9.BMCP Formation des métastases corrigé

BMCP – Formation des métastases
01/04/2014
ADNOT Guillaume L2
BMCP
Pr. Ouafik
Relecteur 4
13 pages
Formation des métastases
A. Rappels
a. Tumorigénèse/progression
Phase de croissance tumorale exponentielle
Néoangiogénèse
→ Masse tumorale à croissance
in situ
invasive → métastases
Interaction cellules tumorales – microenvironnement
Environnement permissif – partenaire actif
b. Changement dans les propriétés adhésives des cellules transformées
L'interaction normale entre des cellules et la membrane basale (MB) se fait par l'intermédiaire de E-
cadhérine (interaction homotypique épithélial-épithélial) et par des couples d'intégrines (principalement α5β1,
α3β1). Lors de la transformation en cellule cancéreuse, le phénotype de la cellule change ainsi que son
génotype. Cela entraine la disparition de l'expression de la E-cadhérine et son remplacement par la N-cadhérine
permettant à la cellule de développer des interactions hétérotypiques avec des cellules mésenchymateuses du
stroma.
Il y a apparition de métalloprotéases à la MP permettant la dégradation de la MB ainsi qu'un
changement de la population d'intégrines ( αvβ3, α6β4).
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Plan:
A. Rappels
B. Principales étapes de la progression métastatique
I. Dissémination tumorale
II. Premières étapes de la cascade métastatique
C. Hétérogénéité génétique des micro-métastases et leurs évolutions
D. Transition Epithéliale Mésenchyme (EMT) : Modifications cellulaires
I. Modifications cellulaires et moléculaires associées à l'EMT
II. Etapes de la progression métastatique : transformation EMT/MET

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c. Tumorigenèse : Interactions tumeur-stroma
Suite à la phase de prolifération, on a une angiogénèse stable et fonctionnelle nécessaire pour la croissance
tumorale.
Après cette angiogénèse, les cellules cassent la MB et entre en contact avec le stroma tumoral qui devient aussi
actif que la cellule tumorale elle-même.
Les différentes cellules du stroma vont tisser un lien avec les cellules cancéreuses et permettre leur migration.
Le pouvoir métastatique représente la capacité des cellules cancéreuses à quitter la tumeur primitive.
B. Principales étapes de la progression métastatique
La cellule tumorale, en passant d'un phénotype épithélial à un phénotype mésenchymateux, peut se déplacer et
d'atteindre la vascularisation.
Une fois la circulation atteinte, on a un phénomène d'intravasation : la cellule tumorale pénètre le vaisseau
puis voyage jusqu'au site secondaire. Il y a alors contact avec la paroi interne des cellules endothéliales et sortie
du vaisseau (phénomène d'extravasation) après rupture de la membrane basale endothéliale.
Le site secondaire est très souvent sur un organe avec une forte vascularisation de microcapillaires (poumon,
cerveau, foie, rein, moelle osseuse). Le faible diamètre freine la circulation des cellules tumorales qui peuvent
passer l'endothélium plus facilement.
La cellule prolifère si elle trouve un environnement capable de tisser des liens avec elle ou s'endort en attendant
l'instant propice (phénomène de métastases dormantes).
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I. Dissémination tumorale
Recherche par imagerie :
•PET-SCAN : injection de D-glucose-F
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pour marquer l'activité métabolique cellulaire très active.
•IRM pour identifier une tumeur cérébrale (impossibilité de distinguer l'activité normale ou tumorale
dans le cerveau avec le FDG, elle y est toujours importante)
Sur le plan cellulaire :
Présence de cellules d'ilots de pancréas au niveau du vaisseau lymphatique :
Présence de cellules cancéreuses au niveau de la moelle osseuse :
Coloration au Giemsa
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a. Cascade invasion-métastase
Les tumeurs primitives et secondaires ont le même phénotype.
Exemple de modèle d'invasion :
Ce qu l'on voit en noir, ce sont des trous dégradés par la cellule cancéreuse. En rouge c'est le marquage à
la E-cadhérine.
Forte expression des intégrines (vert) dans les cellules sur le front de migration pour les interactions
avec la matrice extracellulaire. Les cellules sur le front de migration change souvent d'expression car elle a
besoin de nouvelles intéractions avec les cellules qu'elle rencontre.
Synthèse de collagène et de fibronectine qui vont guider le front.
b. Passage des cellules sanguines à travers les capillaires
Déformation des globules rouges dans la lumière des microcapillaires
Non-déformation des cellules tumorales qui se bloquent dans les intersections
→ Intéractions physiques avec l'endothélium +++
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Exemple : modèle murin de cellules de fibrosarcome rendues fluorescentes et bloquées dans un virage
L'intensité de la fluorescence montre que la cellule est en train de proliférer suite à son contact forcé avec
l'endothélium.
II. Premières étapes de la cascade métastatique
- Transit: interactions avec les plaquettes
- Arrêt et adhésion: interactions avec les neutrophiles, les monocytes et les macrophages (de 0min à 24h)
- Extravasation (de 24h à 3j): premier contact avec le microenvironnement
- Survie et croissance (entre 3j et quelques semaines) soit la cellules entre en dormance (3 à 5ans)
- Métastases (au bout de quelques semaines à plusieurs années)
a. Interactions entre la cellule tumorale et les cellules hôtes pendant les premières étapes du
cascade métastatique
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