D1-UE7-Doray-mutations_génétiques-27.03.17-pdf

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UE7 - Génétique
Pr Doray
Date : 27/03/15
Plage horaire : 08h30-10h30
Promo : 2015-2016
Enseignant : Dr Doray
Ronéistes :
AHMADALLI Farah
DER KASBARIAN Léa
Les mutations géniques
I. Introduction
II. Mutations acquises et constitutionnelles
III.Les différents types de variations génomiques
IV.Micro-lésions du génome
V. Interprétation des données mutationnelles
VI. La mucoviscidose
NE PAS APPRENDRE LES NOMBRES

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I. Introduction
On va s’intéresser à tout ce qui concerne les mutations de gènes, les différents types de mutations : on
parle de mutations géniques et non génétiques.
A l’échelle moléculaire, le patrimoine génétique peut se présenter sous la forme de :
 Chromosomes (enroulé),
 ADN non enroulé
L’ADN est une double hélice constituée de bases :
 Puriques (cytosine et thymine),
 Pyrimidiques (adénine et guanine).
Les gènes sont les constituants de notre ADN. Ils vont avoir un rôle extrêmement important,
notamment dans le développement embryonnaire et le fonctionnement de nos cellules.
Cette diapo montre que 97% à 98% de gènes sont communs à des espèces aussi différentes au premier
abord que la drosophile; or finalement nos séquences d’ADN sont assez proches.
Chez la bactérie, les gènes (assez proches de ceux de l’Homme) rendent compte de la quasi-totalité de
l’ADN (intermédiaire chez la drosophile), tandis que chez l’Homme les gènes constituent une infime
partie de l’ADN. Ils sont en effet sépares par de l’ADN non-codant (en jaune), très peu présent chez la
bactérie, plus chez la drosophile. La constitution du gène elle-même est différente selon les espèces. Mais
pour certains gènes intervenant dans le métabolisme de base, si l’on regarde uniquement la partie
codante (= les exons), la séquence est vraiment très proche : c’est la constitution au niveau de l’ADN qui
diffère.

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En résumé
Si l’on compare la bactérie, la drosophile et l’Homme au niveau de leurs séquences codantes (gènes), on
observe de grandes similitudes. Mais leurs génomes ne sont pas constitués de la même façon : la
bactérie a un génome compact, dense et majoritairement constitué de gènes. Chez l’Homme, la
majorité du génome est constituée de séquences non codantes (présence d’exons, à l’origine de l’ARN
et de la protéine et d’introns, beaucoup plus longs). Les introns n’existent pas chez la bactérie. Cet
ADN non codant chez l’Homme va amener de la variabilité ; les introns vont permettre l’expression
différentielle des gènes selon l’organe et selon la chronologie.
1.Le génome humain
Environ 30 000 gènes, soit 5% du génome seulement avec :
- 20% exons ou séquences codant pour des ARN fonctionnels :
- 20 364 gènes : environ 200 000 exons donnent 200 000 ARNm puis protéines,
- 9 673 petits ARN fonctionnels auront une fonction propre sans traduction (ARNt, ARNr,
microARN…).
- 80% d’introns : séquences non codantes intra-géniques (rôle important dans l’expression des
gènes).
→ Séquences codantes en minorité; le rôle des introns n’a pas encore totalement été élucidé.
Le reste… (95% du génome) avec des :
- Séquences « non-codantes » conservées entre les espèces (drosophile, mammifères),
- Séquences répétées non-codantes non-conservées (LINE, SINE, autres),
- Séquences non répétées non-codantes non-conservées (y en a plein),
- Hétérochromatine centromérique (constitue le centromère, ADN non-codant qui occupe une
place relativement importante).

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!
L’ADN codant est donc extrêmement minoritaire, tout le reste étant de l’ADN non codant, répétitif.
Les années à venir vont nous permettre de savoir à quoi servent ces variations d’ADN répétitif,
certainement un rôle dans la prédisposition ou la protection à/de certaines maladies. En effet : parfois
des mutations dans l’ADN non-codant dans certaines pathologies qui va avoir un impact direct sur
l’expression de certains gènes, mais pour l’instant cela reste très minoritaire.
Séquence typique (« canonique ») = séquence d’ADN typique du patrimoine génétique humain, établie
en 2001 à partir d’un pool d’ADNs (de témoins, non-malades, par petits fragments) avec 99% de la
séquence totale établie. Cette séquence représente en quelque sorte une moyenne.
La séquence canonique est théorique. Il y a de très nombreux variants entre les individus (cela ne
correspond ni à votre génome ni au mien) :
- 10% de notre génome est variable,
- Personne ne possède la même séquence canonique,
- Entre 2 individus, 1 différence toutes les 1 000 pb. -> très utile en médecine légale
Donc on est tous mutants, mais pas tous porteurs de maladies génétiques !
En CGH array, on trouve souvent une variation; mais on a tous des variations; cela n’explique pas
forcement la pathologie. En médecine légale, grâce aux empreintes génétiques, si l’on n’était pas tous
différents, l’ADN d’un suspect ne pourrait être identifié ! Il faut donc faire la différence entre ce qui est
variable et amène une pathologie ou ce qui relève simplement d’une diversité.

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2.Définitions
Mutation : tout changement intervenu dans la séquence de l’ADN sans préjuger de sa pathogénicité
(qui entraîne ou pas une maladie). On parle ainsi de « variant » (en anglais HGV = Human Genetic
Variation). Ces termes sont employés par les biologistes moléculaires.
Mais en génétique humaine, on parle de mutation lors de mutation pathogène et de variant lors de
modification de séquence (pathogène ou pas). Parmi les variants génétiques, certains sont communs,
d’autres rares. Ils sont définis par la fréquence de l’allèle minoritaire :
- Variants communs >1% dans la population = polymorphismes (définition stricte : variant
commun retrouvé dans plus d’1% de la population considérée, pas pathogène mais peut participer
à la prédisposition).
- Variants rares <1% dans la population, la majorité de ces mutations sont silencieuses (ne
donnent pas de pathologie). Ces variations sont des moteurs de l’évolution au niveau génomique,
constituent la source de diversité entre individus.
Une minorité est à l’origine des maladies génétiques monogéniques : mucovisidose, myopathie de
Duchenne (le variant correspond a une mutation : gêne CF de la mucoviscidose), et des variants
donnant des prédispositions génétiques aux maladies multi-factorielles : mutation délétère ou
pathogène. Mais la majorité des variants sont neutres = aucun effet
Les conséquences d’une variation dépendent de son effet fonctionnel (au niveau de l’ARNm, protéine) :
- Aucune conséquence : neutre,
- Amélioration d’une fonction (diversité, évolution) : a permis l’adaptation,
- Altération d’une fonction (effet pathogène).
3.Etiologie
D’ou viennent ces mutations ?
 On a une exposition permanente de l’ADN à des agressions :
- Exogènes (radiations, agents génotoxiques environnementaux),
- Endogènes (radicaux libres impliques dans le vieillissement …).
 Erreurs de réplications et accidents de recombinaison (ADN polymérase se trompe parfois
en remplaçant une base par une autre ou en rajoutant tout un tas de bases),
 Machinerie de réparation cellulaire : corrige la plupart des anomalies mais si échappement (si
problème dans la machinerie ou trop de radiations : UV, rayons X), la machinerie de réparation
est débordée et n’a pas les moyens de corriger cette erreur), il y aura une mutation.
Ex : xeroderma pigmentosum : (+++ dans l’Océan Indien) : gène XP dont l’objectif est de réparer
l’ADN double brin suite notamment aux agressions UV. Si mutation dans ce gène -> anomalies de
réparation cellulaire et les enfants atteints developpent plus facilement des tumeurs au niveau
cutanée et des cataractes précoce : ils doivent se protéger entièrement du soleil
Syndrome de Cockayne : maladie génique autosomique récessive
Anomalies de la machinerie de réparation cellulaire -> désordres neurologiques et tumeurs précoces