-DOCX

UE9 – Immunopathologie et Immunointervention
Lefebvre d’Hellencourt
Date : 21/04/2017 Plage horaire : 10h45 – 12h45
Promo : P2 Enseignant : Dr Lefebvre d’Hellencourt
Ronéistes :
LECLERCQ Clémence
ETHEVE Chloé
Réponse immunitaire adaptative – partie 2
I. Immunité par les lymphocytes T – Ronéo précédent
1. Généralités
2. Activation des Lymphocytes T
A. Activation
B. Adhésion
C. Signal de co-stimulation
II. Les cellules présentatrice d’antigène
1. Les cellules dendritiques
2. Les macrophages
3. Les Lymphocytes B
4. Conclusion des CPA
III. Propriétés des lymphocytes T - Début du RONEO
1. L’interleukine 2
2. Les propriétés des lymphocytes T effecteurs
3. Activation des macrophages par les TH1
4. Activation des lymphocytes B par les TH2
A. Antigènes thymo-dépendants
B. Antigènes thymo-indépendants
C. Influence des cytokines
IV. Immunoglobulines et anticorps
1. Distributions et fonctions des immunoglobulines
2. Destruction des pathogènes : les anticorps
3. Déroulement de la réponse adaptative face à une infection
V. La réponse mémoire
+ ANNALES

III. Propriétés des lymphocytes T
1. L'interleukine 2
Pour permettre l’activation du Ly T naïf puis la prolifération du Ly T, certains facteurs vont être importants
dont l’interleukine 2 qui est une cytokine.
L'IL-2 va se fixer sur un récepteur du Ly T. Ce récepteur comporte 3 sous-unités: α, β et γ. En fonction de
l’état d’activation du Ly T, on aura une structure un peu différente de ce récepteur.
 Les Lymphocytes T naïfs au repos vont exprimer à leur surface des récepteurs qui n'auront que 2
sous-unités: β et γ. Sous cette forme, ces récepteurs sont de faible affinité pour IL-2.
 Lorsque ce T est activé par 2 signaux qu'on a abordé précédemment (la reconnaissance de l'Ag et du
CMH et les signaux de co-stimulation), il va produire 2 types de protéines de façon importante: IL-2
(qui est secrétée par les lymphocytes T) et la chaine α du récepteur de l'IL-2. On passe d’un
récepteur à 2 SU à un récepteur à 3 SU qui sera à haute affinité. Le récepteur passe donc d'une faible
affinité à une forte affinité.
L'IL-2 va se fixer à un récepteur de forte affinité et va induire la prolifération des Ly T.
Une boucle de prolifération se met en place ainsi
que l’activation.
On parle d’expansion clonale de Ly T car les
cellules sont identiques et possèdent le même
récepteur, le même TCR.
On a parlé précédemment d’anergie, on avait un
seul signal qui était la reconnaissance de l'Ag
présenté par le CMH par le TCR. Les Ly T
anergiques ne sont plus capables de produire de
l'IL-2 donc plus capable de proliférer et ne seront
pas des effecteurs.
Anergie : absence de réponse à IL2
Le rôle important de l'IL-2 a fait qu'elle a très vite été prise pour cible de thérapie.
Pour diminuer la réponse immune, on va utiliser des molécules immunosuppressives. Il y a plusieurs
molécules qui peuvent interagir avec l'action de l'IL-2 comme la cyclosporine, le tacrolimus, la rapamycine.
Ce sont des immunosuppresseurs qui vont intervenir soit dans la signalisation soit la production de l'IL-
2. Ils interviennent sur les étapes qui précèdent la prolifération des Ly T.
 Les Ly T vont produire les IL-2 et un récepteur à haute affinité. Cela permet d’avoir l’activation et la
prolifération des Ly T naïfs en Ly T effecteurs qui en fonction des types de Ly T pourront avoir des effets
différents.

2. Les propriétés des lymphocytes T effecteurs
Sur le schéma, on prend l’exemple du CD8. Le Ly T CD8 va s’activer, proliférer et reconnaître des Ag
présentés par le CMH1 de cellules infectées et tuer ces cellules.
Il y aura quelques jours entre l’activation et la prolifération des lymphocytes T donc on a un délai de réponse
qui intervient dans la réponse adaptative.
L’activation de ces cellules va permettre la production d’IL-2 mais on va avoir également des marqueurs de
surfaces qui vont être modifiés. On peut donc grâce à ces marqueurs différencier les cellules qui vont être
soit des cellules naïves au repos ou des Ly T effecteurs.
Les CD8 naïfs vont devenir des T cytotoxiques en étant activés.
Les CD4 naïfs eux vont pouvoir devenir des T helper (ou auxiliaire), TH1 ou
TH2. En ce qui les concerne, les CD4 naïfs vont s’activer, proliférer, et donner
ce qu'on appelle des TH0 qui sont immatures et qui pourront se différencier soit
en TH1 soit en TH2. Ils ont des fonctions différentes:
 Les TH1 activent les macrophages. Ils sont pro-inflammatoires.
 Les TH2 activent les Ly B. Ils activent la réponse anti-inflammatoire.
On aura un équilibre qui est très important entre les TH1 et les TH2, qui
permettra de basculer d'une réponse plutôt inflammatoire (macrophages) à une
réponse plutôt type Ac (lymphocytes B).
Cet équilibre entre TH1 et TH2 se fait par différentes molécules notamment
certaines cytokines qui vont avoir une grande importance.

On a donc 3 classes de Ly T effecteurs :
→Les CD8 (Ly T cytotoxiques) tuent les cellules infectées.
→Les TH1 activent les macrophages et déclenche une réponse
pro-inflammatoire, et peuvent aussi éliminer les pathogènes
intra-vésiculaires dans les macrophages.
→Les TH2 activent les Ly B pour produire des plasmocytes
capables de secrétés des Ig.
Au niveau des CD8, c’est le même mécanisme
qui va toujours intervenir pour que la cellule
puisse opérer, il va y avoir interaction entre
deux cellules. On va donc retrouver des
molécules d’adhérence qui vont permettre
d’établir le contact entre les deux cellules. Les
contacts vont se faire entre des T effecteurs et
des cellules cibles dans le cas des T
cytotoxiques.
Si le TCR de la cellule cytotoxique (Ly T CD8)
reconnaît l’Ag porté par le CMH1, on aura à ce
moment des signaux envoyés par cette cellule
pour éliminer la cellule infectée.
Pour éviter des dégâts au niveau des cellules alentours, on va avoir un cible de la cellule cible :
- Contact entre Ly T et cellule cible par des molécules d’adhérence
- Reconnaissance de l’Ag présenté par CMH1.
- Réorganisation du cytosquelette qui va permettre d’orienter la sécrétion de molécules vers la cellule
cible = polarisation et donc on va voir un relargage des granules toxiques qui permettent l’apoptose
spécifiquement de la cellule cible.
Au niveau de l’immunocytochimie : En vert, on voit les microtubules (cytosquelette), en rouge on voit les
granules qui vont être complètement orientées vers la cellule cible qui va être éliminée par apoptose.
Ces cellules cytotoxiques vont avoir des effets qui vont être possible par différentes molécules qui vont
intervenir dans la mort de la cellule cible (par apoptose). Concernant ces molécules, on va notamment
retrouver les perforines, granzymes et Fas-ligand mais également d’autres cytokines qui vont être
sécrétées par ce Ly T CD8 activé. Ces molécules sont contenues dans des granules qui vont être relarguées
par le Ly T CD8 lorsqu’il va reconnaître un Ag et il pourra éliminer ainsi les cellules infectées les unes après
les autres.
Le T cytotoxique va également produire d'autres cytokines qui n'ont pas forcement d'effet immédiat sur la
cellule cible mais qui vont intervenir dans la réponse immune, notamment les interférons et le TNF.

Rappel sur les cytokines : selon le contexte, on va avoir des effets différents en fonction des cytokines.
Chaque cytokine est spécifique d’un récepteur. On peut avoir notamment des effets croisés.
 Les perforines : assemblage de molécules permettant de créer des pores dans la membrane. En
associant perforine + granzymes on aura un effet cytotoxique très important.
 Les granzymes (qui sont des protéases) vont permettre l’apoptose.
Modélisation : Perforines artificiel créées sur des membranes (MET). On voit des
formations de pores dans la membrane, ce qui va favoriser l’apoptose de la cellule cible.
 LyT CD8 permet d’éliminer les cellules infectées (en reconnaissant l’Ag et le CHM1 via le TCR du
Ly T.
3. Activation des macrophages par les TH1
Les TH1 vont être capables d’activer les macrophages pour qu’ils éliminent les pathogènes intracellulaires
présents dans des vésicules intra-cytoplasmiques. .
C’est ce qui est représenté sur ce schéma où il va y
avoir des macrophages qui sont infectés avec des
pathogènes intra vésiculaires.
On aura donc le TH1 qui est un effecteur qui va
reconnaître des Ag présentés par le CMH du
macrophage et ce TH1 activé va envoyer des signaux
vers le macrophage pour l’activer.
Les signaux qui seront envoyés, c’est notamment la
production d’IFN γ (interféron gamma), produits
par le TH1 effecteur, qui iront activer le
récepteur présent sur les macrophages.
Le TH1 va également exprimer le CD40 ligand, qui va se fixer sur le CD40 du macrophage et qui va être
un autre moyen d’activer ce macrophage.
Donc le macrophage va passer d’un état de repos à un état activé, caractérisé par :
- une augmentation de l’expression à sa surface de B7 = molécule de co-stimulation (vu
précédemment).
- Il va également y avoir une augmentation de l’expression de CMH de classe I et II, il va aussi
produire du TNFα : le macrophage, qui possède des récepteurs au TNFα sera également stimulé
(action autocrine) et cela renforce sa stimulation et production de microbicides tels NO et O2°
(radicaux libres) pour éliminer les pathogènes environnants.
L’augmentation de CMH1, CMH2 et B7 vont notamment favoriser la mise en place de la réponse
adaptative.
Cependant, les macrophages vont aussi produire des radicaux libres pourront endommager des « éléments
du soi » donc il faut un mécanisme de rétrocontrôle pour contrôler ces cascades d’activation par des
facteurs (cytokines) anti-inflammatoires.