A. Introduction

IMMUNOLOGIE- Biothérapie cellulaire
05/01/2015
ELLENA Marion
CR : INGHILTERRA Jérôme
Immunologie
Pr OLIVE
10 pages
Biothérapie cellulaire
Plan :
A. Introduction
B. Du point de vue de la biologie
C. Du point de vue immunologique
D. Réflexion pour le développement de thérapies
E. Immunité adaptative
F. Les immunothérapies couramment utilisées et leur objectifs
G. Médicaments et vaccins
H. Antigènes associés aux Tumeurs (TAA)et Antigènes Spécifiques de Tumeurs (TSA)
A. Introduction
La biothérapie cellulaire : ce sont des thérapies traitant le cancer relativement expérimentales, peu observables
à l’hôpital. L'immunothérapie est utilisée comme synonyme de biothérapie car ce sont toutes les thérapies ayant
un impact en cancérologie sur les acteurs agissant sur le SI ou sur le cancer directement en recrutant le SI.
En traitement en cancérologie, on a le choix entre des traitements de biothérapie par des agents chimiques ou
cellulaires.
Ce sont des traitements quotidiennement utilisés chez les patients atteints de lymphomes ou de leucémies avec
des guérisons ou bien des rémissions très prolongées. Les thérapies ciblées sont chimiques et elles perturbent
le métabolisme cellulaire qui donne un avantage à la tumeur. A part ces thérapies, toutes les autres se rapportent
à la biothérapie.
L’allogreffe (utilisée dès les années 70 et en augmentation phénoménale dès fin des années 80) est la première
technique de biothérapie utilisée. Au début elle consistait en l’injection de précurseurs présents dans le sang
périphérique puis elle est devenue allogénique, c’est-à-dire injection de cellule provenant d’un membre de
la famille ou d’un donneur proche d’un point de vu HLA.
Les patients atteints de Leucémies Aiguës Myéloïdes (les plus graves pour l’adulte) bénéficient, pour la moitié,
de biothérapies cellulaires à un moment ou à un autre de l’évolution de leur maladie.
Les produits utilisés agissent soit par eux même soit en activant le SI comme pour les anticorps monoclonaux
qui agissent par recrutement des cellules immunes in vivo.
On note aussi dans les stratégies expérimentales (qui concernent une centaines de patients) la thérapie
bispécifique et les CAR (Récepteur Chimérique des Antigènes, stratégie cellulaire pure utilisée dans les
leucémies graves).
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Dans le contexte des thérapies actuelles, les immunothérapies cellulaires (notamment avec la transplantation)
ont commencé bien avant que la compréhension du SI soit totale (ce qui n’est d’ailleurs pas encore le cas).
B. Du point de vu de la biologie
En 2000, les éléments que l’on croyait être explicatifs du développement d’un cancer se résumaient à six piliers
qui permettaient donc d’imaginer des traitements les bloquants : aucun de ses piliers n’était lié au SI.
Ces six piliers initiaux sont :
- auto-suffisance en facteur de croissance
- l’insensibilité aux signaux luttant contre les facteurs de croissance
- l’échappement à l’apoptose
- l’invasion tissulaire et les métastases
- l'angiogenèse
- un potentiel de réplication illimité (= immortalité).
En biologie cellulaire pure, on travaille donc sur les transformations cellulaires menant à la création et au
développement de la tumeur.
Progressivement, dans ce cercle de piliers, des mécanismes supplémentaires furent identifiés : il s’agit de
stratégie / de capacité de la tumeur à résister à la reconnaissance et à la lyse cellulaire.
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Entre 2000 et 2011, les différents travaux ont donc permis d’identifier plus de piliers parmi lesquels la
résistance au SI.
En 2014, le champs des recherches ayant explosé (regain d’intérêt de l’industrie et des académies énorme pour
le cancer), on a découvert la capacité de résistance mais aussi d'échappement au SI des cellules tumorales. Si
des éléments sont incontournables pour l’édification d’une tumeur, on peut les détruire pour mieux contrôler le
cancer et développer des thérapies.
Par ailleurs, à l’heure actuelle, l’autre paramètre (visible au microscope depuis longtemps) qui apparaît très
important dans la compréhension du développement tumoral est l’environnement tumoral. La tumeur n’existe
qu’avec son micro-environnement. Donc en plus des piliers précédemment cités qui sont intrinsèques à la
tumeur, il faut tenir compte en thérapie de son micro-environnement et des facteurs extrinsèques qu’il abrite
pour étudier son développement.
Il faut décrire le lieu primitif de développement de la tumeur (micro-environnement initial) et le lieu éloigné
lors du développement d’un métastase. C'est un sujet de réflexion pour la thérapie.
C. Du point de vue immunologique
En 2014, les chercheurs ont donc fait la synthèse de leurs connaissances en immunologie concernant la relation
entre le SI et l'évolution ou non d'un cancer. A la fin des année 90, seul le LT était réellement connu est décrit
dans les détails.
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Or il se trouve que c'est la plupart des acteurs immuns qui sont dotés de capacités pour contrôler la cellule
tumorale ou au contraire favoriser le développement tumoral. On a désormais beaucoup de connaissances à la
fois sur les facteurs de contrôle tumoral (positif en terme de potentialité thérapeutique) et ceux contre
productifs pour la réponse immune (à inhiber en thérapie). Dans les stratégies déjà présentes qui agissent sur
les piliers, on emploie des produits chimiques et des AC.
Pour rappel, l'activation du LT naïf dépend du récepteur T, d'un CMH II et son peptide et des co-récepteurs
comme CD4 tout cela créant le signal 1 avec les premières informations d’activation.
Ce système par lui même n’est pas suffisant : besoin d'éléments auxiliaires incarnés par des molécules de co
stimulation primordiales (CD28). Il faut un signal 2 créé par une molécule de la cellule présentatrice
d'antigènes.
Il y a deux étapes distinctes dans le fonctionnement des lymphocytes :
- première étape quand le lymphocyte est naïf => deux signaux sont nécessaires à son activation.
- seconde étape quand le lymphocyte est déjà activé => le lymphocyte fonctionne par lui même s'il voit un
antigène porté par la cellule cible à condition qu'il soit disponible bien évidemment.
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Quelques rappels concernant la fonction des AC :
- Coopération
- Reconnaissance antigénique en solution. Activation du complément et lyse de la cellule qui porte l'Ag.
- La partie constance FC joue un rôle pour recruter les effecteurs cellulaires, en relais avec la biothérapie
cellulaire. Les cellules phagocytaires ont des récepteurs aux FC et peuvent donc être activées.
D. Réflexion pour le développement de thérapies
La plupart des cancers ne sont pas immunitaires étant donné qu'ils se développent chez des individus
immunocompétents.
Que ce soit pour le SI acquis (LT et B) ou inné (lymphocyte NK, NKT, gamma delta, monocytes) il y a des
cibles disponibles sur la tumeur (après 20 ans de travaux c’est reconnu) donc celle-ci est visible et
reconnaissable par le SI. Ces cibles sont des molécules, des peptides, ou encore des modifications chimiques
du métabolisme cellulaire …
Dans la majorité des cas de développement tumoral, il y a échappement au SI et tolérance du SI vis-à-vis de
la tumeur. Donc la tumeur bien qu’exprimant des antigènes reconnus par le SI, a développé ou a été
sélectionnée pour avoir des contre-mesures lui permettant de se développer dans un environnement avec un SI
actif. Ces connaissances sont donc à prendre vivement en compte pour améliorer les effets anti-tumoraux des
thérapies. Dans cette lutte contre la tumeur via le SI, il est primordial de considérer les deux types de SI.
Les bases de nos connaissances en immunologie sont essentiellement obtenues chez la souris dans des modèles
réductionnistes.
On note surtout le développement de la théorie des trois E : Élimination, Équilibre et Échappement → la
tumeur qui se développe est immédiatement contrôlée par le SI et la charge tumorale diminue jusqu'à devenir
presque indétectable tout en restant toujours présente, puis la tumeur s'échappe et prolifère de nouveau.
Chez l’homme le stade diagnostic correspond donc à l’étape échappement (étapes initiales déjà passées et
n'ayant pas permis le diagnostic car elles sont asymptomatiques) : la tumeur a mis en place des contre mesures
(intrinsèques ou grâce à son environnement) menant à des signes et donc à une visite médicale.
Ces différents éléments font l’objet de thérapies qui veulent limiter les contre mesures pour restaurer la réponse
immune (qui est efficace comme le prouve l'étape initiale d'élimination).
Les stratégies actuellement proposées sont le fruit d'une histoire de découvertes récentes concernant le SI :
- (starter) identification de cibles moléculaires portées par la tumeur et reconnues par les LT (1991) : c'est le
premier antigène reconnu par le SI et donc exploitable en thérapie.
Les chercheurs ont donc procédé à l'identification du gène codant pour cette protéine pour mettre au point une
technique d'identification de la tumeur par le biais d'une stratégie vaccinale ou immunitaire.
- dans le sérum du patient, identification d' AC contre des cibles moléculaires portées par le cancer (1995).
Donc les deux bras, LT (1991) et LB (via ces AC qui en sont la preuves), du SI acquis sont à l’œuvre pour des
effets anti tumoraux : pistes à développer en thérapie avec la thérapie Ac et les essais de vaccination dont
certains fonctionnent, notamment contre le cancer de la prostate (PROVENGE) et d'autres moins. Cette piste a
prouvé des bénéfices en terme de contrôle de la maladie lors de son essai.
- micro-environnement tumoral : via le microscope, l'extraction d'ARN …
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