11 Immunohématologie et transfusion

Journal Identification = HMA Article Identification = 0778 Date: March 15, 2013 Time: 2:30pm
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Immunohématologie
et transfusion
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Immunohématologie et transfusion
11-01
Activation partielle des lymphocytes T régulateurs
chez les patients transfusés atteints
de drépanocytose
B Vingert*1, M. Tamagne1, M. Desmarets1, A. Habibi2,
F. Bernaudin3, P. Bierling1, F. Galacteros2, J. Cohen4,
F. Noizat-Pirenne1
1IMRB U955, Équipe 2, Transfusion et maladies du globule
rouge, EFS Île de France/Hôpital Henri Mondor, Créteil;
2Service maladies génétiques du globule rouge, AP-HP,
Hôpital Henri Mondor, Créteil; 3Centre de référence de
drépanocytose, centre hospitalier intercommunal de Créteil,
Créteil ; 4Équipe 21, Étude des dysfonctions lymphocytaires T
en immunopathologie rénale et en transplantation, IMRB U955,
Hôpital Henri Mondor, Créteil
Les lymphocytes T régulateurs sont indispensables à la
maintenance de la tolérance et à l’homéostasie du sys-
tème immunitaire. Des dysfonctionnements des Treg peuvent
induire des immunopathologies, notamment des maladies
auto-immunes. Chez les patients drépanocytaires transfusés,
l’incidence de l’allo- et de l’auto-immunisation contre les
globules rouges est élevée. Notre étude s’intéresse au rôle
immunorégulateur des Treg chez des patients drépanocy-
taires transfusés.
Patients et méthodes
Nous avons exploré la fonction régulatrice des lympho-
cytes T régulateurs dans 2 cohortes de patients : (i) un
groupe de patients ayant rec¸u un nombre important de
culots de globules rouges (85 unités) sans aucune allo-
immunisation (groupe bas répondeur) ; (ii) un groupe de
patients peu transfusés (12 unités), s’étant allo-immunisé rapi-
dement (groupe haut répondeur). Nous avons également
comparé l’expression de marqueurs essentiels à la fonction-
nalité des lymphocytes T régulateurs dans ces 2 groupes de
patients avec à un groupe contrôle : HLA-DR, CD39, CCR7
et CTLA4. L’expression de HLA-DR et de CD39 identifient
les cellules effectrices qui suppriment la lymphoprolifération
des lymphocytes T. CCR7 joue un rôle clé dans la migration
des lymphocytes T régulateurs vers les organes lymphoïdes
secondaires. Quant à CTLA4 il contrôle la capacité des
lymphocytes T régulateurs à réduire l’activité des cellules
dendritiques.
Résultats
Dans les 2 groupes de patients drépanocytaires haut et
bas répondeurs, la fréquence des lymphocytes T régulateurs
et leur activité suppressive in vitro est normale en compa-
raison au groupe contrôle. Les lymphocytes T régulateurs
étant un groupe de cellules phénotypiquement et fonction-
nellement hétérogène, nous avons distingué les lymphocytes
T régulateurs naïfs (CD45RA+Foxp3-) et les cellules acti-
vées (CD45RA-Foxp3+). Nous avons ainsi observé un fort
pourcentage de cellules activées dans le groupe haut répon-
deur en comparaison au groupe contrôle (P <0,05), mais
aucune différence entre ces 2 groupes de patients. Par
ailleurs, si les 2 groupes expriment très fortement CTLA-4 (P
< 0,01) en comparaison au groupe contrôle, l’expression de
CCR7 et HLA-DR est significativement réduite (respectivement
P <0,005 et P < 0,05), suggérant une activation partielle des
lymphocytes T régulateurs chez ces patients.
Conclusion
Notre étude indique une activité suppressive des lymphocytes
T régulateurs intacte chez les patients drépanocytaires trans-
fusés, quel que soit leur statut, haut ou bas répondeur. En
revanche, les variations phénotypiques observées pourraient
avoir un impact sur le microenvironnement cytokinique ou
altérer l’activation des cellules dendritiques, dans le sang
périphérique mais aussi au niveau les organes lymphoïdes
secondaires, dont les conséquences restent à déterminer.
11-02
Rôle de l’état inflammatoire dans l’activation
des cellules dendritiques au cours de la transfusion
dans un modèle murin
R. Elayeb1, B. Vingert*1, M. Tamagne1, P. Bierling1,
F. Noizat-Pirenne1
1IMRB U955, Équipe 2, Transfusion et maladies du globule
rouge, EFS Île de France/Hôpital Henri Mondor, Créteil
Les modèles murins permettent de mieux comprendre les
mécanismes de l’allo-immunisation antiérythrocytaire post-
transfusionnelle. Le modèle transgénique HOD exprimant la
protéine HEL exclusivement à la surface des globules rouges,
a permis de montrer qu’un état inflammatoire stimulant la
voie TLR3 favorisait l’allo-immunisation au cours d’une trans-
fusion. En revanche, l’absence d’inflammation peut induire
une tolérance antigène-spécifique de globules rouges. Le but
de cette étude est de comprendre les mécanismes à l’origine
de ces observations.
Matériel et méthodes
Nous avons étudié lors d’une transfusion, les effets fonc-
tionnels de l’activation des voies Toll-Like récepteurs sur les
cellules dendritiques, et notamment l’expression des voies de
costimulations des familles B7 et TNF, associées à l’activation
TLR. Nous avons utilisé des souris B10BR transfusées avec
des globules rouges de souris HOD. Nous avons précisé le
phénotype des cellules dendritiques avec un anticorps recon-
naissant le peptide immunodominant de HEL présenté par le
MHC Classe II.
Résultats
Quarante-huit heures après transfusion, aucune variation
du pourcentage de cellules dendritiques CD11c+CD8a-et
CD11c+CD8a+n’est observé. L’expression de TLR3 pour la
sous-population de DC CD8a-n’est pas modifiée, mais elle
doi:10.1684/hma.2013.0778
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H´ ematologie, vol. 19, suppl´ ement 2, mars 2013
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Immunohématologie et transfusion
diminue pour les cellules dendritiques CD8a+. Dans ces 2
sous-populations, l’expression de CD86 et CD70 est augmen-
tée alors que celle de CD252 et la sécrétion d’IFNg et d’IL12
diminue. Dans un contexte inflammatoire TLR3, 48 h après
transfusion des souris, les cellules dendritiques spécifiques de
la protéine HEL représentent 5,9 ±2,5 % des cellules dendri-
tiques. Le pourcentage cellules dendritiques présentant HEL
est en majorité CD8a-, néanmoins la part des cellules CD8a+
est multipliée par 5 par rapport à la population totale. Pour
les 2 sous-populations, les cellules dendritiques présentant
HEL expriment très fortement tous les marqueurs d’activation,
et la production d’IFNg et d’IL12 est accrue.
Conclusion
Notre étude souligne pour la première fois comment un
état inflammatoire, dans le contexte transfusionnel, peut
faciliter une réponse immune contre un antigène pré-
sent à la surface des globules rouges. Le rôle exact de
la sous-population de cellules dendritiques CD8a+dans
l’induction de réponses allo-immunes devra encore être pré-
cisé. L’utilisation d’antagonistes des voies TLR pourrait ainsi
permettre de diminuer l’activation des cellules dendritiques et
ainsi réduire le risque d’allo-immunisation lors des épisodes
transfusionnels, en particulier chez les drépanocytaires.
11-03
Étude in vitro du processus de préparation et
de stockage des Concentrés de Globule Rouge
F. Cognasse*1, H. Hamzeh-Cognasse2, P. Damien2,
K.A. Nguyen2, J.M. Payrat3, B. Pozzetto2, O. Garraud1
1EFS Auvergne-Loire et Gimap EA 3064, Établissement
franc¸ais du sang, Saint-Étienne ; 2Gimap-EA3064, Université
de Lyon-Saint-Étienne, Saint-Étienne ; 3Europe Sarl, Fenwal,
Mont Saint-Guibert, Belgique
Des études précédentes ont montré que l’âge des concentrés
de globule rouge (CGR) favorise la composante inflamma-
toire et participe aux Effets Indésirables Receveurs (EIR). Cette
littérature ne mentionne pas, ce que nous croyons être un
facteur important, à savoir le processus de préparation des
CGR.
Matériel et méthodes
Dans cette étude, nous comparons des données in vitro appli-
quées à deux types de process :
– 10 unités de sang total collectées avec l’anticoagulant
(CPD) et traités immédiatement, c’est-à-dire Dans un délai de
2 h après collection (iWB),
– ou maintenu du jour au lendemain à température ambiante
(22 ±2◦C) avant préparation des CGR (RTH-WB). Au cours
du stockage des CGR (J1 à 42), nous avons dosé plusieurs
facteurs solubles de type cytokines/chimiokines.
Résultats
On a noté une augmentation significative de la concentration
de NAP-2, en début de stockage (J1) concernant les iWB vs
RTH WB. En fin de stockage (J42), les concentrations des
facteurs solubles étaient uniformément plus élevées dans les
CGR RTH WB vs iWB. De plus, nous avons stimulé des neu-
trophiles humains, fraîchement isolés, avec les surnageants
des CGR récupérés au cours du temps de stockage et en fonc-
tion du processus de préparation. Nous avons observé que
la MFI du CD11b, était significativement plus élevée pour les
neutrophiles exposés aux surnageants des CGR RTH WB vs
iWB au cours du temps de stockage.
Conclusion
Plusieurs études suggèrent qu’une dysrégulation des neu-
trophiles peut-être causée par la transfusion (composante
inflammatoire) expliquant notamment certains EIR tels que les
TRALI. Aussi, le processus des CGR (et de la même fac¸on les
plaquettes) est à prendre en considération tout autant que
l’âge des produits.
11-04
Caractéristiques immuno-hématologiques de 78
épisodes d’hémolyse post-transfusionnelle retardée
chez 54 patients drépanocytaires
F. Noizat-Pirenne*1, P. Chadebech2, D. Bachir3, S. Pakdaman2,
F. Galactéros3, C. Rieux4, P. Bonin5, P. Bartolucci6, P. Bierling7,
A. Habibi8
1EFS Henri Mondor, Établissement franc¸ais du sang Ile de
France, Inserm U955, Créteil ; 2Hôpital Henri Mondor,
Établissement franc¸ais du sang Ile de France, Inserm U955-EFS
Henri Mondor, Créteil; 3Unité des maladies génétiques du
globule rouge, Hôpital Henri Mondor-Albert Chenevier, AP-HP,
Créteil ; 4USTH, Hôpital Henri Mondor-Albert Chenevier,
AP-HP, Créteil ; 5Hôpital Henri Mondor, Établissement franc¸ais
du sang Ile de France, Créteil ; 6Unité des maladies génétiques
du globule rouge, Hôpital Henri Mondor-Albert Chenevier,
AP-HP, Inserm U955, Créteil ; 7EFS Henri Mondor,
Établissement franc¸ais du sang Ile de France, Inserm U955-,
Créteil ; 8Unité des maladies génétiques du globule rouge,
Hôpital Henri Mondor-Albert Chenevier, AP-HP-, Créteil
L’hémolyse post-transfusionnelle retardée (DHTR) est une
complication grave de la transfusion du drépanocytaire.
L’allo-immunisation anti-globule rouge (GR) en est une cause
majeure. La phénocompatibilité dans les systèmes RH/KEL est
donc systématique chez les drépanocytaires. Lorsqu’un anti-
corps (AC) cliniquement significatif apparaît, elle est élargie
au système correspondant, et si possible aux autres systèmes
immunogènes. La persistance d’un nombre élevé d’accidents
impose de reconsidérer les consignes transfusionnelles (TF).
Dans cet objectif, nous avons analysé les données immuno-
hématologiques et TF de 78 cas de DHTR observés chez 54
patients entre 1999 et 2012 (cf. abstract # 11-16). Ces DHTR
ont été classés en tenant compte de l’existence ou non d’AC
H´ ematologie, vol. 19, suppl´ ement 2, mars 2013
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Immunohématologie et transfusion
anti-GR connus avant la TF, du type d’AC (identifié ou non),
de l’apparition ou non d’un nouvel AC au décours du DHTR.
L’indication TF a été reportée.
Résultats
Pour 41 % des cas, un ou plusieurs AC caractérisés et consi-
dérés comme dangereux sont retrouvés au décours du DHTR.
Pour 26 %, un AC sans spécificité ou réputé non dangereux
est retrouvé. Enfin, dans 33 % des cas, il n’y a aucun nou-
vel AC détectable. Un antécédent d’immunisation était connu
pour 62 % des patients. Si un AC cliniquement significatif a
toujours été pris en compte, en revanche, la phénocompatibi-
lité étendue à tous les systèmes n’a pas toujours été réalisée,
par manque de produits phénocompatibles ou du fait de la
non-dangerosité potentielle de l’AC connu. Enfin, pour les
patients développant un AC significatif, non présent avant la
transfusion, il ne peut être exclu que celui-ci était connu dans
un autre centre ou non mis en évidence dans notre centre par
absence de RAI post-transfusionnelle régulière. L’indication
transfusionnelle concernait essentiellement les complications
vaso-occlusives, la grossesse, ou la préparation d’un acte
chirurgical.
Conclusion
Cette étude met en évidence au cours du DHTR : (i) la
fréquence d’une immunisation préexistante, souvent non
spécifique (ii) un patient avec un état inflammatoire, ou
potentiellement induit par un acte chirurgical (iii) l’absence
de caractérisation formelle des anticorps responsables. En
conséquence, il apparaît indispensable de renouveler régu-
lièrement les RAI post-transfusionnelles des patients pour
identifier tout anticorps post-TF et en tenir compte lors d’une
autre TF, de mettre en place un registre national avec ces
données, d’élargir la phénocompatibilité à tous les systèmes
immunogènes, dès l’apparition d’une immunisation, même
si elle semble non significative. Cette dernière mesure ne
pourra être mise en place que si l’EFS développe une poli-
tique ciblée de promotion du don vis-à-vis des donneurs
d’origine afro-antillaise.
11-05
Le syndrome d’Evans de l’enfant, porte d’entrée
dans une maladie immunologique chronique:
à propos de 90 observations
A. Vareliette1, H. Fernandes1, G. Leverger2, H. Chambost3,
Y. Bertrand4, B. Nelken5, T. Leblanc6, M. Pasquet7,
N. Aladjidi*1
1Centre de référence national des cytopénies auto-immunes de
l’enfant (Cerevance), Hôpital des Enfants-Hôpital Pellegrin-CHU
Bordeaux, Bordeaux ; 2Service hématologie Oncologie
pédiatrique-Cerevance, Hôpital Armand Trousseau AP-HP,
Paris ; 3Service d’hématologie pédiatrique-Cerevance, CHU de
Marseille-Hôpital de la Timone-AP-HM, Marseille ; 4Unité
d’immunohémato pédiatrique-Cerevance, Institut d’hématologie
et oncologie pédiatrique (IHOP), Lyon ; 5Service d’hématologie
pédiatrique-Cerevance, Hôpital Jeanne de Flandre, Lille ;
6Service d’hématologie pédiatrique-Cerevance, Hôpital Robert
Debré-AP-HP, Paris ; 7Service d’oncohématologie
pédiatrique-Cerevance, Hôpital des Enfants, Toulouse
Maladie rare, le syndrome d’Evans (SE) associe une anémie
hémolytique auto-immune (AHAI) et un purpura throm-
bopénique idiopathique (PTI), d’apparition simultanée ou
dissociée dans le temps. Une cohorte prospective de suivi
d’enfant avec PTI chronique, AHAI ou SE a été initiée en
France en 2004. Notre objectif est de décrire la présentation
initiale et l’évolution des enfants avec SE primaire.
Patients et méthodes
Les critères d’inclusion étaient l’association d’une AHAI (Hb
< 11 g/dL, hémolyse biologique et test de Coombs direct
positif) et d’un PTI (conférence de consensus 2009). Les SE
secondaires à un déficit immunitaire génétiquement iden-
tifié ou à un lupus ont été exclus. Ont été distingués les
SE possiblement secondaires (associés à une maladie auto-
immune d’organe (MAI), une neutropénie immunologique
(NI), une hypogammaglobulinémie, une lymphopénie, des
autoanticorps (AAC) ou facteurs antinucléaires (FAN) signi-
ficativement positifs, et/ou un syndrome tumoral), et les SE
primaires restant isolés.
Résultats
Entre 1986 et 2010, 124 enfants avaient été enregistrés
comme un SE, 34 ont été exclus, répondant incomplète-
ment aux critères d’inclusion ou SE secondaires. Dans cette
étude, 90 enfants ont été inclus, suivis dans 24 centres. L’âge
médian au diagnostic du SE était de 7,8 ans (0,2-16,6).
L’AHAI était inaugurale dans 30% des cas, le PTI 31 % et la
survenue d’emblée de la bicytopénie était notée dans 39 %
des cas. Une NI était associée dans 23 % des cas. Le suivi
médian était de 6,4 ans (0,1-21). Pour 32 % des enfants,
le SE est resté isolé, et pour 68 % des enfants, il peut être
qualifié de possiblement secondaire. Au diagnostic ou au
cours de l’évolution s’est associé un syndrome tumoral dans
32 % des cas, des FAN positifs dans 31 % des cas, une hypo-
gammaglobulinémie dans 19 % des cas (dont 13 déficits
immunitaires combinés variables), une MAI dans 10 % des
cas, des AAC positifs dans 7 % des cas. Après les immunoglo-
bulines et la corticothérapie, une seconde ligne de traitement
a été nécessaire pour 64 % (58/90) des enfants. Le nombre
médian de lignes de traitement était de 2 (1-11). Le taux de
mortalité de cette maladie était de 10 % (9/90).
Conclusion
Première grande série de SE pédiatrique avec un suivi pro-
longé, cette étude révèle que le SE constitue dans 68 % des
cas une porte d’entrée vers une maladie immunologique chro-
nique. Plus encore qu’une cytopénie auto-immune isolée, il
justifie une surveillance spécialisée de longue durée. À ce
jour, tout SE de l’enfant doit être considéré comme sévère.
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H´ ematologie, vol. 19, suppl´ ement 2, mars 2013
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Immunohématologie et transfusion
11-06
Splénectomie pour anémie hémolytique
auto-immune et syndrome d’Evans de l’enfant en
France : à propos de 37 observations
D. Bodet1, N. Aladjidi*2, H. Chambost3, T. Leblanc4,
M. Pasquet5, I. Pellier6, B. Nelken7, E. Jeziorski8, F. Monpoux9,
G. Leverger10, Y. Pérel2
1Unité d’oncohématologie-Cerevance, CHU de Caen, Caen ;
2Centre de référence national des cytopénies auto-immunes de
l’enfant (Cerevance), Hôpital des enfants-Hôpital Pellegrin-CHU
Bordeaux, Bordeaux ; 3Service de pédiatrie et hématologie
pédiatrique-Cerevance, CHU de Marseille-Hôpital de la
Timone-Aphm, Marseille ; 4Service d’hématologie
pédiatrique-Cerevance, Hôpital Robert Debré, APHP, Paris ;
5Service d’hématologie pédiatrique-Cerevance, CHU de
Toulouse-Hôpital des Enfants, Toulouse ; 6Service
d’hématologie pédiatrique-Cerevance, CHU d’Angers, Angers ;
7Service d’hématologie pédiatrique-Cerevance, CHU de
Lille-Hôpital Jeanne de Flandre, Lille ; 8Service d’hématologie
pédiatrique-Cerevance, CHU de Montpellier-Hôpital Arnaud de
Villeneuve, Montpellier ; 9Service d’hématologie
pédiatrique-Cerevance, CHU de Nice, Hôpital de l’Archet 2,
Nice ; 10 Service d’hématologie pédiatrique, Cerevance,
Hôpital Armand-Trousseau, APHP, Paris
Bien que son efficacité n’ait jamais été clairement établie, la
splénectomie est utilisée comme traitement de seconde ligne
pour l’anémie hémolytique auto-immune (AHAI) ou le syn-
drome d’Evans (SE) en pédiatrie. Le Plan Maladies Rares
a permis de mener une étude rétrospective nationale pour
mieux connaître les pratiques, ainsi que l’efficacité et la tolé-
rance de la splénectomie dans ces indications.
Patients et méthodes
Depuis 2004, les unités d’hématologie pédiatrique
franc¸aises du réseau CEREVANCE (centre de référence
national des cytopénies auto-immunes de l’enfant) incluent
dans une cohorte prospective tous les enfants vivant en
France, suivis pour une AHAI ou un SE. Des critères de
réponse aux traitements sont définis.
Les données cliniques, biologiques, thérapeutiques et évolu-
tives des enfants splénectomisés avant l’âge de 18 ans pour
une AHAI ou un SE primaire, et avec au moins un an de suivi
post-plénectomie ont été analysées. Au 1er mai 2012, les
dernières nouvelles ont été actualisées pour tous les patients.
Résultats
Parmi les 424 enfants inclus dans la cohorte, 37 enfants
ont eu une splénectomie entre 1988 et 2009, 16 pour une
AHAI (âge médian 6,8 ans) et 21 pour un SE (âge médian
8,2 ans). La splénectomie a été réalisée à un délai médian de
1,5 an (0,1-7) du diagnostic initial, les enfants avaient rec¸u
une médiane de 3 lignes de traitements antérieurs (1-6). Pour
11 enfants (32 %) une cœlioscopie a été proposée, conver-
tie en laparotomie dans 5 cas. Pour les enfants avec SE, la
cible était le PTI dans 14 % des cas, l’AHAI dans 24 % des
cas et les 2 cytopénies dans 62 % des cas. Le suivi médian
post-splénectomie est de 6,6 ans (0,04-18,5).
La splénectomie a permis une réponse complète à un mois
dans 62 % des AHAI, 86 % des SE, et seulement dans 2 des
8 cas où elle était réalisée en urgence. Cependant, la survie
sans rechute à 5 ans est de 60 % pour les AHAI et de 0 % pour
les SE (p = 0,0063). Pour 24 enfants, une ligne de traitement
ultérieure a été nécessaire dans un délai médian de 6 mois
(0-60).
Au cours du suivi, 8 enfants ont présenté une complication
postopératoire précoce, 10 enfants une infection sévère et
7 enfants une thrombose. Parmi les 7 décès, aucun n’a été
rattaché à la splénectomie.
Conclusion
Cette étude nationale, bien que rétrospective, constitue la
plus grande série d’enfants splénectomisés pour ces mala-
dies rares que sont les AHAI et SE. Le rapport bénéfice-risque
de la splénectomie paraît bien inférieur à celui qui est connu
pour le PTI chronique. En particulier pour l’efficacité à long
terme dans les SE, et la fréquence des complications infec-
tieuses et thrombotiques chez ces enfants lourdement traités.
Des études prospectives sont nécessaires pour affiner les stra-
tégies thérapeutiques visant à retarder la splénectomie dans
ces indications.
11-07
Effets indésirables de type allergique chez
les receveurs de produits sanguins labiles.
Étude sur 2 années
P. Moncharmont*1, F. Meyer2
1Hémovigilance, Établissement Franc¸ais du sang Rhône Alpes
Site de Lyon Gerland, Lyon ; 2Hémovigilance, Établissement
Franc¸ais du sang Rhône Alpes Site de Lyon Gerland, Lyon
Dans le cadre de l’hémovigilance, l’apparition d’un effet
indésirable (EI) de type allergique chez un receveur de pro-
duit sanguin labile (PSL) conduit à la création d’une fiche
d’effet indésirable receveur (FEIR) dans la base nationale de
télédéclaration e-FIT. Afin d’apprécier leur incidence et la
répartition des différentes symptomatologies, les FEIR com-
portant cette orientation diagnostique ont été analysées.
Patients et méthodes
Les FEIR avec EI de type allergique ont été recensées. La
nature des EI, leur gravité et les signes cliniques observés
ont été analysés. Le type de PSL en cause lors de l’EI et
l’imputabilité de la transfusion dans sa survenue ont été éva-
lués.
Résultats
Du 1er janvier 2010 au 31 décembre 2011, 1 429 FEIR ont
été créées sur la région Rhône Alpes dont 217 avec EI aller-
giques déclarés (15,2 %). Elles concernaient 206 patients
H´ ematologie, vol. 19, suppl´ ement 2, mars 2013
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