P2-UE9-JJH-Vieillissement-du-SI

UE 9 - Immunopathologie et Immunointervention
JJ.Hoarau
Date : 25/04/17
Promo : DFGSM2
Ronéistes :
Gauthier VI-FANE
Plage horaire : 17h15-18h15
Enseignant : JJH
L’immunosénescence – Vieillissement du SI
I.
Introduction
II.
Age et immunité innée
1.
2.
3.
4.
Cellules NK
Polynucléaires neutrophiles
Monocytes – macrophages
Autres cellules de l’immunité innée
III. Age et effets sur les lymphocytes T
1. Effet sur la production des lymphocytes T
2. Conséquences des anomalies d’homéostasie
3. Effets sur les réponses fonctionnelles des lymphocytes T
IV. Age et effets sur les lymphocytes B
1. Effets sur la production centrale des lymphocytes B
2. Effets sur les réponses fonctionnelles des lymphocytes B
V.
Stratégies d’intervention
VI. Conclusion
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I. Introduction
Lorsque l’on vieilli, on est de moins en moins bien protégé contre les infections. Donc on fait d’avantages
d’infection et souvent, on fait des infections vis-à-vis d’agents infectieux contre lesquels on était
normalement habitué à mieux se défendre.
Donc on devient beaucoup plus sensible aux infections virales contre lesquelles on était sensé être immunisé
notamment des infections contre l’herpès, le CMV, etc… qui semble prouve que notre SI nous protège
moins bien.
On va également observer de plus en plus de maladies auto-immunes. En vieillissant, on a une plus forte
probabilité de développer une polyarthrite rhumatoïde, des diabètes type insulino-dependant, etc… C’en est
de même pour les cancers.
Plus on vieillit, moins on répond bien à la vaccination. Donc il faut donner soit une forme vaccinale
particulière pour personnes âgées en utilisant généralement des vaccins avec des doses + importantes ; soit
renouveler la vaccination et faire des rappels pour atteindre un niveau d’efficacité suffisant.
Tout ca ne sont que des conséquences liées à l’immunosénescence.
Ce vieillissement va poser certains problèmes puisque la proportion des personnes âgées dans la population
est de plus en plus importante, et donc toutes ces pathologies vont exploser dans les prochaines années.
Vers les années 2050 on aura 22% de la population qui aura + de 80 ans. Il va donc falloir adapter les
pratiques à ce public particulier.
Chez un sujet âgé sain (qui a vieilli normalement sans pathologies particulières) on observe un statut hyperinflammatoire (inflammaging en VO) c'est-à-dire qu’au niveau sérique on va retrouver énormément de
cytokines pro-inflammatoires circulantes (qui sont des facteurs de stress qui exposent a d’avantages de
maladies cancéreuses, de désordres hormonaux, etc…)
Mais on a à faire a un paradoxe notamment quand on cherche a savoir qui produit ces cytokines pro
inflammatoires :
-In vitro, les cellules qui produisent ces cytokines (les macrophages) produisent moins de ces
cytokines (IL-6, TNF) ce qui devrait normalement conduire a un profil anti inflammatoire
-Alors que in vivo, on a d’avantages de production de ces cytokines pro inflammatoires par les
macrophages.
A l’inverse les médiateurs anti inflammatoires font défaut (moins de TNFα-R soluble, moins d’IL1-R
soluble, etc…)
Cela laisse à penser des défauts de régulation de la production de ces cytokines avec une trop grosse
production et très peu de production de cytokines anti inflammatoire.
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II. Age et immunité innée
Chez le sujet jeune (vous et moi) il y a un équilibre entre cytokines pro et anti inflammatoires.
Chez le sujet âgé, la balance penche largement du coté pro inflammatoire.
Cette bascule est liés a des facteurs intrinsèques de l’individu mais probablement aussi à des facteurs
extrinsèques tel que l’alimentation, le mode de vie, etc…
Ce statut pro inflammatoire est du à des dérégulations au niveau du SI aussi bien inné qu’adaptatif.
Intéressons nous maintenant aux cellules du SI inné.
1. Cellules NK
Leur nombre est stable ou augmenté.
Ce qui va surtout être modifié chez ces cellules, c’est leur activation et leur réponse :
-la capacité à proliférer induite par IL2 et IL12 est diminuée,
-l’activité cytotoxique est diminuée, donc perte progressive de la capacité à lutter contre les cellules
infectées par des agents intracellulaires
-diminution de la production d’IFNγ et de la production de chimiokines.
Cela a pour cause les anomalies dans la transduction du signal d’activation. Ils ont toujours les récepteurs
mais ces derniers transduisent moins. Ainsi les signaux inhibiteurs vont dominer sur les signaux activateurs.
2. Polynucléaires neutrophiles
Leur nombre reste stable.
Par contre leur efficacité va diminuer avec :
-diminution de l’activité phagocytaire
-moins bonne réponse au chimiotactisme
-diminution de la synthèse des espèces oxygénées réactives et donc une moins bonne capacité a faire
de la lutte anti-infectieuse (anti-bactérienne et anti-fongique)
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Cette moins bonne réactivité serait liée à des défauts de signalisation qui serait lié aux TLR (mais ce n’est
qu’une hypothèse).
3. Monocytes - macrophages
Contexte très proche de celui des PNN avec un nombre de cellules circulantes stable ; mais une diminution
de l’efficacité avec :
-diminution de l’activité phagocytaire,
-moins bonne réponse au chimiotactisme,
-diminution de la synthèse d’espèces oxygénées et nitrées réactives.
Tout cela a pour conséquences une diminution de l’activité bactéricide
Cette diminution de l’efficacité à la fois des PNN et des monocytes-macrophages va entrainer, lors d’une
infection bactérienne et/ou fongique, une augmentation de la durée de l’infection ; mais surtout également
une moins bonne cicatrisation.
On observera également une dérégulation au niveau de la réponse inflammatoire lorsque les monocytes vont
être activés, ils vont produire des cytokines pro-inflammatoires en trop grande quantité notamment lors
d’infections virales qui vont activer le TLR3 qui serait responsable cet excès de production.
4. Autres cellules de l’immunité innée
Les cellules dendritiques et les granulocytes ne sont pas épargnés. Leur nombre généralement ne sera pas
affecté mais elles vont présenter des défauts de signalisation des TLR (notamment des TLR4, 7, 9 c'est-àdire au infections virales). Ce défaut explique aussi pourquoi la réponse vaccinale est moins bonne chez les
personnes âgées.
Pour les granulocytes, il y a une diminution du burst oxydatif.
Egalement, ces cellules vont être affectées par des anomalies de survie : elles vont entrer en apoptose plus
rapidement qui va nécessiter un renouvellement de ce compartiment.
Voilà pour l’immunité innée. Voyons maintenant ce qui se passe pour le compartiment lymphocytaire.
III. Age et effets sur les lymphocytes T
1. Effet sur la production des lymphocytes T
Le compartiment qui va le plus souffrir de l’immunosénescence est le compartiment lymphocytaire,
notamment avec l’involution thymique qui va avoir un impact très important sur le fonctionnement du SI.
Le thymus joue un rôle très important dans la sélection et la maturation des lymphocytes. L’évolution du
thymus commence très tôt : dès l’âge de 1 an. Néanmoins, on a une partie du thymus qui commence à être
remplacer par de la graisse.
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Sur ce graphique est représentée l’évolution
du thymus avec l’âge, ainsi que les différents
compartiments que l’on va retrouver au
niveau du thymus avec le compartiment
médullaire, le cortex et très tôt l’apparition
de graisse.
Jusqu’à la fin de la puberté, on a une
augmentation de la taille du thymus donc
l’accumulation de graisse n’est pas délétère.
Par contre passé la puberté, le thymus
commence a régresser. C’est ce qu’on
appelle l’involution thymique.
Mais cette diminution se fait
malheureusement au détriment de la zone
médullaire et du cortex.
Mais la taille du thymus reste suffisamment
importante pour ne pas avoir de déficit dans
la production de LT naïfs jusqu’à l’âge de
60 ans.
Par contre au delà de 60 ans, la zone médullaire est devenue extrêmement réduite ce qui va provoquer une
diminution de la capacité à produire de nouveaux LT naïfs.
Ainsi si une personne au-delà de 60 ans rencontre un agent infectieux, elle aura du mal a lutter car elle ne
possèdera pas suffisamment de LT naïfs pour être capable de produire de nouveaux anticorps.
Ce graphique représente le monitorage des TREC
(étude des cercles d’esquissions) qui permettent
de générer les TCR.
On remarque que dès la naissance, ça diminue.
Globalement on estime que chaque année, à partir de l’âge adulte, on perd environ 3% du tissus thymique.
C’est la principale cause de l’immunosénescence !
Cette diminution du pool de LT naïfs va être liée à une cause intrinsèque : un défaut des CSH.
Certaines expériences sur des souris ont été réalisées pour essayer de repeupler des sujets âgés ou des sujets
jeunes avec des CSH provenant soit de sujets jeunes soit de sujets âgés. Cette expérience a montré que
lorsqu’on prend des CSH de sujets âgés et qu’on les implanter à des sujets jeunes, on remarque que ces CSH
s’implantent très mal et ne permettent pas de repeupler. Donc défaut des CSH a se multiplier.
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Il y a également une cause extrinsèque : directement au niveau du thymus, des expériences ont été menées
pour voir s’il est possible de reverser cette involution thymique chez une souris âgée en implantant des
cellules de la MO de souris jeune. Les résultats ont montré que l’on ne peut pas reverser cette involution
thymique.
Au niveau des cellules stromales du thymus, on va observer la diminution de l’expression d’un certains
nombres de facteurs qui permettent la survie des cellules.
On note parmi ces facteurs keratin-8 et foxn1, qui sont des facteurs nécessaires à la différenciation des CS
du thymus.
De la même façon, on note une diminution de la cytokine IL-7 par les cellules stromales qui permet de
maintenir la survie de ces cellules.
Une autre cause extrinsèque est la perturbation d’autres facteurs de régulation des cellules épithéliales
thymiques. Avec l’âge, on va avoir une diminution de l’expression de certains facteurs de croissance
notamment la GH et l’IGF-1 qui sont des facteurs anti-apoptotique au niveau des thymocytes. Ces
hormones vont également stimuler la production des cytokines par les cellules stromales thymiques et
participer au processus pro-inflammatoire.
Certaines hormones stéroïdiennes vont avoir un effet toxique pour le développement des thymocytes, ce
qui va accélérer l’involution thymique.
Ainsi l’hypothèse serait qu’une diminution du thymus impliquerai une diminution de LT naïfs, mais ce n’est
pas le cas (du moins jusqu’à 70 ans), le nombre de LT circulants reste stable. On parle d’homéostasie
périphérique maintenue par la prolifération de cellules périphériques. C'est-à-dire que les LT et les LB
mémoires vont se mettre en expansion clonale pour compenser le défait de production des LT naïfs.
Cependant la réactivité de ces LT différenciés et LB mémoires dépend des TCR déjà présents. Ainsi la
capacité à réagir contre de nouveaux antigènes diminue ; et donc moins protégé contre les nouvelles
infections.
Malheureusement, après 70 ans, ça se gâte avec une diminution du nombre de lymphocytes en valeurs
absolues ; mais surtout on assiste à un déséquilibre entre la répartition CD4/CD8 : un a un excès de LT
CD8 par rapport au LT CD4.
Ainsi, entre 20 et 65 ans, on va garder une certaine stabilité du nombre de lymphocytes grâce à cette
prolifération de LT mémoires.
Au-delà de 70 ans, on va assister à une diminution de leur capacité de division car on note une diminution de
la longueur des télomères chez ces lymphocytes. Cela va entrainer une diminution du nombre de LT.
2. Conséquences des anomalies d’homéostasie
On observera donc un appauvrissement brutal du répertoire des LT avec l’âge au-delà de 65-70 ans
(d’un facteur 100 !) car le thymus n’est plus capable de renouveler le stock de LT.
Ainsi le SI en périphérie va essayer de lutter contre cette diminution en induisant une expansion
oligoclonales des LT CD8. Cette expansion s’explique par le fait que ces lymphocytes vont être activé suite
à une réaction face à des infections virales chroniques tel que CMV, EBV, HIV, …
Cela aura pour conséquence un pool de lymphocytes qui ne réagit qu’à un nombre limité d’agents
infectieux, avec une surreprésentation de ces LT CD8.
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Ces LT CD8 sont des lymphocytes effecteurs (en différenciation terminale) qui ne possèdent pas le
marqueur CD28 que l’on ne retrouve pas ou très peu chez le sujet jeune mais qui va représenter 80-90% des
LT CD8 chez le sujet âgé.
Néanmoins ces cellules effectrices ont des capacités prolifératives très limitées du fait du raccourcissement
de leurs télomères, et également de faibles capacités fonctionnelles (activité cytotoxique relativement
limitée).
Ces cellules répondent aussi très mal a la mort cellulaire par apoptose.
Chaque bille de couleur correspond à un type de LT avec un type de TCR. Quand on est jeune on a
beaucoup de LT naïfs avec une grande diversité de TCR, mais plus on vieilli, moins on a cette diversité de
TCR avec en plus des lymphocytes qui ont une moins bonne capacité à proliférer.
Quand on est jeune on a très peu de cellules effectrices mais beaucoup de LT naïfs qui permet une grande
capacité d’apprentissage du SI. Mais malheureusement en vieillissant, c’est l’inverse on aura des cellules
effectrices qui reconnaissent très peu d’agent infectieux et très peu de LT naïfs capable de protéger contre de
nouveaux Ag.
3. Effets sur les réponses fonctionnelles des lymphocytes T
On observe chez les LT CD8 une diminution des capacités fonctionnelles avec :
 Chez les cellules naïves :
- une diminution de la prolifération

Chez les cellules mémoires :
- également une diminution de la prolifération avec une réponse retardée du à des défauts de
signalisation. On estime que par rapport à un sujet jeune, la capacité à proliférer est diminuée de
30%.
- une diversité du répertoire TCR limitée qui est la conséquence directe du défaut de transduction du
signal.
- une moins bonne capacité a produire des cytokines (notamment les IFNγ)
7

Chez les cellules effectrices :
- Une capacité effectrice diminuée, notamment la capacité cytotoxique avec moins de production
d’enzymes cytotoxiques (granzyme, perforine, …)
Egalement chez les LT CD4 une diminution des capacités fonctionnelles avec :
 Chez les cellules naïves :
- Une capacité à maintenir l’homéostasie réduite (les LT CD8 vont prendre le dessus)
- Elles vont être moins facilement activables
- Une sécrétion d’IL-2 diminuée, mais pour combler cette diminution on peut traiter (dans les cas
extrêmes) en injectant des IL-2 recombinantes.
- Egalement une moins bonne prolifération
- Une production diminuée des cytokines Th1 et/ou Th2 et donc une moins bonne capacité a stimuler
la réponse humorale et la réponse cellulaire.

-
Chez les cellules mémoires :
Une diminution de la prolifération
Une moins bonne réponse aux stimulations et donc une diminution de la sécrétion des cytokines.
Ces anomalies fonctionnelles que l’on va retrouver chez les LT CD8 et les LT CD4 sont dus à des causes
extrinsèques mais surtout principalement à des causes intrinsèques :
 Anomalies au niveau des voies de transduction du signal d’activation : dans les cascades de
phosphorylation qui font intervenir des tyrosine kinases, des Ser/Thr kinases, mais également au niveau
du récepteur CD3 lors de la phosphorylation de la chaîne zêta. Tout cela abouti à une moins bonne
translocation des facteurs de transcription au niveau nucléaire ce qui induit une moins bonne réponse
des cellules.
 Altération de la formation de la synapse immunologique (TCR-CMH-peptide) : on observe un défaut
de migration de la PKC dans cette synapse. Egalement dans la cellule elle-même, une diminution de la
réorganisation du cytosquelette, ainsi qu’une altération de la polarisation du récepteur CD3 qui est lié à
l’accumulation de graisse au niveau de la mb cytoplasmique de ces LT (moins bonne fluidité
membranaire).
 Anomalies des raft lipidiques : une particularité que l’on retrouve chez les LT qui est l’augmentation
du taux de cholestérol au niveau de leur mb cytoplasmique qui à pour conséquence de diminuer la
fluidité mbR. Cette surcharge de cholestérol va provoquer une altération de la signalisation et donc une
diminution de la sécrétion d’IL-2, une diminution de l’expression des marqueurs de costimulation type
CD40-L qui va faire que le LT CD4 va moins bien interagir avec les LB et donc ces derniers vont
moins produire d’Ig.
On va maintenant voir les conséquences de l’immunosénescence sur la réponse humorale, à savoir les LB.
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IV. Age et effets sur les lymphocytes B
1. Effets sur la production centrale des lymphocytes B
Le sujet âgé va présenter des défauts de maturation des précurseurs B vers le stade pré-B et donc un défaut
de la capacité proliférative des cellules pré-B.
Tout cela va avoir un impact sur la production des LB et des conséquences sur le répertoire des LB
avec une diversité des BCR qui va être restreinte.
Egalement une diminution de la capacité de ces LB à produire des Ac.
A l’instar des LT, les LB vont entrer en prolifération clonale afin de maintenir l’homéostasie, néanmoins ils
ne vont donc reconnaitre qu’un nombre restreint d’Ag.
2. Effets sur les réponses fonctionnelles des lymphocytes B
L’âge à pour conséquence une diminution de l’infiltration des tissus par les LB, notamment la rate et les
ganglions.
Egalement, avec l’âge on va observer une diminution des recombinaisons somatiques, donc une perte
d’affinité des récepteurs. Ce qui va impliquer une production d’IgM au profit des IgG et donc une
diminution de la commutation isotypique (rappel : la plus grande efficacité est obtenu avec des IgG plutôt
qu’avec des IgM). Ainsi cela va impacter sur la mémoire et la protection immunitaire qui sera plus limitée.
Chez les LB, on va assister à un défaut de signalisation via le BCR ainsi que des défauts de costimulation au
niveau des récepteurs B7 (1 et 2) et des récepteurs type CD40, CD21, …
Une composante importante dans l’affaiblissement de la réponse humorale chez le sujet âgé est l’anomalie
des LT Helper qui vont moins proliférer en produisant moins d’IL-2 et donc moins stimuler les LB.
Les conséquences de tous ces facteurs sur l’immunité humorale vont être :
- Réponse humorale diminuée chez les sujets âgés avec moins de production d’Ac, avec des affinités
plus faibles (beaucoup plus basé sur des IgM et moins sur les IgG) donc une réponse humorale moins
protectrice.
- Restriction du répertoire des BCR donc une moins bonne capacité à reconnaitre de nouveaux Ag.
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Schéma récapitulatif de ce qui se passe au niveau des compartiments T et B avec l’âge.
On note des effets directement sur la moelle osseuse qui va provoquer la diminution de la population des LB
Au niveau du compartiment T c’est surtout l’involution thymique qui va impacter sur les TCR
Tableau global qui montre les effets de l’immunosénescence avec le statut pro inflammatoire et les
défaillances des compartiments B et T.
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V.
Stratégies d’intervention
Pour l’instant on a peu de stratégies pour aider le SI. La meilleure stratégie reste actuellement le vaccin.
Néanmoins, vacciner une personne âgée va poser un certains nombres de problèmes puisque l’injection de
doses vaccinales classique va entrainer une moins bonne réaction. Ainsi, chez ces personnes pour retrouver
un niveau suffisant, on va être obligé soit d’utiliser des doses vaccinales plus importantes, soit répéter les
vaccinations, ou encore en utilisant des adjuvants plus puissants que ceux utilisés chez le sujet jeune (choix
actuel).
Cela va permettre d’augmenter la capacité de stimulation des LB, améliorer la réponse immunitaire par
production médullaire de nouveaux LB, et de favoriser la survie des plasmocytes médullaires.
Une autre stratégie vise à limiter l’involution thymique en injectant des facteurs de croissance notamment
l’IL-7 et/ou le KGF qui stimule la survie de ces cellules thymiques (et donc la production de LT naïfs).
Mais pour que cette stratégie soit efficace il faudrait ne pas attendre que le thymus ai totalement régressé,
mais de commencer à faire des traitements dès l’âge de 40 ans pour limiter cette régression.
Néanmoins cette stratégie ne concerne que le compartiment T, il y a actuellement aucun traitement
connu pour le compartiment B.
VI. Conclusion
Malgré cela, encore beaucoup de mécanismes sont à déterminer notamment la composante génétique
(« barre des 70 ans »), ainsi qu’une composante importante liée aux conditions de vie, à l’environnement, au
stress, l’alimentation, …
Ainsi avec les techniques actuelles et le vieillissement croissant de la population, on ne peut pour l’instant
pas faire face à ces problèmes de santé dont vont souffrir les personnes âgées.
Mais « la balle est dans notre camp, c’est nous les futurs professionnels de santé. On ne va pas forcément
développer les nouvelles techniques, mais on aura le privilège de les mettre en œuvre. » [JJH, 2017]
Le vieillissement fait partie de l’avenir de la médecine.
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ANNALES :
QCM 2015/2016 :
QCM 2014/2015 :
QCM 2013/2014 :
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