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Iatrogénie et PA Etude EMIR 2007: iatrogénie = première cause d’hospitalisation Chez la PA, jusqu’à 17% d'hospitalisations liées à un EIM (Fauchais 2006, Beijer 2002, Mannesse 2000) En institution, estimation haute: 7 EIM pour 100 patients-mois dont 45% considérés comme sévères (Handler 2006) Chiffres vraisemblablement sous-estimés Haramburu F. et al. Incidence of hospital admissions due to adverse drug reactions: the EMIR study. 29° journées de pharmacovigilance. Clermont Ferrand, 9-11 avril 2008. Fundamental Clin Pharmacol 2008 ; 22 (Suppl 1) : 20 (abstract 95) Fauchais AL, Ploquin I, Ly K, et al. Iatrogénie chez le sujet âgé de plus de 75 ans dans un service de posturgences. Étude prospective de cohorte avec suivi à six mois. La Revue de médecine interne 27 (2006) 375–381 Beijer HJ, de Blaey CJ. Hospitalisations caused by adverse drug reactions (ADR): a meta-analysis of observational studies. Pharm World Sci 2002;24(2):46-54 Mannesse CK, Dekx FHM, De Ridder MAJ, et al. Contribution of adverse drug reactions to hospital admission of older patients. Age Ageing 2000; 29: 35–39 Handler S, Wright R, Ruby C. Epidemiology of Medication-Related Adverse Events in Nursing Homes. The American Journal of Geriatric Pharmacotherapy 2006 ;4(3):264-72. Iatrogénie et PA Grande fréquence des effets indésirables médicamenteux chez le sujet âgé (x3) Sujet âgé grand consommateur de médicaments ¾ des sujets > 75 ans prennent des médicaments Parmi eux, 1/3: plus de 3 spécialités Iatrogénie évitable? 40 à 70% des EIM à l’origine d’une hospitalisation potentiellement évitables (Michel 2005, Doucet 2002, Fauchais 2006) En institution: >50% EIM considérés évitables (Handler 2006) Erreurs lors prescription (60-70%) et surveillance (70-80%) (Handler 2006) Rôle du médecin traitant et coordinateur Michel P, Quenon JL, Djihoud A, et al. Les évènements indésirables graves lies aux soins observés dans les établissements de santé : premiers résultats d'une étude nationale. Etudes et Résultats 2005; (398) Doucet J, Jego A, Noel D, et al. Preventable and nonpreventable risk factors for adverses drug events related to hospital admissions in the elderly. A prospective study. Clin Drug Invest 2002;22(6):385-92 Fauchais AL, Ploquin I, Ly K, et al. Iatrogénie chez le sujet âgé de plus de 75 ans dans un service de posturgences. Étude prospective de cohorte avec suivi à six mois. La Revue de médecine interne 27 (2006) 375–381 Handler S, Wright R, Ruby C. Epidemiology of Medication-Related Adverse Events in Nursing Homes. The American Journal of Geriatric Pharmacotherapy 2006;4(3):264-72. Pharmacologie – PA Observance perturbée Désordres moteurs, sensoriels, cognitifs Drugs Aging. 2004;21(12):793-811. Medication non-adherence in the elderly: how big is the problem? Hughes CM. Vieillissement modifie La réponse (pharmacodynamie) Le métabolisme ou ADME (pharmacocinétique) Am J Geriatr Pharmacother. 2004 Dec;2(4):274-302.Pharmacokinetics in older persons. Cusack BJ. Modifications pharmacodynamiques Altération physiologique hypo ou hypersensibilité des récepteurs Diminution de la sensibilité des barorécepteurs Régulation de la température corporelle Hypo/Hyperthermie (neuroleptiques) Diminution sécrétion gastrique et de la vitesse de vidange ↑des hypoTO (anti-HTA, neuroleptiques) EI gastrique (AINS) Diminution de la Fonction rénale IRA (AINS) Modifications pharmacodynamiques Altération physiologique hypo ou hypersensibilité des récepteurs (suite) Régulation de la glycémie hypoglycémie (insuline, sulfamides, β bloquants) SN parasympathique occlusion intestinale, tachycardie… (atropiniques) Augmentation de sensibilité des récepteurs des benzodiazépines du SNC dépresseurs centraux Augmentation de la sensibilité de la warfarine pour ses sites de liaison hémorragies Modifications pharmacodynamiques Altération des signalisation récepteurs et/ou des voies de Voies de signalisation AMPc diminution de la réponse au agonistes β adrénergique ou β bloquants Diminution du nombre de récepteurs dopaminergique Syndrome parkinsonien (neuroleptiques) Voies de signalisation Ca2+ plus grande sensibilité aux morphiniques Modifications pharmacocinétiques ADME ABSORPTION MODIFICATIONS PARAMETRES achlorhydrie réduction de la motricité gastrique chute des débits régionaux Quantité totale résorbée peu modifiée Biodisponibilité non modifiée UNE EXCEPTION - VOIE PERCUTANEE Kératinisation augmentée biodisponibilité des formes percutanées est réduite Modifications pharmacocinétiques ADME DISTRIBUTION Majoration du rapport masse grasse/ masse maigre accumulation des médicaments liposolubles Albuminémie (facteur de transport de nombreux médicaments) diminue majoration de la forme libre des médicaments fixés Majoration des effets des psychotropes AINS, anticoagulants, sulfamides, fibrates… Interactions médicamenteuses Perméabilisation de la barrière hémato-encéphalique Plus grande sensibilité aux psychotropes Benzodiazépines anti-nauséeux Modifications pharmacocinétiques ADME METABOLISME Réduction des fonctions métaboliques du foie 30% à 80 ans avec diminution du débit hépatique Diminution du catabolisme hépatique pour certains médicaments avec effet de premier passage certaines benzodiazépines T½ (heures) Médicaments Adulte jeunes Personne Agées Diazepam 20 80 Digoxine 30 75 Indométhacine 1,5 3 2 4 Paracétamol Modifications pharmacocinétiques ADME ELIMINATION+++ Baisse du DSR et des fonctions rénales Risque d’accumulation des substances à élimination rénale sujet âgé = insuffisant rénal en devenir A 65 ans, la clairance de créatinine est la 35 % de celle d’un sujet de 20 ans Soit espacer les doses (en gardant la même posologie) Soit baisser la posologie (en gardant les mêmes doses) Formule de Cockroft Médicaments impliqués 12% 16% 4% 35% 33% mdt cardio mdt SNC antalgiques divers chimio Digitaliques le tableau est souvent trompeur signes cardiaques... attention à la tachycardie ! signes neurologiques signes digestifs la posologie doit être adaptée le dosage sérique est souvent utile Bêta-bloquants contrindications sont fréquentes avec l'age iatrogénie fréquente IC ou bradycardie Antiarythmiques avec tous les antiarythmiques : effets cardiaques effet arythmogéne effet bradycardisant Effet inotrope négatif (sauf amiodarone) des effets spécifiques de certaines molécules : effets extra cardiaques amiodiarone dysopyramide : activité atropinique AVK chez le malade âgé en pratique Preferer un médicament a demi vie longue Car équilibre plus stable Warfarine (coumadine °) ou fluindione (previscan°) Controles plus fréquents de l’INR Au début du traitement Si modif des tt associés ou situation pathologique L’héparine (HBPM) Identification des facteurs de risque : Les patients agés L’insuffisance rénale Le traitement prolongé (AMM et études cliniques sur 10 jours) les autres classes inhibiteurs de l'enzyme de conversion Toux révélation d ’une sténose de l ’artère rénale Hyperkalièmie inhibiteurs calciques OMI avec dihydropyridines Bradycardie (diltiazem vérapamil) Constipation(vérapamil) diurétiques déshydratation hypokaliémie attention à la canicule les autres classes : dérivés nitrés Très utiles en phase aigue très utilisés au long cours pratiques (patch) mais très hypotenseurs pas d ’effet bénéfique démontré privent le malade d’un autre médicament Médicaments atropiniques A éviter +++ Effets atropiniques périphériques Mydriases, troubles de l’accommodation, GAFA bouches sèches Nausées, Constipations Difficultés à uriner Diminution de la transpirations Bradycardies transitoires suivies de tachycardies Effets centraux Confusions, désorientations Hallucinations visuelles, agitation, agressivités Troubles mnésiques +++ C Fox, « Anticholinergic Medication Use and Cognitive Impairement in the Older Population : The Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study » JAGS 2011 Médicaments atropiniques A éviter +++ Antispasmodiques (incontinence) Oxybutynine Ditropan°, Flavoxate Urispas°… Antiparkinsoniens atropiniques Bipéridène Akineton°, Trihexyphénidyle Parkiname°… Antispasmodiques (douleurs) Tiémonium Viscéralgine°, Clidinium Librax°… Antihistaminiques H1 (hypnotiques) Alimémazine Theralène°, Acéprométazine en association Mepronizine°… Antihistaminiques H1 (allergie) Hydroxyzine Atarax°, Promethazine Phenergan°… Anti-nauséeux, Anti-rhinite, Anti-tussifs Buclizine Aphilan°, Métopimazine Vogalene°, Promethazine Rhinathiol°, Oxomémazine Toplexil°, Phéniramine Fervex°, Tiprolidine en association Actifed°… Antiarythmique Antidépresseurs imipraminiques amitriptyline Laroxyl°… Neuroleptiques phénothiazines Loxapine Loxapac°, Pimozide Orap°… Dipyridamole Asasantine° Anxiolytiques et hypnotiques Asthénie troubles de la marche somnolence diurne surtout si demi vie longue épisodes confusionnels Médicaments du SNC Neuroleptiques rarement le classique syndrome malin plus souvent syndrome extra pyramidal (chutes) ou baisse des fonctions intellectuelles ou mnésiques Antidépresseurs chutes troubles du rythme cardiaque effets atropiniques Neuroleptiques et Maladie d’Alzheimer Optimiser la prescription de neuroleptiques Diminuer Pour réduire les effets indésirables • Si on traite 1000 personnes avec un neuroleptique pendant 12 semaines • Diminution des troubles du comportement chez seulement 91 à 200 patients • 10 décès supplémentaires • 18 AVC dont 50% sévère • Troubles de la marche chez 58 à 94 patients Plan Alzheimer 2008 – 2012 « amelioration du bon usage du médicament » Antidiabétiques hypoglycémiants oraux biguanides risque d'acidose lactique contrindication dans l ’ins rénale sulfamides : risque d'hypoglycémie des circonstances favorisantes attention à la demi vie longue problème du passage à l'insuline ..... Les A.I.N.S. EI gastrique les accidents sont plus fréquents métaanalyse risque x5,5 plus de 60 ans/moins 60 les accidents sont plus graves mais la symptomatologie est pauvre le malade agé est un malade à risque au même titre que l’ ulcéreux connu attention aux médicaments associés Les A.I.N.S. EI rénaux +++ troubles hydro-électrolytiques hyperkaliémie,rétention sodée oedèmes,HTA ins rénale aigue après qqs jours de traitement rapidement réversible néphropathie interstitielle avec S néphrotique nécrose papillaire Interactions Médicamenteuses Pharmacodynamiques Pharmacocinétiques 50 % des médicaments métabolisés par le cytochrome 3A4 Inhibiteurs enzymatiques 3A4: amiodarone, diltiazem, verapamil, macrolides, antifongiques azolés, antirétroviraux, imatinib, aprépitant, jus de pamplemouse Inducteurs Enzymatiques Antiépileptiques (Tegretol°), rifampicine, antirétroviraux, millepertuis, meprobamate, antifongique, tabac… Interactions médicamenteuses des anticholinesterasiques Attention aux bradycardisants Amiodarone Béta-Bloquants Digoxine Antiarythmiques Attention aux Atropiniques+++ 15% des prescriptions d’inhibiteurs de l’AChE Quels médicaments utiliser chez la PA fragile? 1 Prescription dites inappropriées ou médicament à éviter dans certaines situations Prescriptions non optimales chez la PA (Hanlon 2001) Excès de traitements («overuse») prescrire plus qu’il n’est cliniquement utile (absence d'indication) ou sans preuve d’efficacité. Association / critères cliniques (Spinewine 2007) ? Prescription inappropriées («misuse») prescrire incorrectement un médicament utile, choix de seconde intention. En EHPAD, sur-mortalité (Perri 2005 Lau 2005), utilisation de la filière de soins (Fick 2001, Perri 2005 Lau 2005). Insuffisance de traitement («underuse») absence d'instauration d'un traitement efficace. Médicaments CV (Soumerai 1997, Masoudi 2004). Médicaments potentiellement inappropriées (LISTES) Etats-unis Beers MH Explicit criteria for determining potentially inappropriate medication use in nursing home (1991) (1997) Zhan C Potentially inappropriate medication use in the community-dwelling elderly : findings from the 1996 Medical Expenditure Panel Survey (2001) Fick DM &Beers MH Updating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults (2003) Canada Irlande McLeod Defining inappropriate practices in prescribing for elderly people : a national consensus panel (1997) IPET Improving Prescribing in the Elderly Tool (Naugler-2000) Gallagher STOPP et START (2007) France Lechevallier (2004) :Critères Beers 1997 adaptés pour l’étude 3C Critères de Laroche (2007) Laroche ML et al. Potentially inappropriate medications in the elderly: a French consensus panel list. European Journal Clinical Pharmacology 2007; 63 : 725-731 Médicaments potentiellement inappropriés (Liste Laroche) Médicaments potentiellement inappropriés (Liste Laroche) Médicaments potentiellement inappropriés (Liste Laroche) Médicaments potentiellement inappropriés (Liste Laroche) Médicaments potentiellement inappropriés (Liste Laroche) Médicaments potentiellement inappropriés (Liste Laroche) Quels médicaments utiliser chez la PA fragile? 2 Quel choix parmi les médicaments dits appropriés Phase III versus « vraie vie » Population cible vs population rejointe « Lorsqu’il est mis sur le marché, un médicament aura été administré à quelques milliers de malades (…) assez peu de sujets âgés, cumulant plusieurs maladies et traités par de nombreux médicaments, en résumé, assez peu de sujets dans chacun des sous-groupes qui pourraient vous venir à l’idée» (Lechat). LES CINQ « TROP » DES ESSAIS CLINIQUES Brefs = trop brefs Etroits = indications trop étroites Age = trop limités à une tranche d’âge Nombre = trop peu de malades inclus Simples = situations médicales trop simples Pr. Philippe Lechat. Université PARIS-VI Pierre et Marie Curie, Faculté de Médecine Pitié-Salpêtrière, Service de pharmacologie. Pharmacologie 2005-2006. Mise à jour : 4 octobre 2005. JL Montastruc EIM et phase III 1. Détecte EIM fréquents Puissance calculée pour efficacité et non sécurité: - risques < 1 % en population générale - >1 % dans sous-groupes - répartition hétérogène, perdus de vue… EI grave pendant phase III = EI grave et fréquent 2. Détecte pas EI à long terme 3. Détecte pas EIM résultant d’un défect de monitoring Les nouveaux médicaments sont donc toujours mieux tolérés d’autant plus que le recueil des EIM est laxiste (Bouvenot 2004,Loke2001). Loke et al. (Loke2001) ont analysé 185 essais publiés dans les 7 meilleures revues: - 14% aucune mention des EIM - 32% inexploitables - 25% sévérité Bouvenot G, Villani P. Apport des essais pré-AMM à la connaissance du risque iatrogène chez la personne âgée. Therapie 2004;59(2):233-6 Loke YK, Derry S. Reporting of adverse drug reactions in randomised controlled trials- a systematic survey. BMC Clin Pharmacol 2001;1(1):3. PV USA (Lasser): - retrait ou mises en garde majeures: 10% des nouveaux médicaments sur 25 ans (classes bien pourvues) - 50% des retraits durant les 2 premières années PV France (Olivier): - 21 médicaments retirés entre 98 et 2004 Lasser et al, JAMA 2002, 287, 2215 Olivier P, Montastruc JL. The nature of the scientific evidence leading to drug withdrawals for pharmacovigilance reasons in France. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006 Nov;15(11):808-12 Efficacy vs effectiveness Spironolactone en phase III (RALES): Baisse mortalité IC sévère, en « add on » dont IEC Spironolactone en phase IV - 24% d’hyperkaliémie (50% sévère) vs 2 % dans RALES - 21 % d’arrêt contre 8 % - 40,7 mg versus 26 mg Conséquences du caractère contrôlé. JAMA, 2003, 41, 211 dans Vigipharm, Bulletin du CRPV de Picardie, 2003, 2, 2-3 Idées clefs 1 et 2 1. Eviter les médicaments dits inappropriés chez la personne âgée (liste de Laroche et al. par ex.) 2. pour ne pas multiplier les incertitudes, utiliser les médicaments: - - de première intention bénéficiant d’un haut niveau de preuve chez l’adulte (données de phase III) - - et sans sur risque majeur dans cette population (données de phase IV). Comment utiliser les médicaments chez la PA fragile? Non respect des règles générales de prescription chez la PA Iatrogénie souvent due aux médicaments d’usage courant (Budnitz 2007) Erreurs lors prescription et surveillance (Handler 2006, Gurwitz 2003) Evènements intercurrents (Doucet 2002) Erreur d’observance (Handler 2006, Gurwitz 2003) car manque ETP Spinewine et al. Appropriate prescribing in elderly people: how well can it be measured and optimised? Lancet. 2007 Jul 14;370(9582):173-84. Budnitz et al. Medication use leading to emergency department visits for adverse drug events in older adults. Ann Intern Med. 2007;147:755-65 Handler et al. Epidemiology of Medication-Related Adverse Events in Nursing Homes. The American Journal of Geriatric Pharmacotherapy. 2006; 4(3):264-72. Gurwitz et al. Incidence and preventability of adverse drug events among older persons in the ambulatory setting. JAMA 2003;289(9):1107-16. PMID: 12622580 Idées générales Hiérarchiser Adapter les objectifs thérapeutiques Surveillance +++ Attention au renouvellement systématique Attention au cercle vicieux effet secondaire traitement … Education du patient et des aidants Coordination des soins par le médecin traitant 1. Initiation Etape diagnostique Attention, « petit diagnostic = petit traitement » Décision de traiter ou non selon balance B/R (diapo suivante) Médicament indiqué en première intention Start low (+ adaptation à la clearance) go slow but go. L’initiation est un acte lourd, il faut déjà penser aux modalités d’arrêt. Evaluation balance B/R Evaluation du bénéfice - Le patient peut bénéficier du traitement s’il « colle » à l’AMM. Indication = population cible « idéale » dans laquelle efficacité prouvée - Formuler le bénéfice attendu (ex: FA et AAR) Evaluation du risque Population « non idéale » à risque de iatrogénie. On peut décider de ne pas traiter du fait - d’interactions avec des médicaments indispensables (ex: AINS pour arthrose chez un patients sous IEC) - d’interactions avec des comorbidités (ex: IAChE chez - d’un contexte à risque (ex: digoxine chez un dément au domicile) - d’un refus du patient/aidant BPCO) 2. Surveillance Programmation temporelle - date de début et de fin (IPP, antidépresseurs…) - date d’évaluation de l’efficacité (antidépresseur…) - date d’évaluation de la sécurité (IEC…) Indicateurs cibles d’efficacité - critères cliniques (dépression...) - critères biologiques (digoxine, AVK, …) - penser à l’observance si échec (antihypertenseurs++) Indicateurs cibles de sécurité (Warning iatrogénique) - règles générales - clinique ou bio Réévaluation du traitement dans sa globalité - chaque année - lors de l’introduction d’un nouveau médicament - lors d’un événement intercurrent... 3. Arrêt Attention aux sevrages +++ - B(-) et insuffisance coronaire - BZD et insomnie - Corticoïdes et Horton Inhibiteurs et inducteurs 7 demi-vies Relais IRS par IMAO (15jours, 5 semaines si fluoxetine) - La facilité de sevrage dépendra ++ de l’information délivrée lors de l’initiation (IAChEs, BZD, …). EFFETS INDESIRABLES DECLARER AU CENTRE REGIONAL DE PHARMACOVIGILANCE (CRPV) = EI Graves et OBLIGATION Art. R.51449-19 = 05.61.25.51.12 Ou Inattendus Comment déclarer un effet indésirable ? AU CHOIX : Courrier : Service de Pharmacologie Clinique et Médicale Tel : 05 61 25 51 12 Fax : 05 61 25 51 16 En ligne : http://www.bip31.fr/declarationenligne.php 37 Allées Jules Guesde – 31000 – Toulouse Idées clefs 3 et 4 3. Décision partagée = garant de l’observance et du suivi 4. Respecter les règles clefs de prescription: - Initier = anticiper l’arrêt - Ordonnance PA = clairance - Monitoring (Médicaments CV = chute/test d’hypotension et BES et psychotropes = chutes et troubles cognitifs)
