Complications sévères (grades 3 ou 4 RTOG) à long
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◆ ARTICLE ORIGINAL Progrès en Urologie (2006), 16, 457-460 Complications sévères (grades 3 ou 4 RTOG) à long terme de la radiothérapie adjuvante après prostatectomie totale Eric HUYGHE (1), Joe NOHRA, Mehdi KHEDI (1), Michel SOULIÉ (1), Pascal RISCHMANN (1), Jean-Marc BACHAUD (2), Pierre PLANTE (1) (1) Fédération d’Urologie, Hôpital Rangueil, (2) Institut Claudius Régaud, Toulouse, France RESUME But : Etude de l'incidence des complications gastro-intestinales (GI) et génito-urinaires (GU) sévères à long terme de la radiothérapie conformationnelle après prostatectomie totale pour adénocarcinome prostatique localisé. Matériel et Méthode : De 1991 à 2000, 114 patients ont été traités par prostatectomie totale suivie de radiothérapie adjuvante. L'âge moyen des patients était de 62 ans (45-82). La dose moyenne de radiothérapie a été de 65 GY (58-72). Le délai moyen entre la prostatectomie et la radiothérapie a été de 10 mois (2-28 mois). Les patients ont été évalués tous les 6 mois. Nous avons étudié les complications sévères (G3-4 RTOG) survenues après traitement. Le suivi moyen a été de 74 mois (32-132). Résultats : Huit patients (7%) ayant eu une radiothérapie adjuvante avec une dose moyenne de 65.5 GY (59-70) ont eu des complications sévères à long terme. Le délai moyen d’apparition des complications était de 25 mois (5-72 ). Trois patients ont eu des complications gastro-intestinales (2 rectites radiques et 1 sténose anale). Cinq patients ont eu des complications génito-urinaires (4 cystites radiques et 1 sténose urétrale). Les huit patients ont reçu des transfusions multiples, et nécessité des gestes chirurgicaux ou endoscopiques. La plupart des patients ont été hospitalisés à plusieurs reprises avec des durées de séjour de 3 jours à 1 mois. Conclusion : La radiothérapie adjuvante après prostatectomie totale est associée à des complications sévères à long terme dans 7% des cas. Lorsqu'elles surviennent, ces complications justifient généralement une prise en charge urologique et digestive itérative lourde. Mots clés : Cancer, prostate, radiothérapie, complication, prostatectomie. Niveau de preuve : 5 ment d'un certain nombre de patients, qui n'auraient pas développé de récidive de la maladie. La question de la morbidité entraînée par la radiothérapie adjuvante est donc un élément décisionnel majeur. À propos d'une revue de la littérature réalisée en 2004 analysant les résultats de 12 essais comprenant 1060 patients, JANI et KAO ont conclu que la radiothérapie adjuvante après prostatectomie totale était avantageuse par rapport à la radiothérapie de rattrapage, à la condition que les effets secondaires de la radiothérapie soient faibles, en particulier concernant les complications graves [12]. L'objectif du présent travail a été de déterminer à partir d'une série d’un centre anticancéreux, sur un suivi de dix ans, quelle était la fréquence des complications graves gastro-intestinales et génitales urinaires, à long terme de la radiothérapie conformationnelle adjuvante après prostatectomie totale. L'adénocarcinome prostatique est une pathologie fréquente, dont le diagnostic est aujourd'hui le plus souvent fait à un stade précoce, et pour laquelle un traitement curatif peut être proposé [1, 2]. La prostatectomie totale et la radiothérapie de la prostate sont les deux options thérapeutiques curatrices les plus fréquemment administrées. Bien que les taux de succès de chacun des deux traitements soit élevés, particulièrement en cas de pathologies diagnostiquées à un stade précoce, la récidive peut survenir après traitement initial [3-5]. Chez les patients ayant une maladie à haut risque de récidive, l'option d'une chirurgie première complétée par une radiothérapie adjuvante [6] ou de rattrapage (différée jusqu’à la récidive biochimique ou clinique de la maladie) est une attitude thérapeutique courante [6-8] qui a montré sa supériorité par rapport à la prostatectomie seule chez les patients ayant des marges chirurgicales positives ou un cancer prostatique de stade pT3 [9]. La radiothérapie adjuvante désigne une radiothérapie qui est administrée à des patients à haut risque de récidive de la maladie [10, 11]. Il y a des arguments théoriques et pratiques pour et contre la réalisation de la radiothérapie adjuvante. Le principal avantage est l'obtention d’un taux plus élevé de guérison qu'en attendant la récidive, même biologique [6]. En revanche il expose à un sur-traite- Manuscrit reçu : avril 2006, accepté : juin 2006 Adresse pour correspondance : Dr. E. Huyghe, Fédération d’Urologie, Hôpital Rangueil, 1, avenue Jean Poulhès, TSA 50032, 31059 Toulouse Cedex. e-mail : [email protected] Ref : HUYGHE E., NOHRA J., KHEDIS M., SOULIÉ M., RISCHMANN P., BACHAUD J.M., PLANTE P. Prog. Urol., 2006, 16, 457-460. 457 E. Huyghe et coll., Progrès en Urologie (2006), 16, 457-460 MATERIEL ET METHODES DISCUSSION Entre 1991 et 2000, 114 patients ayant un adénocarcinome prostatique de stade pT3 ou en marges positives ont été traités à l'institut Claudius Régaud par radiothérapie conformationnelle en adjuvant après prostatectomie totale. Dans une étude randomisée comparant les résultats en terme de survie sans récidive biologique de la prostatectomie totale seule (n= 503), et de la prostatectomie totale suivie de radiothérapie postopératoire immédiate à la dose de 60 Gy délivrée sur six semaines (n= 502) chez les patients ayant des facteurs de risques pathologiques (perforations de la capsule, marge chirurgicale positive, invasion des vésicules séminales), BOLLA a montré avec un suivi médian de 5 ans, que la survie sans récidive biologique était significativement plus importante dans le groupe qui avait reçu la radiothérapie postopératoire [9]. Dans cette série, le taux de complications sévères (grade 3 ou 4) était de 4,2% dans le groupe ayant eu une radiothérapie adjuvante [9]. Dans notre série, avec un suivi plus long (7 ans en moyenne), nous avons montré que le taux de complications graves s'élevait à 7%, qu’elles pouvaient survenir très à distance de la radiothérapie (un patient a eu les complications après 72 mois), et que la médiane du délai de survenue des complications était de 25 mois. Schéma thérapeutique : L’irradiation était délivrée en utilisant un accélérateur linéaire de 18MV. Le volume cible anatomo-clinique correspondait à la loge prostatoséminale (incluant le col de la vessie, l'anastomose urétro-vésicale et l'urètre). Dans la majorité des cas l’irradiation était délivrée selon une technique classique faisant appel à quatre champs orthogonaux (2 antéro-postérieurs et 2 latéraux) carrés de 10 à 15 cm de côté, la taille des champs étant réduite à partir de 45 - 50Gy. Une dose totale de 60 Gy était prescrite à l’isocentre, en 30 fractions de 2 Gy avec un étalement de 6 semaines. Le positionnement des champs faisait appel à un collimateur multi-lame (lame de 0,5 cm d’épaisseur). Le traitement était réalisé après un repérage TDM avec injection de produit de contraste afin de bien visualiser le col (urétrographie rétrograde ou injection de produit de contraste intra-veineuse). Suivi et sélection des patients : Les patients étaient réévalués chaque six mois en consultation avec un dosage du PSA. Les patients qui avaient des complications en relation avec la chirurgie ont été exclus de l'étude. Pour la description des complications, la classification du RTOG (radiation therapeutic oncology group) a été utilisée (Tableau Ia et Ib). Seules les complications sévères tardives (grade 3-4 RTOG) ont été prises en compte. RESULTATS L'âge médian des patients était de 62 ans (45 - 82). La dose médiane de radiothérapie était de 65 Gy (58 - 72). Le temps médian écoulé entre le traitement adjuvant et la chirurgie était de 10 mois (2 28). Le suivi moyen a été de 74 mois (32 -- 132). Les caractéristiques des patients ayant eu des complications sévères sont présentées dans le Tableau II. Selon la classification du RTOG, 8 patients (7 %) ont eu une complication sévère tardive. Les complications de grade 3 et 4 RTOG sont présentées dans les Tableau IIIa (complications génito-urinaires) et Tableau IIIb (complications gastro-intestinales). La dose médiane de radiothérapie reçue par ces patients était de 65,5 Gy (59 - 70). Le délai médian de survenue des complications sévères après radiothérapie était de 25 mois (5 - 72). Trois patients avaient des complications gastro-intestinales (deux rectites radiques, une sténose anale). Cinq patients avaient des complications génito-urinaires (quatre cystites radiques, une sténose urétrale) Ces 8 patients ont nécessité des transfusions multiples et/ou des interventions chirurgicales ou endoscopiques (2 cystectomies Bricker, 3 colostomies, 2 instillations intra vésicale d ‘ALUM,1 urétrotomie interne et stent, 6 transfusions multiples). Les huit patients ont été hospitalisés à plusieurs reprises, la durée médiane d'hospitalisation était de 10 jours (3 - 30). Le fait qu’une complication soit survenue 72 mois après la fin de la radiothérapie nous conduit à penser que le taux de complication continue à augmenter avec le temps. Dans un article récent portant sur les fistules recto-urétrales induites par la radiothérapie prostatique (radiothérapie comme traitement primaire ou en adjuvant après prostatectomie), le délai de survenue de la fistule après la fin des traitements variait de 6 mois à 20 ans [13]. En analysant l'incidence des complications vésicales et rectales de la radiothérapie conformationnelle pour cancer de la prostate chez 130 patients traités à des doses variant de 70 à 78 Gy, 2 Gy par fraction, BOERSMA a montré que l'escalade de dose était possible en utilisant la technique conformationnelle jusqu'à des doses élevées (78 Gy), bien que l’incidence des saignements sévères du rectum soit plus élevée pour les doses supérieures à 74 Gy (ou une dose d'irradiation maximum au mur rectal> 75 Gy) (p=0.07) [14]. L'existence d'une relation dose - volume avec les symptômes rectaux a été confirmée sur une série de radiothérapie prostatique conformationnelle [15]. Dans notre série, la dose moyenne était inférieure aux seuils signalés dans les précédentes séries, d’autres paramètres pourraient donc intervenir dans la survenue d’une complication grave. Bien que la dose d’irradiation ne dépasse pas 60 Gy en adjuvant, la radiothérapie réalisée en adjuvant après prostatectomie totale conduit à des complications similaires à celles de la radiothérapie de prostate [16], bien que cette dernière délivre des doses plus élevées. Le risque de complications vésicales et rectales peut être expliqué par les modifications de l’anatomie entraînées par la prostatectomie qui rapprochent les organes de voisinage de l’isocentre du volume de radiothérapie. Classiquement, le volume cible anatomo-clinique de la loge prostatique doit inclure l'urètre, être limité de cinq à dix millimètre en avant de l'urètre, doit remonter sur la vessie et épargner le bulbe pénien. La limite inférieure peut être définie à l'aide d'une cystographie : c'est la position, reportée sur scanographie dosimétrique, de l'arrêt du produit de contraste sur la radiographie réalisée au cours de la première simulation. La mise en place systématique de clips au niveau de l'anastomose urétrale par les chirurgiens, s’avère très utile. À l'aide de la mesure précise en centimètre de la hauteur de la prostate par le pathologiste, on peut estimer la limite supérieure du volume cible anatomoclinique. En arrière, le champ d’irradiation doit venir au contact de la paroi rec458 E. Huyghe et coll., Progrès en Urologie (2006), 16, 457-460 Tableau Ia. Complications gastro-intestinales selon l'échelle RTOG/EORTC. Échelle RTOG/EORTC Grade Atteinte muqueuse Saignement Douleur 1 2 3 4 Faible à modérée Modérée à importante Rare à intermittent, aucun traitement nécessaire Intermittent à fréquent, simple traitement par laser de transfusion Chirurgies mineures, traitements multiples au laser, transfusion Sévère, chirurgie majeure Crampe faible Crampe intermittente à sévère Occlusion intestinale ou colique Fibrose généralisée, perforation Tableau Ib : complications génito-urinaires selon l'échelle RTOG/EORTC Grade Nycturie Fréquence Hématurie 1 Échelle RTOG/EORTC 3a 2 2 - 3 fois chaque 2 heures Microscopique Dysurie Faible Télangiectasie Rare 3b 4 4 - 6 fois > 6 fois chaque heure chaque 30 minutes Intermittente (modérée) Fréquente (sévère) chirurgie mineure, coagulation Cystite sévère hémorragique Modérée Sévère Sténose, résection ou dilatation Modérée Sévère Tableau II. Caractéristiques des patients ayant eu des complications sévères Patients 1 2 3 4 5 6 7 8 Score Gleason Stade pT Dose RT(Gy) Délai (mois) RT-complication Hormonothérapie associée 6 (3+3) 6 (3+3) 7 (3+4) 8 (4+4) 7 (3+4) 7 (3+4) 7 (3+4) 6 (3+3) 3a 3a 3b 3a 2c 3b 3a 3a 63 70 59 63 70 68 66 67 72 18 33 11 27 17 17 5 non non non non non oui non oui Tableau 3a : complications génito-urinaires de grade 3 et 4 dans la classification du RTOG Patients Type de complication Grade RTOG Traitement 1 2 3 4 5 Cystite hémorragique Cystite hémorragique Cystite hémorragique Cystite hémorragique Sténose urétrale 3a 3b 4 4 3b Transfusion sanguine, instillation d’Alum Transfusion sanguine, instillation d’Alum Cystectomie Bricker Cystectomie Bricker Urétrotomie interne, stent Tableau IIIb. Complications gastro-intestinales de grade 3 et 4 dans la classification du RTOG Patients 1 2 3 Type de complication Grade RTOG Traitement Sténose anale Rectite sévère Rectite sévère 3 3 3 Colostomie Colostomie Colostomie, transfusion tale et latéralement, être limité au maximum par les lames sacrorectogénitopubiennes (il n'est pas utile d'aller jusqu'au muscle obturateur). Bien que la raison en soit inconnue, une relation a été établie entre l’hormonothérapie antiandrogénique néoadjuvante et la survenue d'une toxicité gastro-intestinale tardive de grade 3 (p=0.0002) sur une série de 1192 patients suivis plus de 24 mois [17]. En revanche il n'existait pas de relation avec la durée de l'hormonothérapie. Dans notre série, 2 des 8 patients ont eu une hormonothérapie néoadjuvante d’une durée de 5 et 16 mois respectivement, mais aucune conclusion ne peut être tirée de cette donnée. Dans une étude portant sur une série de 145 patients traités à Stoc- 459 E. Huyghe et coll., Progrès en Urologie (2006), 16, 457-460 kholm entre 1993 et 1996 pour un cancer de prostate localisé, et contactés par voie de questionnaire concernant leur symptomatologie digestive, urinaires et sexuelle 29 à 59 mois après la radiothérapie, les auteurs remarquaient la fréquence des comorbidités, en particulier le diabète, l'hypertension et autres comorbidités cardio-vasculaires, la dépression, parmi les patients ayant des effets secondaires des traitements [18]. Dans notre série, nous ne confirmons pas cette donnée, puisqu’aucun des patients n’avaient les comorbidités sus-citées. 13. LANE B.R., STEIN D.E., REMZI F.H., STRONG S.A., FAZIO V.W., ANGERMEIER K.W. : Management of radiotherapy induced rectourethral fistula. J. Urol., 2006 ; 4 : 1382-1387. 14. BOERSMA L.J., VAN DEN BRINK M., BRUCE A.M., ET AL. : Estimation of the incidence of late bladder and rectum complications after high-dose (70-78 GY) conformal radiotherapy for prostate cancer, using dose-volume histograms. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1998 ; 41 : 83-92. 15. NUYTTENS J.J., MILITO S., RUST P.F., TURRISI A.T., 3RD. : Dose-volume relationship for acute side effects during high dose conformal radiotherapy for prostate cancer. Radiother. Oncol., 2002 ; 2 : 209-214. 16. NASR E;, MERHEJ S;, NEHME NASR D., ET AL. : A five-year experience in conformational radiotherapy in the treatment of prostate cancer. Evaluation of acute toxicity in 131 patients. Prog. Urol., 2005 ; 1 : 36-39. CONCLUSION Des complications sévères surviennent chez 7% des hommes traités par radiothérapie adjuvante conformationnelle. Ces complications surviennent à long terme, le délai médian de survenue étant de 25 mois. De plus, des complications peuvent survenir très tardivement après radiothérapie, ce qui a conduit à une sous estimation de leur fréquence. Ces complications sont difficiles à traiter et motivent des hospitalisations pour réaliser des soins itératifs et lourds. 17. LIU M., PICKLES T., AGRANOVICH A., ET AL. : Impact of neoadjuvant androgen ablation and other factors on late toxicity after external beam prostate radiotherapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2004 ; 1 : 59-67. 18. AL-ABANY M., HELGASON A.R., CRONQVIST A.K., SVENSSON C., WERSALL P., STEINECK G. : Long-term symptoms after external beam radiation therapy for prostate cancer with three or four fields. Acta Onco . 2002 ; 6 : 532-542. ____________________ SUMMARY REFERENCES 1. GRONBERG H. : Prostate cancer epidemiology. Lancet, 2003 ; 9360 : 859864. 2. JANI A.B., HELLMAN S. : Early prostate cancer: clinical decision-making. Lancet 2003 ; 9362 : 1045-1053. 3. NGUYEN T.D., POORTMANS P.M., VAN DER HULST M., ET AL. : The curative role of radiotherapy in adenocarcinoma of the prostate in patients under 55 years of age : a rare cancer network retrospective study. Radiother. Oncol., 2005 ; 3 : 286-289. 4. RODGERS J.K., SAWHNEY R., CHAUDHARY U., BISSADA N.K. : Quality of life in men with localized prostate cancer treated by radical prostatectomy or radiotherapy. Arch. Androl., 2006 ; 2 : 129-133. 5. STEPHENSON A.J., SCARDINO P.T., EASTHAM J.A., ET AL. : Postoperative nomogram predicting the 10-year probability of prostate cancer recurrence after radical prostatectomy. J. Clin. Oncol., 2005 ; 28 : 7005-7012. 6. ANSCHER M.S. : Adjuvant radiotherapy following radical prostatectomy is more effective and less toxic than salvage radiotherapy for a rising prostate specific antigen. Int. J. Cancer, 2001 ; 2 : 91-93. 7. SCHILD S.E. : Radiation therapy (RT) after prostatectomy : The case for salvage therapy as opposed to adjuvant therapy. Int. J. Cancer, 2001 ; 2 : 9498. 8. STEPHENSON A.J., SHARIAT S.F., ZELEFSKY M.J., ET AL. : Salvage radiotherapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. Jama, 2004 ; 11 : 1325-1332. 9. BOLLA M., VAN POPPEL H., COLLETTE L., ET AL. : Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy : a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet, 2005 ; 9485 : 572-578. 10. CARRIE C., POMMIER P. : Immediate or delayed postoperative radiotherapy in prostate cancer. Cancer Radiother., 2005 ; 9 : 379-381. Severe (RTOG grades 3 or 4) long-term complications of adjuvant radiotherapy after total prostatectomy. Objective: Study of the incidence of severe long-term gastrointestinal (GI) and genitourinary (GU) complications of conformal radiotherapy after total prostatectomy for localized prostatic adenocarcinoma. Material and Method: From 1991 to 2000, 114 patients with a mean age of 62 years (range: 45-82 years) were treated by total prostatectomy followed by adjuvant radiotherapy. The mean dose of radiotherapy was 65 Gy (range: 58-72 Gy). The mean interval between prostatectomy and radiotherapy was 10 months (range: 2-28 months). Patients were reviewed every 6 months. We studied severe complications (RTOG grade 3 or 4) occurring after treatment. The mean follow-up was 74 months (range: 32-132 months). Results: Eight patients (7%) treated by adjuvant radiotherapy with a mean dose of 65.5 Gy (range: 59-70 Gy) developed long-term severe complications. The mean time to onset of complications was 25 months (range: 5-72 months). Three patients developed gastrointestinal complications (2 cases of radiation proctitis and 1 anal stricture). Five patients developed genitourinary complications (4 cases of radiation cystitis and 1 urethral stricture). These eight patients received multiple transfusions and required surgical or endoscopic procedures. Most patients were hospitalized on several occasions for periods ranging between 3 days and 1 month. 11. TERAI A., MATSUI Y., YOSHIMURA K., ARAI Y., DODO Y. : Salvage radiotherapy for biochemical recurrence after radical prostatectomy. BJU Int., 2005 ; 7 : 1009-1013. Conclusion: Adjuvant radiotherapy after total prostatectomy is associated with severe long-term complications in 7% of cases. When they occur, these complications generally require repeated major urological and gastrointestinal surgery. 12. JANI A.B., KAO J. : Postprostatectomy adjuvant versus salvage radiotherapy : a complication-adjusted number-needed-to-treat analysis. Cancer, 2005; 9 : 1833-1842. Key-Words: Prostatic neoplasms, radiation injuries, adjuvant radiotherapy, prostatectomy.. ____________________ 460
