Pérampanel - Neurologies

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284 Neurologies • Octobre 2014 • vol. 17 • numéro 171
MÉCANISME D’ACTION
Le glutamate est le principal neuro-
transmetteur excitateur du système
nerveux central. Il met en jeu des
récepteurs ionotropiques et méta-
botropiques, les récepteurs iono-
tropiques sous-tendant la transmis-
sion synaptique excitatrice rapide.
La transmission glutamatergique
joue ainsi un rôle pivot dans la géné-
ration des crises d’épilepsie [1-3]. Il
existe trois types de récepteurs io-
notropiques: les AMPA qui sont les
plus abondants, les NMDA dont l’ac-
tivation requiert une dépolarisation
membranaire AMPA-dépendante
préalable et les kaïnates [4].
Le PER est un antagoniste non com-
pétitif sélectif des récepteurs AMPA
[5]. La fixation du PER sur un site
spécifique diérent de celui du glu-
tamate bloque ainsi l’ouverture du
récepteur AMPA, et ce quelle que
soit la quantité de glutamate pré-
sente dans la fente synaptique.
A ce jour, le PER est le seul antiépi-
leptique disponible ciblant spécifi-
quement la voie glutamatergique [6].
PHARMACOLOGIE
Les points importants à garder à
l’esprit d’un point de vue pharma-
cologique, lors de la prescription
de PER, sont :
• sa demi-vie d’élimination
longue, qui permet une prise quoti-
dienne unique ;
• son élimination principale-
ment hépatique ;
• les interactions médicamen-
teuses qui en découlent.
Le PER n’est disponible que sous
forme orale, ses caractéristiques
pharmacochimiques ne permet-
tant pas d’envisager le développe-
ment d’une forme intraveineuse.
Par voie orale:
• la concentration maximale est at-
teinte 0,5 à 2 heures après la prise ;
• la biodisponibilité est proche de
100% ;
• La liaison aux protéines plasma-
tiques est élevée (95%) ;
• La demi-vie plasmatique est
d’environ 70 heures [7].
Le PER est principalement éli-
miné après métabolisme hépa-
tique oxydatif dépendant du cyto-
chrome P450 (CYP3A4) ; 70% de
la dose est ainsi éliminée dans les
selles, contre 2% par voie rénale
sous forme inactive.
Le métabolisme du PER est asso-
cié à la formation de métabolites
intermédiaires actifs dont l’im-
pact est actuellement inconnu [8].
INTERACTIONS ET
PRÉCAUTIONS LIÉES
AU CYP450
Du fait de son métabolisme hépa-
tique dépendant du CYP450, le
PER est sujet à de nombreuses
interactions médicamenteuses et
son utilisation imposera des pré-
cautions chez des patients présen-
tant une hépatopathie. Le méta-
bolisme du PER est ainsi accéléré
ou ralenti en présence, respective-
ment, d’inducteurs du CYP3A4 ou
d’inhibiteurs du CYP3A4.
Parmi les inducteurs du CYP3A4,
on compte notamment la carba-
mazépine, qui triple la clearance
d’élimination du PER. Les autres
antiépileptiques exposant à cette
interaction sont la phénytoïne, les
barbituriques, l’oxcarbazépine, le
topiramate à dose > 200 mg et le
rufinamide.
Par ailleurs, la demi-vie d’élimina-
tion du PER est doublée chez les pa-
tients présentant une dysfonction
hépatique modérée, aucune don-
née n’étant disponible chez les pa-
tients ayant une dysfonction sévère.
De son côté, le PER n’a pas mon-
tré, in vitro, d’eet inducteur sur le
CYP3A4. Néanmoins, un impact sur
le métabolisme des progestatifs
a été rapporté à fortes doses. Ainsi,
si des doses de 4 et 8mg ne modi-
fient pas la pharmacocinétique de
l’éthinyl-estradiol et du lévonorges-
trel, une diminution de 40 % de la
biodisponibilité du lévonorgestrel a
été rapportée après administration
de 12mg/j de PER [8], justifiant des
précautions en pratique clinique.
EFFICACITÉ
ÉPILEPSIE PARTIELLE
PHARMACORÉSISTANTE
La seule indication disposant
Pérampanel
Ce qu’il faut savoir
Sylvain Rheims*
*Service de Neurologie fonctionnelle et d’Epileptologie, Hospices
Civils de Lyon, Lyon, et Centre de Recherche en Neurosciences de
Lyon (INSERM U1028/CNRS UMR 5292), Equipe TIGER, Lyon
Le pérampanel (PER) est disponible en France dans le traitement en add-on
des épilepsies partielles pharmacorésistantes de l’adolescent (> 12 ans) et de
l’adulte, depuis mai 2014.
Introduction
FYCOMPA®
laboratoire Eisai
• Comprimés dosés à 2 mg, 4 mg,
6 mg, 8 mg, 10 mg et 12 mg de
perampanel - 1 prise par jour
• Instauration : 2 mg/j, puis paliers
de 2 mg/j
• Dose maximale : 12 mg/j

PéramPanel
Neurologies • Octobre 2014 • vol. 17 • numéro 171 285
d’une AMM est le traitement en
add-on de l’épilepsie partielle
pharmacorésistante chez le sujet
de plus de 12 ans à une posologie
comprise entre 4 et 12mg/j [8].
Dans cette indication, le PER a été
évalué contre placebo au cours de
trois essais de phase III [9-11]. Au
cours de ces essais, des doses de
2mg, 4mg, 8mg et 12mg/j ont été
évaluées. Si la dose de 2mg/j ne dif-
férait pas du placebo, les doses de
4, 8 et 12mg/j ont toutes démontré
leur ecacité [12].
Sous ces doses, 30 à 35 % des pa-
tients présentaient une réduction
de la fréquence des crises de plus
de 50%, en comparaison d’environ
20% sous placebo. Il existait une re-
lation dose-eet avec une ecacité
plus importante pour les doses de 8
et 12mg/j que pour la dose de 4mg/j
[11]. Comme cela est habituellement
observé dans ces essais de phase III
contre placebo, une proportion très
faible de patients (<5%) était libre
de crises sous traitement [12].
On notera en revanche que le PER
est une des rares molécules pour les-
quelles une évaluation de l’impact
sur les crises secondairement géné-
ralisées a été réalisée [13], avec pour
le PER une ecacité démontrée.
Néanmoins, aucune de ces don-
nées d’ecacité, et ce quel que soit
l’outcome évalué, ne permettent
d’évaluer de manière satisfaisante
l’ecacité relative du PER dans le
traitement de l’épilepsie partielle
pharmacorésistante par rapport
aux autres molécules disponibles
[13, 14].
Au cours des phases d’extension
en ouvert des essais de phase III, la
proportion de patients répondeurs
restait globalement stable, autour
de 50% [15].
De manière importante, et en écho
aux données pharmacocinétiques
discutées plus haut, une variation
importante du taux de patients
répondeurs était observée en fonc-
tion des traitements associés.
Ainsi, le taux de répondeurs était
globalement 3 fois plus faible dans
le groupe de patients prenant un
inducteur enzymatique par rapport
aux patients traités avec un antiépi-
leptique non inducteur [16].
AUTRES INDICATIONS
CHEZ L’ADULTE
Il n’existe aucune donnée publiée
concernant l’ecacité du PER en
monothérapie.
Concernant les autres cadres syn-
dromiques, le PER a été évalué
comme traitement adjuvant dans
les épilepsies généralisées idiopa-
thiques pharmacorésistantes avec
crises tonicocloniques fréquentes
[17]. Les résultats de cet essai sont
attendus prochainement.
ÉPILEPSIE PARTIELLE
DE L’ENFANT
Comme évoqué ci-dessus, les
essais de phase III dans les épi-
lepsies partielles pharmacoré-
sistantes ont inclus des enfants
âgés de plus de 12 ans, avec une
ecacité de la molécule similaire
chez l’enfant et l’adulte. L’AMM,
dans cette indication, couvre par
conséquent l’adulte et l’enfant âgé
de plus de 12 ans. Aucune donnée
n’est en revanche disponible chez
l’enfant avant 12 ans.
ETATS DE MAL
ÉPILEPTIQUES
Aucune donné spécifique n’est dis-
ponible.
De par la physiopathologie des
états de mal épileptiques, une
molécule ciblant la transmission
glutamatergique pourrait appor-
ter un réel bénéfice dans la prise
en charge. Malheureusement, la
non-disponibilité d’une forme pa-
rentérale du PER limitera proba-
blement fortement son utilisation
dans le contexte d’un état de mal.
TOLÉRANCE
Les données concernant la toléra-
bilité du PER sont principalement
issues des essais de phase III.
Les principales problématiques
à souligner sont celles des eets
secondaires neurologiques non
spécifiques, des troubles psychia-
triques et de la prise de poids.
Concernant les effets secon-
daires neurologiques non spéci-
fiques [16], il s’agit comme à l’ac-
coutumée avant tout de:
• vertiges,
• ataxie,
• tremblements,
• somnolence.
La fréquence de ces troubles est
proportionnelle à la dose quoti-
dienne et est également influencée
par la vitesse de titration. Certains
auteurs suggèrent ainsi d’utili-
sation une titration très lente,
avec des paliers de 1 mois [18].
Par ailleurs, il semble utile de pro-
fiter de la monoprise quotidienne
et de recommander au patient de
prendre la traitement au coucher
afin de diminuer la gêne occasion-
née par la majoration de ces eets
secondaires lors du pic plasmatique.
Concernant les effets secon-
daires psychiatriques, il s’agit
essentiellement:
• d’une anxiété,
• de troubles du sommeil,
• d’une irritabilité.
Ces eets ont été observés chez
15 % des patients inclus dans les
essais de phase III. Par ailleurs,
dans ces mêmes essais, 10 patients
ont présenté des troubles psycho-
tiques sous PER contre un seul
sous placebo. A ce titre, l’Agence
Européenne du Médicament a
émis une alerte concernant l’uti-
lisation du PER chez des patients
présentant des antécédents psy-
chotiques [8]. Dans l’étude à long
terme, la proportion de patients

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286 Neurologies • Octobre 2014 • vol. 17 • numéro 171
Mots-clés : Pérampanel, Epilepsies partielles pharmacorésistantes, Adulte, Enfant, Glutamate, Récepteurs AMPA, CYTP450, Inte-
ractions, Efficacité, Tolérance, Titration
1. Barna B, Szasz A, Vilagi I et al. Anticonvulsive effect of AMPA receptor antagonist
GYKI 52466 on 4-aminopyridine-induced cortical ictal activity in rat. Brain Res Bull
2000 ; 51 : 241-48.
2. Hwa GG, Avoli M. The involvement of excitatory amino acids in neocortical
epileptogenesis: NMDA and non-NMDA receptors. Exp Brain Res 1991 ; 86 : 248-
56.
3. Hwa GG, Avoli M. Excitatory synaptic transmission mediated by NMDA and
non-NMDA receptors in the supercial/middle layers of the epileptogenic human
neocortex maintained in vitro. Neurosci Lett 1992 ; 143 : 83-6.
4. Mayer ML, Armstrong N. Structure and function of glutamate receptor ion
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5. Hanada T, Hashizume Y, Tokuhara N et al. Perampanel: a novel, orally active,
noncompetitive AMPA-receptor antagonist that reduces seizure activity in rodent
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type glutamate receptor antagonist. Epilepsia 2009 ; 50 : 98-99.
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jsp&mid=WC0b01ac058001d124. Accessed 01/03/2013.
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onset seizures: randomized phase III study 304. Neurology 2012 ; 79 : 589-96.
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patients with refractory partial-onset seizures: results of randomized global phase
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partial onset seizures. Neuropsychiatr Dis Treat 2013 ; 9 : 629-37.
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in refractory focal epilepsy: a meta-analysis. Epilepsia 2014 Sep 2. [Epub ahead of
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The Kork experience in 74 patients. Epilepsia 2014 ; 55 (Suppl 1) :16-8.
BiBliographie
ayant présenté au moins un eet
indésirable étaient néanmoins
plus basse que celle observée dans
les essais en double aveugle (4%).
Une prise de poids supérieure à
7% a été observée chez 19% des
patients sous PER, contre 8 %
sous placebo, dans un des trois
essais de phaseIII [9]. Cela a été
consultant de GSK, EISAI et UCB pharma.
Correspondance
Dr Sylvain Rheims
Service de Neurologie fonctionnelle
et d’Epileptologie
Hospices Civils de Lyon
59, Bd Pinel
69677 Bron Cedex
E-mail : [email protected]
confirmé dans l’étude d’extension
en ouvert où une prise de poids
cliniquement significative (> 7%)
était rapportée par 38 % des pa-
tients, alors que 11% des patients
ont rapporté une perte de poids
significative (> 7%) [15]. n
Conflits d’intérêts : Sylvain Rheims a
reçu des honoraires en tant qu’orateur/
Igor Sibon vous a concocté une session à la pointe de
l’actualité.
• Pour commencer, Xavier Barreau fera une mise
au point sur la prise en charge des malformations
cérébrales : quelles sont les nouveautés en matière
de techniques d’imagerie ? Quelles sont les stratégies
interventionnelles à privilégier à la lumière des don-
nées récentes de la littérature ?
• Ensuite, Stéphanie Debette vous proposera une re-
vue de la littérature épidémiologique en termes de dis-
sections des troncs supra-aortiques. Quel est le rôle
des facteurs génétiques ?
• Claire Delecci répondra a des questions très pra-
tiques : chez quels patients post-AVC rechercher des
troubles vésico-sphinctériens ? Quand et comment
faire des investigations, comme un bilan urodynamique ?
Quelle stratégie proposer à ces patients sourant de
troubles peu considérés et pourtant si invalidants ?
• Igor Sibon conclura sur les troubles de l’humeur
post-AVC : quels sont les paramètres cliniques per-
mettant de les identifier précocement chez les patients
à risque ? Dans quelle mesure l’imagerie peut-elle
aider ? Quelles stratégies thérapeutiques utiliser ?
Autant de questions qui trouveront leurs réponses
lors de cet atelier à ne pas rater.
ATELIER « Neurovasculaire » - Mardi 16 décembre 2014 - de 14h00 à 17h45
Coordination : Igor Sibon (Bordeaux)
voir
également
p.296, 302,
308, 316.
POUR PLUS D’INFORMATION : www.rencontresdeneurologies.fr
Les coordinateurs vous présentent leurs ateliers
15 - 16 - 17 décembre 2014 • Paris
16es RENCONTRES
DE NEUROLOGIES
16es RENCONTRES
DE NEUROLOGIES
16
es
RENCONTRES
DE NEUROLOGIES