10.Roneo BMCP 2 corrigé

BMCP – Communication intercellulaire et cancer
08/04/2014
AILHAUD Lucie L2
BMCP
Pr. Amapola Touati
[email protected]
12 pages
Communication intercellulaire et cancer
toutes les diapos seront sur l'ENT
Biologie cellulaire et moléculaire du cancer : Un exemple le cancer du col de l'utérus
A. Introduction
3 notions importantes :
a) le cancer est un cancer viro-induit
On a ainsi établit la responsabilité des papilloma virus humains (HPV) à haut risque dans le cancer du col de
l'utérus.
Ces HPV sont responsables de nombreux autres cancers : cancer ano-génital et aussi des voies aéro-digestives
supérieures chez l'homme et chez la femme.
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Plan
A. Introduction
B. Structure générale des HPV
I. Epidémiologie des HPV
II. Structure du génome d'HPV
III. Les protéines virales
C. Réplication des HPV
D. Intégration du génome viral
E. Rôles des protéines virales E6 et E7 dans le processus tumorale
I. Dérégulation de la prolifération cellulaire
II. Immortalisation cellulaire
III. Transformation cellulaire

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b) Il est précédé de lésions précurseurs qui évoluent sur plusieurs années
Ces lésions précurseurs peuvent être détectées, notamment par un frottis cervical de dépistage ou via le test
HPV.
Malheureusement chaque années plus de 3000 cancers du col sont détectés et 1 millier en décèdent.
Les mécanismes prennent plusieurs années (10 à 15 ans) et provoquent l'arrivée de lésions précurseurs mais ce
n'est pas toujours le cas. L'infection ne provoque pas systématiquement de lésions. Dans 80% des cas le
système immunitaire se débarrasse de l'HPV et dans 20% des cas le virus va persister dans les cellules du col de
l'utérus. Ce n'est pas l'infection mais la persistance du virus qui fait la gravité.
c) Il obéit au mécanisme général de la carcinogenèse (processus multi-étapes)
Initiation : Transformation cellulaire qui correspond à des lésions de l'ADN (induites par différents facteurs
dont : HPV)
Promotion : sous la dépendance de co-facteurs génétiques et environnementaux
Transformation/Cancer
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B. Structure générale des HPV
I. Epidémiologie des HPV
–Plus de 120 génotypes d'HPV, ils présentent un tropisme particulier pour les revêtements cutanés et
muqueux.
–Ceux qui nous intéressent dans le cadre du cancer du col de l'utérus sont ceux qui infectent la sphère
ano-génitale, on les appelle le type α. Il y a en a environ plus de 40.
–HPV à bas risque : ne sont jamais à l'origine d'une transformation cancéreuse mais peuvent induire des
tumeurs bénignes (verrues, condylomes)
–HPV à haut risques : associés aux cancers ano-génitaux
–Séquences HPV à haut risque retrouvées dans 99,7% des cancers du col de l'utérus
(HPV 16 et 18 ++)
–La plus commune des MST : 75% hommes et femmes entre 15 et 49 ans aux USA sont ou ont été
infectés par un HPV
–Infection souvent asymptomatique
–Elimination du virus dans 80% des cas / Persistance dans 20%
II. Structure du génome d'HPV
Ce sont des virus à ADN circulaire double brin de 8000pb avec un certain nombre de gènes :
–prescrits précocement : E
–et d'autres plus tardif : L
III. Les protéines virales
E1 : réplication de l'ADN viral
E2 : FRT qui intervient dans :
–la réplication et régulation de la transcription virale,
–la répression de la transcription de E6 et E7
E4 : maturation des particules virales (→ dissémination/ destruction du cytosquelette)
Pour les HPV à haut risque :
E5 : oncogénique (augmente le recyclage des récepteur à l'EGF) → prolifération cellulaire
E6 : oncogénique (liaison avec la p53)
E7 : oncogénique (liaison avec une très forte affinité avec les protéines à poche de la famille de pRb)
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E6 et E7 vont induire par leur liaison la dégradation de ces protéines qui sont des freins au cycle cellulaire
→ emballement du cycle cellulaire.
L'affinité de E6 pour la p53 est propre aux HPV à haut risque tandis que l'affinité de E7 pour pRb des HPV à
haut risque est beaucoup plus élevée que pour les protéines des HPV à bas risque.
Les protéines des la capside transcrites tardivement :
L1 : code pour une protéine majeure de la capside
L2 : code pour une protéine mineure de la capside
Exprimées dans les cellules différenciés et lors des infections productives
Empaquetage de l'ADN
C. Réplication des HPV
La région pavimento-cylindrique (exocol/endocol)
Ou zone de séparation : épithélium malpighien pluristratifé non kératinisé constitué de plusieurs assises de
cellules (exocol) VS épithélium unicellulaire constitué de cellules cylindriques (endocol).
Ce contact facilite l'entrée du virus qui va infecter l'assise basale de l'exocol. Ces cellules basales ont garder leur
capacité de division ce qui va permettre la réplication virale en phase avec les divisions cellulaires.
Pénétration du virus dans les cellules souches via :
intégrine alpha6 / heparan sulfates + endocytose clathrine ou cavéole dépendante
Cycle viral dépendant de la différentiation épithéliale avec une phase non productive (transcription des
protéines codées par les gènes précoces E1, E2, E6 et E7 dans les assises les plus profondes) et une phase
productive ou lytique (koilocytose/condylome). La libération du virus se fait par explosion de la cellule.
Cellules basales : réplication de l'ADN viral sou forme épisomique (50 à 100 copies)
Ces cellules épithéliales entrent en différenciation mais conservent leur capacité de division du fait de
l'infection par l'HPV, d'où l'apparition de tumeur bénigne par exemple.
Les kératinocytes infectés par des HPV rentrent à nouveau en division pour permettre la réplication virale
extrachromosomique : rôle de E7 qui lie les protéines proches de la famille pRb (induit une accélération de la
prolifération cellulaire et surtout la re-entrée en division de cellules différenciée).
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Koïlocyte/ FC
Sur le frottis cervical on voit des cellules relativement différenciées mais elles sont souvent binucléées (signe de
stress cellulaire non spécifique) et tout autour du noyau on observe une immense vacuole : E4 détruit le
cytosquelette qui préfigure l'éclatement de la cellule et la libération des particules virales.
Ici, on remarque que la patiente est infectée par un HPV et que nous sommes dans la phase infestante.
On ne sait par s'il s'agit d'un HPV à haut ou à bas risque et on ne sait pas non plus si la patiente va s'en
débarrasser.
En microscopie électronique on voit plein de petits points noirs dans le noyau de la cellule qui sont des
particules virales et tout autour on retrouve l'aspect vide du cytoplasme, il n'y a pratiquement plus d'organites.
Si on fait une biopsie au niveau d'un col qui a donné un frottis comme celui-ci, on voit avec une coloration
standard des tumeurs bénignes (condylomes).
Si on fait une hybridation in situ avec une sonde dirigée contre les HPV, le noyau des cellules est marqué.
Tout cela correspond à la phase infestante : entrée dans les cellules et multiplication virale. Phase très
contagieuse.
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Libération des virions avec la
desquamation des kératinocytes
Pénétration des
HPV Phase productive
Phase non productive