génétique formelle et autres modes de transmission

Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology
GÉNÉTIQUE FORMELLE ET AUTRES MODES DE TRANSMISSION
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INTRODUCTION
L'hérédité mendélienne classique ou monogénique est basée sur la transmission d'un seul gène sous un mode dominant,
récessif ou lié au chromosome sexuel X (ou Y). Les découvertes sur la structure de l'ADN, le code génétique, le génome et
l'observation de caractères et maladies génétiques ne répondant pas aux lois de la génétique formelle (hérédité mendélienne)
ont orienté les chercheurs vers la définition d'autres modes de transmission dont ceux reliés à l'hérédité multifactorielle et
mitochondriale. Par contre l'hérédité multifactorielle fait appel à la synergie de gènes et facteurs environnementaux. L'hérédité
mitochondriale extra nucléaire ne peut-être transmise que par la mère dont les cellules contiennent un nombre variable de
mitochondries. Plusieurs facteurs peuvent modifier le phénotype attendu chez un individu. Il est d'ores et déjà acquis que nos
connaissances sur le mode de transmission des caractères normaux et des maladies seront décuplées dans un avenir plus ou
moins rapproché avec une meilleure compréhension de la structure des gènes, leur rôle et l'interaction des gènes entre eux et
avec l'environnement.
I HÉRÉDITÉ MENDÉLIENNE MONOGÉNIQUE
- Hérédité autosomique dominante
- Hérédité autosomique récessive
- Hérédité récessive liée au chromosome X
I.1 Généralités:
zLe gène d'eucaryote est formé d'une succession de parties codantes (exons) et de parties non codantes (introns)--> ARN
pré-messager ; épissage (ou ‘splicing') -->ARN messager.
zLa méiose (1 cellule diploïde à 46 chromosomes −−> 4 cellules haploïdes à 23 chromosomes) est, avec les mutations, le
processus responsable de la diversité et du brassage génétique par:
{répartition aléatoire des chromosomes dans les gamètes
{échange entre chromosomes homologues ('crossing over')..
zLes eucaryotes ont 2 copies du message héréditaire (au contraire des procaryotes et des virus),1 paternelle et 1
maternelle ; 2 allèles sont 2 alternatives d'un gène, situés à la même place (ou locus) sur les 2 copies du génome ; le
changement d'un caractère héréditaire au niveau d'une des 2 copies du génome (chromosomes homologues) peut :
{soit modifier le phénotype : ce changement s'exprime sur le mode dominant (D).
{soit ne pas modifier le phénotype : gène récessif (R).
zSi 2 allèles s'expriment simultanément, les gènes sont dits co-dominants (ex: système A,B,O).
Introduction
I Hérédité mendélienne monogénique
I.1. Généralités
I.2. Hérédité autosomique dominante
I.3. Hérédité autosomique récessive
I.4. Hérédité récessive liée au chromosome X
I.4.1. Cas le plus fréquent
I.4.2. Cas particulier : mariage femme normale / homme atteint
I.4.3. Cas particulier :mariage femme HEZ / homme atteint
I.5. Facteurs susceptibles de modifier le phénotype
II Hérédité multifactorielle
III Hérédité mitochondriale
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{un sujet qui, pour un même locus, a 2 allèles identiques est dit homozygote (HOZ) pour cet allèle
{un sujet qui, pour un même locus, a 2 allèles différents est dit hétérozygote (HEZ) pour cet allèle
--> un caractère récessif ne s'exprime phénotypiquement qu' à l'état HOZ.
zCe schéma général est le mode de l'hérédité autosomique; mais les chromosomes sexuels sont différents chez l' homme
et chez la femme: chez la femme, XX, récessivité et dominance des caractères liés à l' X s'exerceront comme pour les
autosomes; chez l'homme, XY, et donc hémizygote pour l' X, le phénotype sera l'expression du génotype de X.
I.2 Hérédité autosomique dominante (AD):
Cas le plus fréquent : Aa x AA (mariage d'un sujet HEZ atteint et d'un sujet normal).
zLes sujets atteints naissent toujours d'un parent porteur du même caractère (sauf mutation).
zLe caractère apparaît à chaque génération (ne saute pas de génération, sauf lorsque la pénétrance est réduite)
zIl y a autant de filles que de garçons atteints.
zIl y a en moyenne dans les fratries autant de sujets atteints que de sujets sains.
zUn sujet atteint a la moitié de ses descendants atteints (statistiquement).
zUn sujet sain a tous ses enfants indemnes.On n' observe pas particulièrement de consanguinité.
zLe caractère peut apparaître par mutation, puis se transmettre, ou, si les tares sont sévères, être éliminé rapidement.
Remarques :
zLa plupart du temps, on ignore ce que serait un sujet HOZ pour le caractère dominant. Certaines observations suggèrent
qu' il aurait une atteinte plus sévère, plus tôt, ou des troubles plus rapidement évolutifs.
zNotion de pénétrance et d'expressivité .
zSi une maladie n'est pas compatible avec la reproduction, sa fréquence est celle de son taux de mutation.
Exemples de maladies AD :
zAchondroplasie
zAniridie,
zMaladie de Marfan
zMyotonie de Steinert
zPolydactylie
zPolypose colique multiple
I.3 Hérédité autosomique récessive (AR):
Cas le plus fréquent : Aa x Aa (mariage de 2 sujets hétérozygotes bien portants).
Génotype parental: Aa * Aa
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zPour une maladie rare, les sujets atteints naissent en général de parents normaux.
zIl y a autant de filles que de garçons atteints.
zIl y a en moyenne dans les fratries un sujet atteint pour trois sujets sains.
zUn sujet atteint qui se marie à un sujet normal non apparenté donne habituellement naissance à des enfants normaux.
zLa maladie peut se révéler par rencontre inopinée de gènes mutés lors d'un mariage, et du fait de la faible dimension des
familles humaines, ne toucher qu'une personne dans une famille. Le cas isolé ne signifie donc pas nécessairement cas de
novo.
zOn observe fréquemment une consanguinité (les chances de rencontre de copies d'un même gène ancêtre muté
augmentent), d' autant plus souvent que la maladie est plus rare.
zQuand une mutation se constitue, elle ne s' exprime pas chez les sujets qui la portent.
Remarques :
zLes mariages entre HOZ existent, car souvent leur affection les rapproche (surdité, cécité...): centres spécialisés,
comportements identiques.….
zLes maladies par déficits enzymatiques se transmettent en général sur ce mode.
zEn fait, peu de gènes sont complètement récessifs, et souvent les HEZ peuvent être dépistés : l' HEZ est différent des
deux types d' HOZ: hérédité intermédiaire ; la détection des HEZ permet de leur donner un conseil génétique.
zSouvent les sujets HOZ atteints décèdent, ou ne procréent pas.
zParfois, le sujet HOZ atteint survit et se reproduit (albinisme par ex.). S' il épouse un sujet HEZ à phénotype normal, leur
descendance paraîtra faussement de type dominant.
zMême lorsqu'une maladie est rare, les hétérozygotes sont fréquents (mucoviscidose: fréquence de la maladie : 4/10 000; -
-> fréquence des hétérozygotes : 4 /100).
zNotion de pénétrance et d'expressivité parfois.
Exemples de maladies AR:
zLes VI types de glycogénose.
zLes intolérances aux sucres : galactose, fructose, saccharose, lactose.
zLes VI types de mucopolysaccharidoses, sauf la II (Maladie de Hunter : RLX)
zLa plupart des troubles du métabolisme des acides aminés : phénylcétonurie, tyrosinose, cystinose, leucinose, différents
types d'albinisme (sauf l' albinisme oculaire : RLX) etc...
zDe nombreuses anomalies du métabolisme des lipides.
zMaladie de Wilson.
zDe nombreux troubles de l'hormonosynthèse, thyroïdienne et surrénalienne surtout.
zDrépanocytose, thalassémies.
zDéficits en facteurs I, II, V, VII, XII, XIII.
zMucoviscidose. etc...
I.4 Hérédité récessive liée au chromosome X (RLX):
I.4.1 Cas le plus fréquent:
Femme hétérozygote, donc bien portante et conductrice, épousant un homme normal
zLes sujets atteints naissent généralement de parents normaux.
zDans la parentèle du père, tous les sujets sont normaux.
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zDans la parentèle de la mère il existe souvent des frères ou des ascendants masculins atteints.
zLes sujets atteints sont pratiquement toujours des garçons.
zDans la fratrie des atteints, un garçon sur deux est malade, et une fille sur deux est conductrice.
Cas particuliers :
I.4.2 Mariage femme normale / homme atteint:
Génotype parental: XX * xY
zTous les garçons sont normaux et indemnes de la mutation.
zToutes les filles sont normales mais HEZ conductrices.
I.4.3 Mariage femme HEZ / homme atteint:
Génotype parental: Xx * xY
Situation rare si la mutation est sévère
zLa moitié des garçons sont atteints.
zLes filles normales sont HEZ.
zIl existe des filles malades (1/2).
Situation peu probable pour un gène rare, mais usuelle pour certains gènes fréquents (ex. daltonisme).
−−> L'atteinte exclusive des garçons n'est pas un caractère absolu de l'hérédité liée à l' X. −−> Le critère de non
transmission d'un père à son fils est plus fiable.
−−> (permet la différence avec les maladies dominantes autosomiques avec limitation au sexe).
Remarques : dépistage des hétérozygotes conductrices pour le conseil génétique.
Exemples de maladies RLX:
zDaltonisme
zHémophilies A et B
zAngiokératose diffuse (Maladie de Fabry)
zMyopathie type Duchenne
zIncontinentia pigmenti
zAgammaglobulinémie type Bruton
zDéficit en G6PD. etc...
I.5 Facteurs susceptibles de modifier le phénotype
1.5.1 Pénétrance
Certains individus possédant le gène délétère (d'une maladie autosomique dominante, par exemple), ne présentent pas le
phénotype attendu : on dit alors que la pénétrance est incomplète. Le nombre d'individus porteurs de la mutation ne
correspond pas au nombre d'individus ayant un phénotype anormal. Il s'agit d'une évaluation quantitative. Dans la
neurofibromatose de type-I la pénétrance est d'environ 80% mais
Il est cependant parfois difficile d'éliminer toute forme frustre de la maladie. Une meilleure connaissance du type de
mutation dans ces familles nous permettra de mieux cerner cette notion de pénétrance.
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−−> ne pas confondre: un cas isolé par pénétrance incomplète et un cas sporadique par mutation.
1.5.2 Expressivité
Par ailleurs, le phénotype peut être plus ou moins sévère selon les individus; il y a alors une expressivité variable du gène
délétère. Il s'agit d'une évaluation qualitative.
Dans le syndrome de Marfan, pour une mutation familiale identique, certains individus atteints auront une forme sévère
touchant les systèmes cardio-vasculaire, oculaire et squelettique alors que pour d'autres individus seule la grande taille et
l'arachnodactylie, sans luxation du cristallin ou anévrysme aortique,seront observées.
−−> pénétrance et expressivité incomplètes se rencontrent surtout dans certaines maladies autosomiques dominantes.
1.5.3 Âge du début de la maladie / anticipation
Bien que présentes à la naissance plusieurs maladies ne se manifesteront que plus tard dans la vie. Un examen physique
normal chez une personne de 20 ans, à risque de développer une maladie de Huntington, n'exclut pas la possibilité que
cette personne soit effectivement atteinte de la maladie
−−> si le défaut génétique est connu dans une famille, l'analyse moléculaire pourra confirmer ou exclure la présence d'une
mutation avant l'âge du début de la maladie chez l'individu à risque.
−−> l'anticipation réfère à un phénomène d'apparition plus précoce d'une maladie d'une génération à l'autre accompagnée
de manifestations plus sévères. Le phénomène est observé surtout, mais non exclusivement, dans les maladies
autosomiques dominantes, en présence d'une répétition plus marquée de triplets d'une génération à l'autre, comme dans
la dystrophie myotonique (CTG) et la maladie de Huntington (CAG). Dans l'ataxie de Friedreich, une maladie autosomique
récessive, la littérature fait mention de plusieurs familles où la répétition plus importante de triplets (GAA) d'une génération
à l'autre s'accompagne d'une apparition plus précoce de la maladie et d'une symptomatologie plus sévère. Cependant on
retrouve aussi dans le syndrome du X Fragile (CGG), un syndrome lié au chromosome X, si il y a répétition plus marquée
de triplets, une sévérité accrue de la maladie sans qu'on puisse nécessairement parler ici d'un phénomène d'anticipation.
1.5.4 Pléiotropie
Dans certaines maladies génétiques la mutation peut produire des effets qui touchent plusieurs systèmes. Ainsi dans le
syndrome < Moon-Biedl>, une maladie autosomique récessive, des malformations sont observées au niveau des
systèmes nerveux, endocrinien, squelettique et oculaire. Le gène mutant peut agir à plusieurs stades du développement.
1.5.5 Mutation / Hétérogénéité
L'hétérogénéité des mutations conduit à des manifestations variables.
{La même mutation peut induire des phénotypes différents.
{Plusieurs maladies sont dues à un gène muté dont la structure est variable et qui est donc susceptible d'engendrer
des effets différents se manifestant alors dans le phénotype. Dans la mucoviscidose (fibrose kystique) on décrit
plusieurs centaines de mutations au site du gène CFTR. De plus dans cette maladie on retrouve des formes dites à
prédominance pulmonaire ou d'insuffisance pancréatique et intestinale.
{À l'instar des mutations qui codent pour plus d'une maladie, l'inverse est aussi observé à savoir que plus d'un gène
peut être responsable de la même maladie. Dans la dysplasie ectodermique les malformations des phanères et des
dents (ongles dysplasiques, oligodontie et absence de cheveux) peut être due à trois gènes différents transmis
sous forme dominante, liée au X, ou une forme récessive (plus rare) donnant tous un phénotype qualifié de
semblable.
1.5.6 Disomies
Dans de rares circonstances des chromosomes homologues peuvent provenir du même parent. On dit alors qu'il y
a disomie maternelle ou paternelle d'une paire de chromosomes homologues. Par exemple, un individu souffrant
de mucoviscidose dont un seul des parents était porteur d'une mutation connue pour lequel le malade était
homozygote, avait reçu deux chromosomes 7 du même parent porteur d'une mutation et aucun de l'autre. Les
disomies sont rares et leurs effets sont encore mal connus.
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