! UE9-Hormonologie et Reproduction GABRIELE

UE9-Hormonologie et Reproduction
GABRIELE
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Date : 06/05/2015
Promo : DCEM1
Plage horaire : 14h-16h
Enseignant : Dr GABRIELE
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Ronéistes :
KOURDJEE Sarah
TREBALAGE Marion
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SERM
I) SERM
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1.Définition
2.Historique
3.Clinique (1ère,2ième,3ième générations)
4.Futur
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II) SPRM
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I) SERM
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1.Définition
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Les cellules des différents tissus possèdent des récepteurs aux œstrogènes (RE). Il en existe deux
types: les RE alpha et béta.
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Les RE ont des effets qualitativement différents en fonction des tissus dans lesquels ils se trouvent :
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- De manière générale, les œstrogènes ont un effet prolifératif sur les tissus possédant des RE.
Ainsi, au niveau du sein, de l’endomètre et de l’os, une activation
de ces récepteurs induira une hyperplasie des canaux mammaires, une augmentation en
épaisseur de la muqueuse endométriale et une prolifération osseuse.
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Cependant, les œstrogènes ont également des effets très différents et variés sur le
métabolisme des lipides et sur la coagulation. On peut encore ajouter les actions des
œstrogènes sur la glaire et les trompes utérines. Il y en a bien d’autres.
SERM : Régulateurs Sélectifs des Récepteurs aux Estrogènes
Les SERM sont des molécules capables de se fixer aux RE. En fonction de leur structure, ils ne
déclenchent pas les mêmes effets dans les différents tissus. Ces effets sont de deux types :
oestrogéniques et anti-oestrogéniques.
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Par exemple, quand l’œstrogène se fixe aux RE au niveau du sein, il provoque une prolifération de ce
tissu. A contrario, le SERM peut avoir une action de mise au repos du tissu. Il aura donc une action antioestrogénique au niveau mammaire, mais il peut dans le même temps avoir des effets oestrogéniques sur
les autres tissus (osseux, endométrial, concernant la thermorégulation etc).
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En fonction du SERM utilisé, on aura une modulation des effets de l’œstrogène qui sera différente
selon les tissus. Ce phénomène s’explique en partie par le fait que les différents SERM ne vont pas activer
les deux types de RE avec la même affinité. Certains n’activeront que les RE alpha, d’autres
préférentiellement les beta mais aussi les alpha dans une moindre mesure etc. La découverte des RE alpha
et beta est extrêmement récente (5 ans à peu près) et a permis d’expliquer certaines de ces réactions.
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Les SERM ont été développés dans plusieurs buts: à visée contraceptive, pour lutter contre
l’ostéoporose, pour stimuler l’ovulation… Certains répondent à plusieurs objectifs en même temps. Mais
il faut faire attention : on peut avoir le ou les effet(s) escompté(s) sur le tissu-cible qui s’accompagne
d’effets indésirables sur d’autres tissus.
Les SERM développés ont une action principalement sur :
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Sein : Négatif, c’est-à-dire anti-oestrogénique : mise au repos du tissu mammaire
Endomètre : Négatif (idem)
Os : Positif : on veut stimuler l’os
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Néanmoins, ils ont aussi une action sur :
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Centre de thermo-régulation: Négatif : il donne des bouffées de chaleur
Lipides : Positif : Fonction anti-athéromateuse par diminution du CT (Cholestérol
Total) et des LDL (Low Density Lipid)
- Facteurs de coagulation : Négatif : Augmente le risque thrombo-embolique
Bien entendu, l’idéal, par exemple pour une femme ayant de l’ostéoporose et un cancer du sein, serait
un médicament qui mette au repos le sein et l’endomètre, qui stimule les os sans pour autant occasionner
de bouffées de chaleur ni augmenter le risque de thrombose. On n’en a pas encore trouvé…
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On voit ici les RE alpha et beta répartis dans les différents organes.
L’action des SERM dépend de leur structure qui leur permet d’interagir selon les tissus avec les RE
alpha ou béta. Cette action est modulée sur place par des coactivateurs ou des co-répresseurs. Cesderniers peuvent être localisés dans le tissu même, mais ils peuvent aussi agir à distance à partir d’un
autre organe/tissu. Si on prend l’exemple du cancer du sein, on remarque que pour une dose identique
d’œstrogène, les effets sur la glande mammaire varient d’une femme à l’autre, notamment du fait de ces
coactivateurs et corépresseurs.
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Il existe actuellement trois générations de SERM.
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2. Historique
Les SERM des trois générations sont des dérivés du Distilbène.
Lors de la recherche de moyens de contraception par anti-œstrogènes (le Clomid), on s’est aperçu de leurs
effets stimulant sur l’ovulation et anti-oestrogénique sur les cellules mammaires.
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La découverte du Tamoxifène, SERM de première génération, il y a 35 ans, a permis de réduire de
40% le risque de récidive chez les femmes ayant un cancer du sein hormono-dépendant, en pré ou post
ménopause. On l’a utilisé pour l’infertilité et pour traiter les cancers du sein. Mais il y avait dans le même
temps un doublement des cancers de l’endomètre et un triplement des accidents thrombo-emboliques. Il
stimule l’endomètre et l’hémostase.
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La recherche a permis la commercialisation de SERM de 2ème génération (Raloxifène), avec des
effets positifs sur l’os, négatifs sur le sein et neutre pour l’endomètre. Il reste néanmoins un risque
thrombo-embolique.
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3. Clinique (1ère,2ième,3ième générations)
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a. 1 génération :
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➔ Clomifène : Clomid* et Pergotime* 50mg (50 à 150mg/j de J2 à J6)
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ère
Il stimule la sécrétion de FSH par effet anti-oestrogène sur l’hypothalamus et l’hypophyse.
Indication : Il est donc inducteur de l’ovulation chez les femmes ayant une sécrétion d’oestrogènes.
Mais parfois il a un effet anti-oestrogénique sur la glaire et la muqueuse (dans 20% des cas).
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AMM 1967 : Anovulation et dysovulation normoprolactinémiques, c’est-à-dire problèmes ovulation
d’origine haute fonctionnelle (corps jaune inadéquat, phase lutéale courte, SOPK = groupe II de l’OMS).
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- Préalable : bilan étiologique du couple et monitorage des cycles
- Taux de grossesse : 15 à 20% par cycle ➔ Il n’a pas de fonction contraceptive !
- Il est responsable de 2 à 17% des grossesses multiples et d’une augmentation des
fausses couches et des cancers de l’ ovaire après 12 cycles (Risque Relatif RR=2,3)
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➔ Tamoxifène : Tamoxifène* 10-20 mg (20mg/j pdt 5 ans) en pré et post ménopause :
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Il ressemble au clomifène, si ce n’est qu’il a un effet anti-oestrogénique plus important sur le sein. Il a
donc une action négative sur sein mais positive sur l’endomètre.
Indication : Prévention des récidives de cancer du sein hormonaux-dépendants et de certains cancers
métastatiques.
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Effets indésirables :
- RR de cancer de l’endomètre : 2,2
- RR thrombo-embolique : 3
- Le tamoxifène cause une augmentation du RR des cataractes dû à des dépôts qui se
forment sur le cristallin.
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b. 2ème génération :
➔ Torémifène : Fareston* 60mg : Il a les mêmes propriétés que le Tamoxifène.
➔ Raloxiféne : Raloxifène* 60mg
Indication : Prévention et traitement de l’ostéoporose post ménopausique (OPM). L’effet bénéfique du
raloxifène sur les os est bien supérieur aux SERM de première génération, mais demeure moins important
que la correction de la carence oestrogénique. Ces deux traitements peuvent être associés. Effet
protecteur voire arrive à refabriquer de l’os.
Le raloxifène a plus d’action sur les fractures vertébrales ou tassements vertébraux, et sur la
colonne vertébrale de manière générale, mais beaucoup moins sur les os périphériques.
Œstrogène : effets + sur l’ostéogénèse.
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Intérêts :
- Cancer de l’endomètre et des ovaires : RR = 1
- IDM, AVC et cataracte : RR =1
- Indication aux USA : Réduction du risque de cancer du sein chez les femmes à risque
(c’est-à-dire porteuses de marqueurs génétiques, d’anomalies mammaires prouvées à
risque à l’histologie ou qui ont des antécédents).
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Effets indésirables :
- Diminution des fractures vertébrales mais pas des os périphériques
- Augmentation des thromboses veineuses (moins que le tamoxifène)
- Augmentation des bouffées de chaleur
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Dans l’AMM, il est remboursé à 65% dans de nombreux cadres d’indications en fonction des examens,
contre l’ostéoporose :
- OPM (Tscore<-2,5) +ant familial de fractures du col fémoral, traitement préventif des
fractures
- OPM (Tscore<-3), trt préventif des fractures
- OPM (Tscore<-2,5) avec un IMC < 19 kg/m2, traitement préventif des fractures
- OPM, trt préventif de rechute de fracture
- OPM (Tscore<-2,5) en cas de corticothérapie, traitement préventif des fractures
- OPM (Tscore<-2,5) en cas de ménopause précoce, traitement préventif des fractures
- OPM (Tscore<-2,5) de la femme > 60 ans, traitement préventif des fractures
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c. 3ème génération : (produits très récents)
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➔ Lasoxifène :
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A l’inverse du raloxifène, il stimule la fabrication de l’os aussi bien au niveau du rachis qu’au niveau des
os périphériques.
Indication : Diminution des fractures vertébrales et des os périphériques
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Intérêts :
- Réduction du risque de cancer du sein
- Cancer de l’endomètre et des ovaires : RR = 1 (c’est-à-dire qu’il n’augmente pas le
risque de ces cancers)
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Effets indésirables :
- Augmentation des thromboses veineuses RR=2, et embolie pulmonaire RR=4
- Augmentation des bouffées de chaleur
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➔ Bazedoxifène :
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Diminution des fractures vertébrales mais pas des os périphériques.
Intérêts :
- Réduction du risque de cancer du sein non prouvée
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Effets indésirables :
- Augmentation des thromboses veineuses et des bouffées de chaleur
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4. Futur
D’autres SERM sont en voie de développement.
Objectifs du SERM idéal :
- Prévention des fractures vertébrales et périphériques
- Réduction des bouffées de chaleur et des atrophies vulvo-vaginales
- Protège des cancers du col de l’utérus, du sein, des ovaires et diminue le risque
thrombo-embolique lié à l’athérosclérose;
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On n’a pas encore trouvé le SERM qui répond à tous ces critères!
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Un nouveau concept : le traitement combiné œstrogènes-SERM (le TSEC). Depuis quelques années, on
associe un SERM avec un peu d’œstrogène.
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Les œstrogènes ont des effets positifs sur les bouffées de chaleur, sur la trophicité
vulvo-vaginale, et diminuent le risque cardiovasculaire.
- Les œstrogènes et le SERM ont un effet synergique sur l’os.
- Le SERM empêcherait les effets des œstrogènes sur le sein et l’endomètre : c’est-à-dire
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qu’il ne faut pas donner trop d’œstrogènes pour ne pas trop augmenter le risque de
cancers du sein et de l’endomètre.
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Question (année précédente) : Mais si on associe œstrogènes et SERM, on n’augmente pas énormément
le risque thrombo-embolique ?
Réponse : Non, car on parle d’œstrogènes naturels. Des études ont montré que si on prescrit des
œstrogènes à une femme qui a déjà fait un IDM, il y a moins de risques de récidives. Il faut distinguer les
œstrogènes naturels donnés par voie transdermique qui sont les seuls qui ont un effet bénéfique, des
œstrogènes naturels utilisés par d’autres voies, des œstrogènes de synthèse utilisés dans la pilule, à savoir
l’oestradiol. Ils n’ont pas du tout les mêmes effets sur la coagulation.
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Chez l’homme des essais sont en cours pour :
- L’ostéoporose avec baisse des androgènes
- Dans le cancer de la prostate (hormono dépendant) en association avec analogue LHRH
- Dans certaines oligospermies pour augmenter la production d’androgènes
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II) SPRM
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SPRM : Régulateurs Sélectifs des Récepteurs à la Progestérone
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Comme pour l’œstrogène, il existe de la progestérone naturelle et de synthèse, qui auront des effets
différents en fonction des récepteurs. En effet, la progestérone de synthèse, à certaines doses, est antigonadotrope.
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La progestérone de synthèse génère des actions modulées, qui varient en fonction des tissus, qui
miment l’action de la progestérone ou qui la freinent.
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Sont commercialisés : le Mifepristone = RU486 (Mifegyne*), l’Ulipristal acétate (EllaOne* et
Esmya*), l’Asoprisnil… Ces produits sont assez chers : Esmya 30j = 180€.
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Les SPRM suppriment l’action du corps jaune, en particulier au niveau du tissu utérin. En effet, dans
les 12 premières semaines de la grossesse, le corps jaune produit de la progestérone. Ce n’est qu’après
qu’elle sera sécrétée par le placenta. Hors, la progestérone est indispensable au maintien de la grossesse
puisqu’elle inhibe les contractions. Ainsi donc, en limitant la production de progestérone, on génère des
contractions.
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Indications : Nombreuses :
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IVG, IMG (attention : fausses couches) (Mifegyne*)
Induction du travail : En otant l’action freinatrice de la progestérone ➔ Contractions.
Régulation du flux menstruel
Contraception d’urgence (EllaOne*) : On voit que les SPRM peuvent être utilisés de
manière précoce. Ils vont alors induire une lutéolyse, donc des contractions, et agir sur
l’endomètre pour empêcher l’implantation ou, même si celle-ci a déjà eu lieu, favoriser
l’arrêt de la grossesse. Ces produits sont utilisables 5 jours après le coït supposé
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fécondre.
Fibromes (Esmya*) : Utilisé notamment chez les femmes qui ont des anémies dues à
des ménorragies liées à leur fibrome, car les SPRM stoppent les saignements en une
semaine. De plus, quand on les donne plusieurs mois, associé à une supplémentation en
fer, ils permettent de restaurer de bons taux d’hémoglobine. Les SPRM stoppent
également l’ovulation, et si on les prolonge, les patientes traitées n’ont pas de règles, ce
qui favorise d’autant plus l’augmentation rapide du taux d’hémoglobine.
Endométriose
Contraception chez les femmes à risques (cancer du sein…)
Cancer du sein, ovaire, endomètre
Les SPRM ont une toxicité hépatique lorsqu’ils sont utilisés au long cours.
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