1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Tetrabenazine AOP

1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Tetrabenazine AOP Orphan Pharmaceuticals 25 mg comprimés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 25 mg de tétrabénazine.
Chaque comprimé contient 60,8 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé
Jaune, rond, plat avec barre de cassure sur une face.
Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Tetrabenazine AOP Orphan Pharmaceuticals est indiqué pour le traitement des troubles hyperkinétiques
accompagnés d’une chorée de Huntington.
4.2
Posologie et mode d’administration
Les comprimés sont destinés à une administration par voie orale. La prise doit être supervisée par un
médecin expérimenté dans le traitement des troubles hyperkinétiques.
Adultes
Chorée de Huntington
Le dosage et l’administration sont propres à chaque patient, les prescriptions suivantes ne sont données qu’à
titre informatif.
Une dose initiale de 12,5 m/jour une à trois fois par jour est recommandée. Elle peut être augmentée tous les
trois à quatre jours de 12,5 mg jusqu’à l’observation d’un effet optimal ou jusqu’à l’apparition d’effets
d’intolérance (sédation, parkinsonisme, dépression).
La dose quotidienne maximale est de 200 mg.
Si aucune amélioration n’est constatée au bout de sept jours à une dose maximale, il est peu probable que le
produit agisse efficacement sur le patient, que ce soit en augmentation la dose ou en prolongeant la durée du
traitement.
Personnes âgées
Aucune étude spécifique n’a été menée sur les personnes âgées, mais des doses standard de tétrabénazine ont
été administrées à des patients âgés sans déclencher d’effets secondaires apparents. Des réactions semblables
au syndrome parkinsonien sont assez fréquentes chez ces patients et peuvent nécessiter une diminution de la
dose.
Enfants
Aucune étude contrôlée appropriée n’a été menée sur les enfants. Le traitement n’est pas recommandé chez
l’enfant.
1
Patients présentant une insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique faible à modérée, la moitié de la dose initiale et un
titrage plus lent de la dose sont recommandés. Les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère n’ont
pas fait l’objet d’étude, c’est pourquoi une précaution particulière est recommandée chez ces patients (voir
également les rubriques 4.4 et 5.2).
Patients présentant une insuffisance rénale
Aucune étude n’a été menée sur les patients atteints d’insuffisance rénale. Une précaution particulière est
conseillée pour le traitement de ces patients.
4.3
Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients
- La tétrabénazine peut bloquer l’action de la réserpine. Ces substances ne doivent donc pas être prises
concomitamment.
- Utilisation d’inhibiteurs de la monoamine oxydase
- Présence d’un syndrome hypokinétique avec rigidité (parkinsonisme)
- Dépression
- Allaitement
- Phéochromocytome
- Tumeurs prolactino-dépendantes, par ex. cancer de l’hypophyse ou du sein
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Les patients atteints de problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp
ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Il est attesté que des effets indésirables liés au dosage tels qu’une sédation, une dépression et l’apparition
d’un syndrome hypokinétique avec rigidité (parkinsonisme) sont possibles. Dans ce cas, la dose doit être
réduite et l’arrêt de la tétrabénazine doit être envisagé si les manifestations ne disparaissent pas.
Les inhibiteurs MAO sont contre-indiqués (voir rubrique 4.3) et doivent être arrêtés 14 jours avant le début
du traitement par tétrabénazine.
Tetrabenazine AOP Orphan Pharmaceuticals doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’une
insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).
Un syndrome malin des neuroleptiques a été décrit lors de l’utilisation de tétrabénazine et après son arrêt
brusque.
Le syndrome malin des neuroleptiques est une complication rare du traitement par la tetrabenazine. Le
syndrome malin des neuroleptiques apparaît le plus souvent en début de traitement, suite à une modification
du dosage ou un prolongement du traitement. Les principaux symptômes incluent : état mental altéré,
rigidité, hyperthermie, dysfonction autonomique (sudation et irrégularité de la pression artérielle) et une
hausse du taux de la créatine phosphokinase. Si les symptômes apparaissent, le traitement doit être suspendu
immédiatement et un traitement approprié doit être mis en place.
Tetrabenazine provoque un allongement (jusqu’à 8msec) de l’intervalle QT corrigé. Tetrabenazine doit être
utilisé avec précaution chez les patients recevant un traitement avec des médicaments qui prolongent
l’intervalle QTc,chez les patients ayant un syndrome du QT long congénital ou souffrant d’une arrhythmie
cardiaque (voir rubrique 4.5).
2
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Tetrabenazine AOP Orphan Pharmaceuticals ne doit pas être utilisé concomitamment à la réserpine ou les
inhibiteurs MAO.
La lévodopa doit être administrée avec précaution en présence de TetrabenazineAOP Orphan
Pharmaceuticals.
L’utilisation concomitante d’antidépresseurs tricycliques, d’alcool, d’opiacés, d’agents bêta-bloquants,
d’hypertenseurs, d’hypnotiques et de neuroleptiques est déconseillée.
Aucune étude d'interaction n’a été menée in vivo sur la tétrabénazine et les enzymes du métabolisme sont
partiellement inconnues. Des études in vitro indiquent que la tétrabénazine peut jouer le rôle d’inhibiteur du
CYP2D6 et ainsi provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés
par le CYP2D6.
Les inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. fluoxétine, paroxétine, terbinafine, moclobémide et quinidine) peuvent
entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif, la dihydrotétrabénazine,
c’est pourquoi leur association doit se faire avec précaution. Une réduction de la dose de tétrabénazine peut
se révéler nécessaire.
Tetrabenazine est à utiliser avec précaution en association avec des médicaments qui prolongent l’intervalle
QTc comme les antipsychotiques (chlorpromazine, thioridazine), les antibiotiques (gatifloxacin,
moxifloxacin) et les antiarrhytmiques classe IA et III (quinidine, procainamide, amiodarone, sotalol).
4.6
Grossesse et allaitement
Grossesse
Les études sur les animaux sont insuffisantes au regard des effets possibles sur la grossesse, le
développement embryo-fœtal, la naissance ou le développement post-partum (voir rubrique 5.3). Il n’existe
pas de donnée précise concernant l’utilisation de la tétrabénazine chez les femmes enceintes et le risque
potentiel chez les humains n’est pas déterminé. Tetrabenazine AOP Orphan Pharmaceuticals ne doit pas être
utilisé durant la grossesse à moins qu’aucun traitement alternatif ne soit disponible.
Allaitement
La tétrabénazine est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). L’allaitement doit être stoppé
si un traitement par tétrabénazine est nécessaire.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être informés que AOP Orphan Pharmaceuticals peut causer une somnolence et donc
modifier leurs aptitudes (capacité de conduite, utilisation de machines, etc.) selon un degré qui varie en
fonction de la dose administrée et de la sensibilité personnelle.
4.8
Effets indésirables
Les effets indésirables suivants sont classés selon la classe de système d’organe et leur fréquence :
Très fréquent (≥ 1/10)
Fréquent (≥1/100 à < 1/10)
Peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100)
Rare (≥1/10 000 à < 1/1 000)
Très rare (<1/10 000)
3
Affections psychiatriques
Très fréquent : dépression, Fréquent : anxiété, insomnie, confusion
Affections du système nerveux
Très fréquent : somnolence (en cas de dosages élevés), syndrome parkinsonien (en cas de dosages
élevés)
Peu fréquent : niveaux de conscience altérés
Rare :
syndrome malin des neuroleptiques (SMN) (voir rubrique 4.4)
Affections vasculaires
Fréquent :
hypotension
Affections gastro-intestinales
Fréquent :
dysphagie, nausée, vomissement, diarrhée, constipation
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent : symptômes extrapyramidaux sévères incluant une rigidité musculaire, dysfonctionnement
autonomique
Très rare :
altération du muscle squelettique
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Peu fréquent : hyperthermie
Pour les effets indésirables suivants, il est impossible d’évaluer l’incidence à partir de données disponibles :
Affections psychiatriques : désorientation, nervosité
Affections du système nerveux : ataxie, akathisie, dystonie, vertige, amnésie
Affections vasculaires : bradycardie, douleur épigastrique, xérostomie
4.9
Surdosage
Les signes et symptômes d’un surdosage peuvent inclure une somnolence, une sudation, une hypotension et
une hyperthermie. Le traitement est symptomatique.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments du système nerveux, code ATC : N07XX06
Les principaux effets de Tetrabenazine AOP Orphan Pharmaceuticals ressemblent étroitement à ceux de la
réserpine, mais Tetrabenazine AOP Orphan Pharmaceuticals diffère de par son activité périphérique moins
élevée et son action bien plus rapide.
Des études menées sur les animaux ont montré que la tétrabénazine perturbait le métabolisme des amines
biogènes, par exemple celui de la sérotonine et de la noradrénaline et que cette activité se limitait au cerveau.
L’hypothèse est que cet effet de la tétrabénazine sur les amines dans le cerveau explique les effets cliniques
observés sur le cerveau. La tétrabénazine inhibe la recapture des monoamines dans le récepteur périphérique
des neurones présynaptiques du système nerveux central. Cela entraîne une déplétion des monoamines, y
compris de la dopamine. La déplétion en dopamine provoque une hypokinésie conduisant à une diminution
de la sévérité de la chorée. La tétrabénazine inhibe la recapture des monoamines dans les récepteurs
synaptiques par une liaison réversible et à court terme avec le transporteur vésiculaire des monoamines
(VMAT). Le VMAT2 transporte les monoamines en particulier vers les neurones des systèmes central et
périphérique tandis que le VMAT1 régule le transport vers le tissu chromaffine périphérique. La
tétrabénazine a plus d’affinité pour le VMAT2 que le VMA1. C’est pourquoi la tétrabénazine a un effet
périphérique limité et de courte durée.
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5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La tétrabénazine présente une biodisponibilité faible et erratique. Elle se révèle être fortement métabolisée
par le métabolisme de premier passage. Le métabolite principal, l’hydroxytétrabénazine, est formé par
réduction. Une petite quantité de tétrabénazine inchangée peut être détectée dans les urines. Dans la mesure
où l’hydroxytétrabénazine est connue pour être aussi active que la tétrabénazine dans la réduction des amines
du cerveau, elle semble être le principal agent thérapeutique.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
L’insuffisance hépatique faible à modérée augmente l’exposition et prolonge les demi-vies de la
tétrabénazine et de l’hydroxytétrabénazine (4 patients avec un score de Child Pugh de 5-6 et 1 patient avec
un score de Child Pugh de 9). L’insuffisance hépatique sévère n’a pas fait l’objet d’étude.
5.3
Données de sécurité préclinique
Lors d’études de toxicologie en administration répétée, les effets observés avec de la tétrabénazine
administrée par voie orale étaient liés à une déplétion des stocks primordiaux de monoamines. Les
symptômes courants sont l’hypoactivité, la léthargie, le strabisme et les yeux fermés. Les premiers effets
pharmacologiques tels qu’une sédation ont été observés et considérés comme devant entraîner une réduction
de la dose.
Le potentiel génotoxique de la tétrabénazine a été étudié à travers l’utilisation d’une série de tests
conventionnels. In vitro, la tétrabénazine s’est révélée négative pour les mutations ponctuelles et positive
pour les aberrations chromosomiques sur les cellules d’ovaire de hamster chinois, à des concentrations
cytotoxiques uniquement. La tétrabénazine n’a pas été génotoxique lors d’un test d’aberration
chromosomique in vivo, cependant, des études sur la carcinogénicité n’ont pas été réalisées.
Aucune étude visant à évaluer les effets sur la fertilité n’a été menée. La tétrabénazine ne s’est pas révélée
embryotoxique ou tératogénique sur le lapin, cependant, l’exposition systémique observée était inférieure à
celle observée cliniquement. Les effets embryotoxiques et tératogéniques éventuels ont été insuffisamment
étudiés chez le rat. Lors d’une étude péri/postnatale chez le rat, une augmentation de la mortalité néonatale a
été observée sans que la cause n’ait pu être déterminée.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Amidon de maïs prégélatinisé
Lactose monohydraté
Talc
Oxyde de fer jaune (E172)
Stéarate de magnésium
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans
5
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver dans le conditionnement d’origine pour protéger les comprimés de la lumière.
Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
6.5
Nature et contenu du l’emballage extérieur
Pilulier rond blanc en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon à vis en polypropylène (PP)
inviolable et sécurité enfant avec dessiccateur intégré contenant 112 comprimés.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Pas d’exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AOP Orphan Pharmaceuticals AG
Wilhelminenstraße 91/II f
1160 Wien - Autriche
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BE376555
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Date d’approbation du texte : 05/2014
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