Biomarqueurs émergents dans le cancer de prostate

Biomarqueurs ´emergents dans le cancer de prostate : `a
propos de la β-tubuline de classe III et du score urinaire
PCA3
Guillaume Ploussard
To cite this version:
Guillaume Ploussard. Biomarqueurs ´emergents dans le cancer de prostate : `a propos de la β-
tubuline de classe III et du score urinaire PCA3. M´edecine humaine et pathologie. Universit´e
Paris-Est, 2011. Fran¸cais. .
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Submitted on 18 Dec 2013
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UNIVERSITÉ PARIS 12
FACULTÉ DE MÉDECINE PARIS EST CRETEIL
2011 N° attribué par la bibliothèque
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THÈSE DE DOCTORAT
Pour l’obtention du grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ PARIS XII
Champ disciplinaire: Aspects Moléculaires et Cellulaires de la Biologie
Ecole doctorale de rattachement : Sciences de la Vie et de la Santé (SVS)
Présentée et soutenue publiquement par:
Guillaume PLOUSSARD
Le 12/12/2011
JURY:
Président : Pr François DESGRANDCHAMPS
Rapporteurs : Pr Yves ALLORY
Pr Pierre MONGIAT-ARTUS
Examinateurs : Pr Karim FIZAZI
Directeurs de thèse: Pr Francis VACHEROT
Pr Alexandre de la TAILLE
Biomarqueurs émergents dans le cancer de prostate : à
propos de la β-tubuline de classe III et du score urinaire
PCA3

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Sommaire
Introduction et objectifs du travail de thèse
Introduction
I. Le cancer de prostate (CaP)
I.1. Epidémiologie
I.2. Stimulation du tissu sain et tumoral : l’hormonodépendance
I.3. Facteurs de risque du CaP
I.4. Histoire naturelle du CaP
I.5. Classifications pathologiques et pronostiques du CaP
1. Stade tumoral
2. Classification histologique
3. Autres facteurs pronostiques
I.6. Traitement du CaP
1. Formes localisées et localement avancées
A. Localisées
B. Localement avancées
2. Formes métastatiques et traitement hormonal
I.7. Résistance à la castration
1. Récepteurs des androgènes
2. TP53
3. Bcl-2
4. Différenciation neuro-endocrine
I.8. Prise en charge de la maladie résistante à la castration
1. Modifications hormonales : Lesquelles ? Jusqu’à quand ?
2. Chimiothérapie : Laquelle ? Quand débuter ?
A. Docétaxel
B. Nouvelles perpectives
II. Biomarqueurs promostiques du CaP
II.1. Un marqueur biologique de référence : le PSA
1. Le PSA
2. Variations autour du PSA total
(i). Rapport PSA libre/total
(ii). Vélocité
II.2. Biomarqueurs tissulaires
II.3. Biomarqueurs sériques
II.4. Biomarqueurs urinaires
1. Marqueurs d’ADN
2. Marqueurs d’ARN
3. Marqueurs protéiques

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II.5. Perspectives
III. β-tubuline de classe III : généralités et rôle dans la chimiorésistance
III.1. Microtubules et tubulines
III.2. Agents cytotoxiques ciblant les microtubules
III.3. Mécanismes de chimiorésistance
1. Surexpression de la pompe transmembranaire (gène
ABCB1)
2. Inhibition des voies de l’apoptose
3. Mutations somatiques du gène de la β-tubuline I
4. Rôle des MAPs
5. Altération du cytosquelette
6. Surexpression des isotypes de la β-tubuline
III.4. β-tubuline de classe III et impact de sa surexpression dans les tissus cancéreux
sur la chimiorésistance
1. Donnés in labo, mécanisme de résistance dans les lignées
cellulaires
2. Données cliniques, association entre expression de la β-
tubuline III et pronostic
3. β-tubuline de classe III et cancer de prostate
IV. Gène PCA3 et score urinaire dérivé
IV.1. Généralités
IV.2. Intérêt diagnostique prouvé : prédiction de la positivité des biopsies
prostatiques
IV.3. Intérêt pronostique évoqué : corrélation à l’agressivité du CaP
Résultats
Présentation des articles scientifiques
Discussion et Perspectives
Bibliographie
Résumé

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Remerciements
Je tiens à remercier particulièrement mon Jury de thèse, pour avoir accepté de juger mon
travail. Veuillez trouver en ce travail l’expression de ma reconnaissance.
- A Monsieur le Professeur François Desgrandchamps. Merci de me faire l’honneur de
présider mon jury de thèse, merci pour le soutien au cours de mon internat, et pour la
confiance accordée pour mon post-internat. Merci pour cette « maison du bonheur » que
représente votre service d’Urologie au jour le jour.
- A Monsieur le Professeur Alexandre de la Taille. Merci pour la qualité de ton encadrement,
pour ton soutien constant et ta confiance. Ton rôle dans ma formation et dans mon cursus a
été et restera fondamental.
- A Monsieur le Professeur Francis Vacherot. Un accompagnement en or dans la « vie
intérieure » de la recherche fondamentale. Merci de rendre la recherche motivante, souriante
et efficace ; et de t’être adapté à mon faible niveau de chirurgien-chercheur pour ne pas
m’affoler trop tôt.
- A Monsieur le Professeur Pierre Mongiat-Artus. Merci pour ton soutien, tes conseils et ta
disponibilité de chaque instant. Avec toi, les mots « pédagogie » et « universitaire » prennent
un peu plus de sens.
- A Monsieur le Professeur Yves Allory. Merci pour tous les conseils avisés et enseignements
sur un sujet au départ obscur pour un chirurgien : l’anatomopathologie. Et d’avoir quitter par
moments la sphère urothéliale pour m’apporter un peu de solidité pathologique sur la maladie
prostatique.
- A Monsieur le Professeur Karim Fizazi. Merci d’avoir accepté de juger ce travail. Votre
importante expérience de la maladie tumorale prostatique, de ses mécanismes de résistance à