UE 9 - Immunopathologie et Immunointervention JJ.Hoarau Date

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UE 9 - Immunopathologie et Immunointervention
JJ.Hoarau
Date : 25/04/17 Plage horaire : 17h15-18h15
Promo : DFGSM2 Enseignant : JJH
Ronéistes :
Gauthier VI-FANE
L’immunosénescence – Vieillissement du SI
I. Introduction
II. Age et immunité innée
1. Cellules NK
2. Polynucléaires neutrophiles
3. Monocytes – macrophages
4. Autres cellules de l’immunité innée
III. Age et effets sur les lymphocytes T
1. Effet sur la production des lymphocytes T
2. Conséquences des anomalies d’homéostasie
3. Effets sur les réponses fonctionnelles des lymphocytes T
IV. Age et effets sur les lymphocytes B
1. Effets sur la production centrale des lymphocytes B
2. Effets sur les réponses fonctionnelles des lymphocytes B
V. Stratégies d’intervention
VI. Conclusion

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I. Introduction
Lorsque l’on vieilli, on est de moins en moins bien protégé contre les infections. Donc on fait d’avantages
d’infection et souvent, on fait des infections vis-à-vis d’agents infectieux contre lesquels on était
normalement habitué à mieux se défendre.
Donc on devient beaucoup plus sensible aux infections virales contre lesquelles on était sensé être immunisé
notamment des infections contre l’herpès, le CMV, etc… qui semble prouve que notre SI nous protège
moins bien.
On va également observer de plus en plus de maladies auto-immunes. En vieillissant, on a une plus forte
probabilité de développer une polyarthrite rhumatoïde, des diabètes type insulino-dependant, etc… C’en est
de même pour les cancers.
Plus on vieillit, moins on répond bien à la vaccination. Donc il faut donner soit une forme vaccinale
particulière pour personnes âgées en utilisant généralement des vaccins avec des doses + importantes ; soit
renouveler la vaccination et faire des rappels pour atteindre un niveau d’efficacité suffisant.
Tout ca ne sont que des conséquences liées à l’immunosénescence.
Ce vieillissement va poser certains problèmes puisque la proportion des personnes âgées dans la population
est de plus en plus importante, et donc toutes ces pathologies vont exploser dans les prochaines années.
Vers les années 2050 on aura 22% de la population qui aura + de 80 ans. Il va donc falloir adapter les
pratiques à ce public particulier.
Chez un sujet âgé sain (qui a vieilli normalement sans pathologies particulières) on observe un statut hyper-
inflammatoire (inflammaging en VO) c'est-à-dire qu’au niveau sérique on va retrouver énormément de
cytokines pro-inflammatoires circulantes (qui sont des facteurs de stress qui exposent a d’avantages de
maladies cancéreuses, de désordres hormonaux, etc…)
Mais on a à faire a un paradoxe notamment quand on cherche a savoir qui produit ces cytokines pro
inflammatoires :
-In vitro, les cellules qui produisent ces cytokines (les macrophages) produisent moins de ces
cytokines (IL-6, TNF) ce qui devrait normalement conduire a un profil anti inflammatoire
-Alors que in vivo, on a d’avantages de production de ces cytokines pro inflammatoires par les
macrophages.
A l’inverse les médiateurs anti inflammatoires font défaut (moins de TNFα-R soluble, moins d’IL1-R
soluble, etc…)
Cela laisse à penser des défauts de régulation de la production de ces cytokines avec une trop grosse
production et très peu de production de cytokines anti inflammatoire.

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II. Age et immunité innée
Chez le sujet jeune (vous et moi) il y a un équilibre entre cytokines pro et anti inflammatoires.
Chez le sujet âgé, la balance penche largement du coté pro inflammatoire.
Cette bascule est liés a des facteurs intrinsèques de l’individu mais probablement aussi à des facteurs
extrinsèques tel que l’alimentation, le mode de vie, etc…
Ce statut pro inflammatoire est du à des dérégulations au niveau du SI aussi bien inné qu’adaptatif.
Intéressons nous maintenant aux cellules du SI inné.
1. Cellules NK
Leur nombre est stable ou augmenté.
Ce qui va surtout être modifié chez ces cellules, c’est leur activation et leur réponse :
-la capacité à proliférer induite par IL2 et IL12 est diminuée,
-l’activité cytotoxique est diminuée, donc perte progressive de la capacité à lutter contre les cellules
infectées par des agents intracellulaires
-diminution de la production d’IFNγ et de la production de chimiokines.
Cela a pour cause les anomalies dans la transduction du signal d’activation. Ils ont toujours les récepteurs
mais ces derniers transduisent moins. Ainsi les signaux inhibiteurs vont dominer sur les signaux activateurs.
2. Polynucléaires neutrophiles
Leur nombre reste stable.
Par contre leur efficacité va diminuer avec :
-diminution de l’activité phagocytaire
-moins bonne réponse au chimiotactisme
-diminution de la synthèse des espèces oxygénées réactives et donc une moins bonne capacité a faire
de la lutte anti-infectieuse (anti-bactérienne et anti-fongique)

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Cette moins bonne réactivité serait liée à des défauts de signalisation qui serait lié aux TLR (mais ce n’est
qu’une hypothèse).
3. Monocytes - macrophages
Contexte très proche de celui des PNN avec un nombre de cellules circulantes stable ; mais une diminution
de l’efficacité avec :
-diminution de l’activité phagocytaire,
-moins bonne réponse au chimiotactisme,
-diminution de la synthèse d’espèces oxygénées et nitrées réactives.
Tout cela a pour conséquences une diminution de l’activité bactéricide
Cette diminution de l’efficacité à la fois des PNN et des monocytes-macrophages va entrainer, lors d’une
infection bactérienne et/ou fongique, une augmentation de la durée de l’infection ; mais surtout également
une moins bonne cicatrisation.
On observera également une dérégulation au niveau de la réponse inflammatoire lorsque les monocytes vont
être activés, ils vont produire des cytokines pro-inflammatoires en trop grande quantité notamment lors
d’infections virales qui vont activer le TLR3 qui serait responsable cet excès de production.
4. Autres cellules de l’immunité innée
Les cellules dendritiques et les granulocytes ne sont pas épargnés. Leur nombre généralement ne sera pas
affecté mais elles vont présenter des défauts de signalisation des TLR (notamment des TLR4, 7, 9 c'est-à-
dire au infections virales). Ce défaut explique aussi pourquoi la réponse vaccinale est moins bonne chez les
personnes âgées.
Pour les granulocytes, il y a une diminution du burst oxydatif.
Egalement, ces cellules vont être affectées par des anomalies de survie : elles vont entrer en apoptose plus
rapidement qui va nécessiter un renouvellement de ce compartiment.
Voilà pour l’immunité innée. Voyons maintenant ce qui se passe pour le compartiment lymphocytaire.
III. Age et effets sur les lymphocytes T
1. Effet sur la production des lymphocytes T
Le compartiment qui va le plus souffrir de l’immunosénescence est le compartiment lymphocytaire,
notamment avec l’involution thymique qui va avoir un impact très important sur le fonctionnement du SI.
Le thymus joue un rôle très important dans la sélection et la maturation des lymphocytes. L’évolution du
thymus commence très tôt : dès l’âge de 1 an. Néanmoins, on a une partie du thymus qui commence à être
remplacer par de la graisse.

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Sur ce graphique est représentée l’évolution
du thymus avec l’âge, ainsi que les différents
compartiments que l’on va retrouver au
niveau du thymus avec le compartiment
médullaire, le cortex et très tôt l’apparition
de graisse.
Jusqu’à la fin de la puberté, on a une
augmentation de la taille du thymus donc
l’accumulation de graisse n’est pas délétère.
Par contre passé la puberté, le thymus
commence a régresser. C’est ce qu’on
appelle l’involution thymique.
Mais cette diminution se fait
malheureusement au détriment de la zone
médullaire et du cortex.
Mais la taille du thymus reste suffisamment
importante pour ne pas avoir de déficit dans
la production de LT naïfs jusqu’à l’âge de
60 ans.
Par contre au delà de 60 ans, la zone médullaire est devenue extrêmement réduite ce qui va provoquer une
diminution de la capacité à produire de nouveaux LT naïfs.
Ainsi si une personne au-delà de 60 ans rencontre un agent infectieux, elle aura du mal a lutter car elle ne
possèdera pas suffisamment de LT naïfs pour être capable de produire de nouveaux anticorps.
Ce graphique représente le monitorage des TREC
(étude des cercles d’esquissions) qui permettent
de générer les TCR.
On remarque que dès la naissance, ça diminue.
Globalement on estime que chaque année, à partir de l’âge adulte, on perd environ 3% du tissus thymique.
C’est la principale cause de l’immunosénescence !
Cette diminution du pool de LT naïfs va être liée à une cause intrinsèque : un défaut des CSH.
Certaines expériences sur des souris ont été réalisées pour essayer de repeupler des sujets âgés ou des sujets
jeunes avec des CSH provenant soit de sujets jeunes soit de sujets âgés. Cette expérience a montré que
lorsqu’on prend des CSH de sujets âgés et qu’on les implanter à des sujets jeunes, on remarque que ces CSH
s’implantent très mal et ne permettent pas de repeupler. Donc défaut des CSH a se multiplier.