Rôle du chromosome X dans les maladies auto - artemis
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Pourquoi les femmes font-elles plus de maladies auto-immunes ? Jean Sibilia Rhumatologie, CHU de Strasbourg Centre national de référence "Maladies auto-immunes systémiques" Pourquoi les femmes font-elles plus de maladies auto-immunes ? 1. Les facteurs d'environnement • Toxiques • Infectieux • Mode de vie 2. Les facteurs hormonaux Oestrogènes / androgènes 3. Les facteurs génétiques et épigénétiques • Anomalies chromosomiques • Défaut d'inactivation du chromosome X • Microchimérisme Pourquoi les femmes font-elles plus de maladies auto-immunes ? • 80% des maladies auto-immunes sont féminines - Lupus : 9F/1H Thyroïdite : 9F/1H Sjögren : 7F/1H PR : 2-3F/1H SEP : 2-3F/1H Sclérodermie : 2-3F/1H • Les maladies auto-inflammatoires n'ont pas de prédominance féminine - Spondylarthropathie : 1F/2H Crohn Still Certaines vascularites (Horton) Pourquoi les femmes font-elles plus de maladies auto-immunes ? Une réalité … 80% sont des femmes • Sex ratio : 1 à 9/1 • Pic entre 14 et 40 ans (PR, LES, sclérodermie) Variation du sex ratio avec l’âge (PR) - 30-40 ans 3/1 - 53-64 ans 2/1 - > 75 ans ½ Variation géographique du sex ratio LES : - UK 14/1 - Scandinavie 4/1 La prévalence des maladies auto-immunes est-elle mal évaluée chez les hommes ? Lleo et al. Autoimmun Rev 2008; 7 : 626-30 Pourquoi les femmes font-elles plus de maladies auto-immunes ? Le rôle de l'environnement • Les facteurs toxiques / professionnels - Rôle du vernis à ongle dans le lupus OR : 10.5 (IC95 : 1.3-84.3) Cooper et al. ACR 2009 - Rôle des colorants capillaires (amines aromatiques) … non confirmé Sanchez-Guerrero et al. Arthritis Rheum 1996; 39 : 657. - Rôle du "lipstick" (> 3j/sem) dans le lupus ? Wang et al. Clin Rheumatol 2008; 27 : 1138. Les facteurs d'environnement peuvent varier selon les sexes L'exemple de la SEP : une prédominance féminine qui varie selon la géographie Rôle de la vitamine D ? • Les hommes s'exposent plus et se mettent moins de protection solaire • Les effets de la vitamine D peuvent être différents chez l'homme La vitamine D protège la souris femelle de l'EAE mais pas les mâles Song et al. J Nutrit 2004; 134 : 1857-61. Spach et al. J Immunol 2005; 175 : 4119-26. Pourquoi les femmes font-elles plus de maladies auto-immunes ? La réponse immunitaire chez la femme est-elle la même que chez l’homme ? La réponse immunitaire de l'homme et de la femme Holdcroft A. Gender biais in research : how does it affect evidence based medicine. J R Soc Med 2007; 100 : 2-3. La réponse vaccinale chez les femmes est plus importante avec surtout plus d'effets secondaires Beyer et al. Gender differencies in local and systemic reactions to inactivated influenza vaccine, established by a meta-analysis of fourteen independent studies. Eur J Clin Micro Immunol 1996; 15 : 65-70. La réponse immunitaire est différente chez la femme et l'homme • La fréquence et la sévérité des infections virales, bactériennes et parasitaires sont plus élevées chez les hommes Klein et al. Neurosci Biobehav Rev 2000; 24 : 627-30. La fréquence des infections sexuellement transmissibles (HSV-2, HIV) est plus importante chez la femme "Effets muqueux" des oestrogènes - Effet anti-inflammatoire "protecteur" de l'action "d'agression" - Réponse humorale au détriment de la réponse cellulaire Th2 Th1 Pas d'égalité des sexes … dans les maladies auto-immunes PAMPs TLR7 TLR9 PBL sains (n=344) 175 femmes 169 hommes TNF ? IFN ? • Production préférentielle d'IFN chez les femmes (vs hommes) via TLR7 (p<0.0001 – 10-7) Seul le TLR7 (et pas le TLR9) intervient ! Seul l'IFN (et pas le TNF) est surexprimé après stimulation de TLRL7 ou 9 ! Les femmes produisent plus d'IFN via une "hypersensibilité" de TLR7 Berghöfer et al. J Immunol 2006; 177 : 2088-96. Les maladies auto-immunes … Pourquoi une prédominance féminine ? … L'importance d'une signature IFN ?? Stimulus TLR CD IFN Pourquoi les femmes font-elles plus de maladies auto-immunes ? Rôle des hormones Le rôle du sexe dans les maladies auto-immunes Le rôle des oestrogènes oestradiol (E2) ER ER LT, LB Cellules dendritiques Macrophages NK Neutrophiles Cellules endothéliales • Taux plus élevé de TCD4 chez la femme Taux de LT reg fluctuant avec le cycle ovarien LT reg pendant phase folliculaire (estrogène +++) et LT reg pendant phase lutéale (estrogène +) Fish. Nat Rev Immunol 2008; 8 : 737-44. Le rôle des oestrogènes dans la réponse immunitaire 17 oestradiol LB • sélection négative des LB • survie des LB autoréactifs • IgM et IgG Grimaldi et al. J Clin Invest 2002; 109 : 1325-33. Pourquoi les femmes font-elles plus de maladies auto-immunes ? Le rôle des hormones sexuelles Une prédisposition spécifique dans le lupus • Une puberté précoce (< 10 ans) risque de lupus RR : 2.1 (IC95 : 1.4-3.2) • Une ménopause précoce ou chirurgicale risque de lupus RR : 0.6 (IC95 : 0.4-0.9) Costembader et al. Arthritis Rheum 2007; 56 : 1251-62. • L'allaitement risque de lupus OR : 0.6 (IC95 : 0.4-0.9) Cooper et al. Arthritis Rheum 2002; 46 : 1830. Rôle des modifications oestrogéniques ? Pourquoi les femmes font elles plus de Maladies Autoimmunes? Les tissus sont « sexués »… Les tissus sont différents chez la femme et l'homme • Les glandes salivaires sont "sexuées" Variation selon le sexe des marqueurs androgéniques (CRIS P-3 et TMPR55-2) et oestrogéniques (LIV-1 et CYR 61) explique la prédominance féminine du Sjögren ? • La prolifération des oligodencrocytes du SNC est "sexuée" explique la prédominance féminine de la SEP Mc Combe et al. Curr Mol Med 2009; 9 : 1058-79. Rôle des facteurs génétiques et épigénétiques dans la prédominance féminine des maladies autoimmunes - Anomalies chromosomiques (monosomie, hyperploïdie, mutations…) - Défaut d’inactivation du chromosome X (Skewed X chromosome inactivation) - Modifications épigénétiques - Microchimérisme La transmission d'une maladie auto-immune peut etre maternelle… ou paternelle • Transmission maternelle dominante des AJI et la SEP Zeff et al. Clin Rheumatol 2008; 27 : 241-4. Herrera et al. Neurology 2008; 71 : 799-807. Hoppenbrouwers et al. Arch Neurol 2008; 65 : 345-8. • Transmission paternelle dominante du DID Yu et al. Diabetologica 1995; 7 : 687-94. La transmission d'une maladie auto-immune peut être maternelle… ou paternelle Mécanismes ? • Transmission maternelle liée à des facteurs toxiques ou épigénétiques survenue "in utero" • Transmission maternelle liée au transfert d'ADN mitochondrial comme l'haplotype K dans la SEP ou le lupus Vyshkina et al. Clin Immunol 2008; 129 : 31-5. Ban et al. Plos One 2008; 3 : 12891. • Transmission maternelle ou paternelle par l'expression de gènes propres à l'un des 2 parents Effet Carter ? Co-transmission de facteur génétique de résistance et de risque à une maladie Carter et al. Br Med Bull 1969; 25 : 52-7. Le rôle du chromosome X dans les maladies auto-immunes Le gène Sry est exprimé dans les cellules gonadiques indifférenciées il favorise la transformation de ce tissu en testicules sécréteurs d'hormones mâles qui vont avoir un effet sur de multiples tissus non gonadiques de l'embryon. XX XY- (Sry -/-) XX Sry XY- Sry Les souris déficientes en Sry (-/-) ont des ovaires avec une sécrétion hormonale femelle Les souris transgéniques pour Sry ont des testicules et une sécrétion hormonale autosomale mâle Smith-Bouvier et al. J Exp Med 2008; 205 : 1099-108. Le rôle du chromosome X dans les maladies auto-immunes Secrétion hormonale mâle Secrétion hormonale femelle La génétique XX, indépendante du "climat" hormonal, confère une sévérité accrue à un lupus induit par le pristane chez des souris SJC. (A) XX Sry et XY-Sry castré mortalité chez XX (B) XX et XY- ovariectomisée Smith-Bouvier et al. J Exp Med 2008; 205 : 1099-108. Le rôle du chromosome X dans les maladies auto-immunes 1) Affections génétiques par anomalie cytogénétique • Syndrome de Turner anomalie du X (monosomie ou micro/macrodélétion du X) • Syndrome de Klinefelter XXY 2) Affections génétiques par mutation • Syndrome IPEX1 mutation de Foxp3 (Xp11) • Syndrome hyperIgM mutation CD40L (Xp26) • Syndrome de Wiskott-Aldrich mutation WAS (Xp11) Le rôle du chromosome X dans le lupus systémique • Etude systémique de 981 lupus systémique dont 213 hommes - 844 lupus de 378 familles multiples dont 76 hommes - 137 lupus masculins non familiaux étude génotype (microsatellite du X) confirmation cytogénétique et FISH Scofield et al. Arthritis Rheum 2008; 58 : 2511-7. Le rôle du chromosome X dans le lupus systémique • Résultats : 5 syndromes de Klinefelter (47 XXY) parmi 213 lupus mâles 235/10.000 mâles dans le lupus (IC95 : 77-539) versus 17/10.000 mâles témoins Le risque de lupus est 14 fois plus important chez les hommes Klinefelter, càd comparable au risque de lupus chez la femme. Valeur diagnostique de la question "Etes-vous stériles ?" chez 137 lupus masculins 9 "oui ou ne sait pas" dont les 3 Klinefelter Sensibilité : 100% Spécificité : 30% Scofield et al. Arthritis Rheum 2008; 58 : 2511-7. Rôle du chromosome X dans les maladies auto-immunes • Le syndrome de Turner (X0) • La monosomie (X0) acquise Rôle du chromosome X dans les maladies auto-immunes • Etude de 798 syndrome de Turner 12461 patients-années (1980-2004) Risque d’auto-immunité : SIR : 2.1 (IC95 : 1.6-2.7) Ce risque est plus important pour les maladies auto-immunes à prédominance masculine (SIR : 3.9 (2.5-5.8)) que pour celles à prédominance féminine (SIR : 1.7 (1.2-2.4) ¤ Thyroïdite de Hashimoto : SIR : 14.6 (IC95 : 6.7-27.1) ¤ Diabète de type 1 : SIR : 4.1 (IC95 : 2.5-2.7) Jorgensen et al. Arthritis Rheum 2010; 62 : 658-66. Rôle du chromosome X dans les maladies auto-immunes • La monosomie (X0) acquise Perte d’un X dans les lymphocytes de la femme avec l’âge Russel et al. Cytogenet Genome Res 2007; 116 : 181-5. Rôle de l'haplo-insuffisance dans l’expression de certains gènes (de l’immunité) porté par le chromosome X ? Effet de l’haplo-insuffisance pour l’expression de gène du chromosome X après perte du chromosome Y dans les CBP chez l’homme Pasini et al. Digest Liver Dis 2009; 41 : A43. Rôle de la monosomie (X0) acquise dans les maladies auto-immunes ? Taux de monosomie X0 Patients (n) Témoins sains (n) p CBP 5.2 +/- 1.7 (n=100) 3.2 +/- 1.5 (n=50) p<0.0001 Thyroïdites 4.3 +/- 0.3 (n=44) 2.9 +/- 0.2 (n=73) p<0.0001 Sclérodermie 6.2 +/- 0.3 (n=44) 2.9 +/- 0.2 (n=73) p<0.00001 SVRYDYD et al AutoImmun Rev 2010 MIOZZO et al Hepatology 2007 16;256-61 Pas de différence pour le lupus Invernizzi et al. Lancet 2004; 363 : 533-5. Invernizzi et al. J Immunol 2005; 175 : 575-8. Invernizzi et al. Ann NY Acad Sci 2007; 1100 : 84-9. Le rôle du chromosome X dans les maladies Autoimmunes L’inactivation aléatoire (X femme ou homme) d'un des 2 chromosome X formation d'un corps nucléaire de Barr Certains gènes (région pseudoautosomale) ne sont pas inactivés (15% des gènes) Altération de ce phénomène d'inactivation avec l'âge (>10% des femmes > 50 ans) … sans association pathologique Le phénomène d'inactivation aléatoire (randomisée) du 2ème chromosome X • Chez la plupart des mammifères inactivation aléatoire (random) du 2ème chromosome X dans les cellules somatiques Les femelles sont des "mosaïques" pour les gènes portés par le chromosome X Chromosome X Gène 0 (dominant): poils Roux Gène 0 (récessif): poils Noirs Mécanisme de compensation de l'évolution Chez la mouche et le ver de terre, la compensation peut être assurée par des up ou down regulation des gènes de l'X Jumeaux monozygotes et épigénétique: une dérive avec le temps Les jumeaux MZ les plus discordants • les plus âgés • les plus distants géographiquement sur un temps prolongé EPIGENETIQUE ENVIRONNEMENT Fraga et al, PNAS 2005 Jumeaux monozygotes et lupus Profiles de méthylation différents entre jumeaux monozygotes discordants sur le lupus Javierre et al, Genome Research, 2010 Un défaut d’inactivation (par méthylation) des 2 chromosomes X face à un rôle dans le lupus Déficit de méthylation du chromosome X à l’origine du lupus • Hypothèse : chez la femme lupique, certaines régions du chromosome X pourraient échapper à cette inactivation physiologique et ainsi conduire à une surexpression des gènes correspondant par rapport aux femmes normales ou aux hommes Régions pseudo autosomales Gène CD40L 2 doses 1 dose Sujet lupique Femme Homme Un défaut d’inactivation (par méthylation) des 2 chromosomes X face à un rôle dans le lupus SLEDAI 3 SLEDAI Scores 2 1 0 Homme Femme CD40L (patients témoins) • Chez les sujets lupiques Niveau de méthylation de promoteur de CD40L moins important chez la femme lupique (25 %) par rapport aux témoins de sexe féminin (42 %) (p = 0,02) 1,50 1,25 CD40L expression p = 0,009 1 Homme Femme Surexpression de CD40L par les lymphocytes T des femmes lupiques versus femmes témoins et versus homme lupique (à SLEDAI comparable) par phénomènes d’hypométhylation Pas d'égalité des sexes … dans les maladies auto-immunes Les gènes de l'immunité du chromosome X sont plus exprimés chez les femmes lupiques : un défaut de méthylation d'un chromosome X dans le lupus CD40L CD40L CD40L Activation des LT TLR7 TLR7 TLR7 Production d'IFN 1 dose Sujet sain Double dose Lupus Lu et al. J Immunol 2007; 79 : 6352-8. Marshak-Rothstein et al. Annu Rev Immunol 2007;25:419-41. Le rôle de l'IFN dans le lupus Lupus murin mâle Yaa C57BL/6 FcRIIB -/- X Lupus murin BXSB Yaa Yaa = locus du chromosome Y, accélérateur du lupus murin TLR7 TLR7 Duplication Kumar et al. Science 2006; 312 : 1665. Aggravation du lupus X C57BL/6 Sle1b Lupus murin Sle1b = variante du Ly108 permettant l'apparition de LB autoréactif immature Pisitkun et al. Science 2006; 312 : 1669. Rôle de TLR7 dans le lupus chez l'homme • Pas de modification du nombre de copies de TLR7 chez 190 lupus (femmes et hommes) caucasoïdes Kelley et al. Arthritis Rheum 2007; 56 : 7375-8. Rôle de TLR7 dans le lupus chez l'homme • 328 lupus juvéniles (méxicains) versus 403 ontrôles sains Etude du variation in gene copy number de TLR7 chez les filles lupiques (p < 0.0001) Les taux de mRNA de TLR7 et d'IFN sont corrélés au nombre de copies Garcia-Ortiz et al. Ann Rheum Dis 2010; online. • 9274 lupus asiatiques (Japon – Chine) Etude du polymorphisme (3'UTR SNP, rs 8853839 (G/C)) p = 6.5 x 10-10 - Homme : OR : 2.33 (IC95 : 1.64-3.3); p = 4.1 10-4 - Femme : OR : 1.24 (IC95 : 1.14-1.34) Shen et al PNAS 2010; 107: 15838 Déterminisme sexuel des maladies auto-immunes : quel est le rôle du chromosome X ? Défaut de méthylation du chromosome X • dans le Sjögren Ozcelik et al. Clin Rev Allerg Immunol 2008 Pas dans la cirrhose biliaire primitive Miozzo et al. Hepatology 2007 Le rôle du chromosome X dans la sclérodermie Inactivation non random du X (PBMC) chez 49% des sclérodermies (versus 2% chez des témoins) OR : 9.3 (IC95 : 4.3-20.6) Pas d’anomalie équivalente dans la peau sclérodermique OZBALKAN et al Arthritis Rheum 2005; 52: 1564-70 Mc GRATH et al Arthritis Rheum 2005; 52: 3679 Uz et al Clin Rev Alley Immunol 2007 Gènes candidats du chromosome X dans la sclérodermie : - TIMP-1 Collagène IV Bombesin – Like et gastrin – releasing peptide receptor TAK-1 FoxP3 IRAK1 TLR7 Le microchimérisme foeto-maternel dans les maladies auto-immunes Rôle ou conséquence ? Le microchimérisme foeto-maternel • Le microchimérisme correspond à la présence de cellules génétiquement différentes chez un individu. Ces cellules dites « microchimériques » peuvent être transmises d’un individu à l’autre lors d’une : Cellules fœtales (XY) XX Placenta - grossesse avec un transfert entre la mère et le fœtus via le placenta après grossesse normale ou fausse couche - transfusion Fœtus mâle (XY) Le microchimérisme foeto-maternel • Les PAPCs (pregnancy-associated progenitor cells) persistent dans une "niche" Origine ? - stem cell hématopoïétique (lymphocyte, CD inactive) mésenchymale placentaire endothéliale Capacité de transdifférenciation en cellules tissulaires maternelles ? Leduc et al. Arch Immunol Ther Exp 2009; 57 : 325-9. McNallan et al. Rheumatology 2007; 46 : 398-400. Rôle des progéniteurs fœtaux microchimériques dans les tissus maternels Certains PAPCs sont CD34+ capables de former des colonies hématopoïétiques qui participent à la lymphopoïèse Khosrotehrani et al. J Immunol 2008; 180 : 889-92. colonisent le thymus et la moelle osseuse maternelle après la grossesse pour devenir des LT et LB fonctionnels non alloréactifs CD4+ IL7R- Moelle osseuse CD8+ TCR low Cellules fœtales Souris RAG -/Thymus observation chez la femme (saine et malade auto-immune) de LT d'origine fœtale Le microchimérisme dans la sclérodermie Sclérodermie débutante avec 1 enfant mâle Sang Clones T Peau versus contrôle 1) Les clones T de sclérodermie sont le plus souvent "autoréactifs" càd prolifèrent en présence de cellules autologues 2) 18% des clones T "autoréactifs" sont d'origine fœtale (Y) dans les prélèvements sclérodermiques versus 9% des clones T "autoréactifs" des femmes saines 3) Les clones T des sclérodermiques produisent plus d'IL-4 profibrosant Les cellules T fœtales du sang et de la peau sclérodermiques sont potentiellement autoréactive avec un profil Th2 Scaletti et al. 2002 Rôle du microchimérisme dans les autres maladies auto-immunes • Pas de microchimérisme dans la CBP Corpechot et al. J Hepatol 2000 • Données controversées dans le syndrome de Sjögren (Aractingi et al. 2002) • Pas de microchimérisme cutané dans le lupus (Khosrotehrani et al. 2005) mais dans l'atteinte rénale (Kremer Hovinga et al 2006) et le cœur du lupus néonatal (microchimérisme maternel) (Stevens et al. 2005) Rôle du microchimérisme maternel Cœur fœtal Anti-Ro maternels XX Cellules maternelles (myocytes cardiaques) Y Démonstration de la migration de cellules myocytaires (cardiaques) d’origine maternelle dans le cœur fœtal Cible d’une réaction immunitaire profibroblastique ? Tentative de réparation par transdifférenciation de cellules maternelles circulant en cardiomyocytes ? Stevens et al. Lancet 2004 Pas de preuve formelle du rôle pathogène du microchimérisme dans les maladies auto-immunes Cellules "actrices" produisant des cytokines inflammatoires et/ou profibroblastiques ou présentant un antigène (ex : HLA paternel) Cellules fœtales Cellules "cibles" d'une réponse immunologique Cellules participant à la réparation tissulaire en se différenciant mais n'ont pas de rôle pathogène Le microchimérisme … transfert de l'épitope de susceptibilité dans la PR PBL PR 1) Non HLA DRB1*01; n=33 2) Non HLA DRB1*04; n=48 3) Non HLA DQ1*02; n=23 4) Non HLA DRB1*15/16; n=26 Témoins 1) Non HLA DRB1*01; n=46 2) Non HLA DRB1*04; n=64 3) Non HLA DQ1*02; n=16 4) Non HLA DRB1*15/16; n=32 Recherche d'un microchimérisme (Real time PCR) 1) HLA DRB1*01 2) HLA DRB1*04 3) HLA DQ1*02 4) HLA DRB1*15/16 Appariement sujet/témoins Sensibilité en PCR Sexe – âge Nb enfants (2/2) Nb transfusion (17/13%) Perte fœtale (37/47%) 1 génome équivalent (g Eq)/20000 cellules Rak et al. Arthritis Rheum 2009; 60 : 73-80. Le microchimérisme … transfert de l'épitope de susceptibilité dans la PR PR Témoins p Non HLA DRB1*01 n = 33 / n = 46 30% HLA DRB1*01 34 +/- 65.9 gEg/M 4% HLA DRB1*01 2 +/- 8.2 gEq/M p = 0.0015 p = 0.008 Non HLA DRB1*04 n = 48 / n = 64 42% HLA DRB1*04 932 +/- 2598 gEg/M 8% HLA DRB1*04 7 +/- 32 gEq/M p = 0.00002 p = 0.002 Non HLA DQ1*02 n = 23 / n = 16 0.2% HLA DQB1*02 1 gEg/M 0% HLA DQ1*02 0 gEq/M NS NS Non HLA DRB1*15/16 29% HLA DRB1*15/16 28% HLA DRB1*15/16 n = 26 / n = 32 24 gEg/M 4 gEq/M Rak et al. Arthritis Rheum 2009; 60 : 73-80. NS NS Le microchimérisme … transfert d'un HLA protecteur dans la PR ? • Des antigènes HLA (HLA DRB1 – DERAA) non maternels pourraient protéger contre la PR ? Feitsma et al. Proc Natl Acad Sci 2007; 107 : 19960-70. Origine des épitopes HLA ? Microchimérisme ? Le microchimérisme … transfert d'un HLA protecteur dans la PR ? • Des antigènes HLA fœtaux peuvent induire une rémission de la PR pendant le grossesse Feitsma et al. Proc Natl Acad Sci 2007; 107 : 19960-70. HLA fœtaux Réponse immunitaire maternelle Les CD maternelles phagocytent des HLA fœtaux, ce qui permet d'induire une tolérance * HLA DRB fœtal intracellulaires (ER du trophoblaste) ? Ramella et al. Hum Immunol 2005; 66 : 43-51. * HLA DRB apporté par cellules fœtales microchimérique ? Adams et al. JAMA 2004; 291 : 1127-31.. Le gène Agouti Diabète Cancer Obésité RIEN Waterland et al, Mol Cell Biol 2003 Nous sommes ce que nous mangeons… Waterland et al, Mol Cell Biol 2003
