1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT FLOXAPEN 500 mg

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
FLOXAPEN 500 mg gélules
FLOXAPEN 250 mg poudre pour solution injectable
FLOXAPEN 500 mg poudre pour solution injectable
FLOXAPEN 1 g poudre et solvant pour solution injectable
FLOXAPEN 1 g poudre pour solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Les gélules contiennent 500 mg de flucloxacilline sous forme de flucloxacilline sodique monohydratée.
La poudre pour solution injectable contient 250 mg ou 500 mg ou 1 g de flucloxacilline sous forme de
flucloxacilline sodique monohydratée.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORMES PHARMACEUTIQUES
Gélules.
Gélules en gélatine de couleur noire/brune, taille 0+, avec impression “500”, qui contiennent une poudre ou
substance de couleur blanche à blanc-cassé.
Poudre pour solution injectable.
Poudre et solvant pour solution injectable.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
FLOXAPEN est indiqué pour le traitement des infections provoquées par des staphylocoques sensibles telles
que :
-
infections de la peau (furonculose, anthrax, abcès, impétigo), des tissus mous et sous-cutanés
(phlegmons, cellulites, lymphangites),
infections des plaies traumatiques et chirurgicales, et des brûlures,
infections des os (arthrite, ostéite, ostéomyélite, spondylodiscite),
infections de l'oreille externe (otite externe),
infections des voies respiratoires inférieures (abcès pulmonaire, pneumonie, broncho-pneumonie,
pleurésie),
infections de l'endocarde,
septicémies.
FLOXAPEN est efficace pour le traitement des infections à streptocoques A ß-hémolytiques, telles que les
angines et l'érysipèle, ainsi que lors de brûlures infectées ; toutefois, la pénicilline (G ou V) en constitue le
traitement de premier choix. FLOXAPEN n'est pas indiqué pour la prévention du rhumatisme articulaire
aigu.
FLOXAPEN est indiqué en prophylaxie de la chirurgie cardiovasculaire (prothèses valvulaires, prothèses
artérielles) et de la chirurgie orthopédique (arthroplastie, ostéosynthèse et arthrotomie) en raison de la
pathogénicité potentielle dominante des staphylocoques lors de ces actes chirurgicaux.
4.2
Posologie et mode d’administration
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RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
Un test bactériologique destiné à identifier le germe responsable et sa sensibilité aux isoxazolylpénicillines
devra être considéré et si nécessaire, la thérapie sera adaptée une fois les résultats connus.
ADULTES
Dose habituelle : 1 à 3 g/jour, à répartir en plusieurs administrations, par voie orale ou par injection I.M. ou
I.V. La dose de 1 g doit être répartie en 4 administrations.
En cas d'infections graves : jusqu'à 8 g par jour en 4 perfusions rapides (20 à 30 minutes). Aucune
perfusion ne doit dépasser 2 g.
Les endocardites et les septicémies staphylococciques sont justiciables de la voie parentérale.
Les infections à streptocoques A ß-hémolytiques requièrent un minimum de 10 jours de traitement.
En prophylaxie chirurgicale : 2 g I.V. (en bolus ou en perfusion) lors de l'induction de l'anesthésie, à
répéter toutes les 6 heures pendant 24 heures en cas de chirurgie orthopédique ou vasculaire, et pendant 48
heures en cas de chirurgie coronaire et cardiaque.
POPULATION PÉDIATRIQUE
La posologie doit être adaptée à chaque cas particulier et varie de 25 à 50 mg/kg/jour, à administrer par voie
orale ou par injection et à répartir en 3 ou 4 administrations.
En cas de besoin, la posologie peut être augmentée jusqu'à 100 mg/kg/jour par administration parentérale,
mais aucune injection ne peut dépasser 33 mg/kg à la fois.
POSOLOGIE EN CAS D'INSUFFISANCE RÉNALE
L'excrétion de FLOXAPEN peut être ralentie en cas d'insuffisance rénale.
En cas de chute de la clairance de la créatinine en dessous de 10 ml par minute, la posologie recommandée
est de 1 g toutes les 8 à 12 heures (chez le patient anurique, la posologie maximale est de 1 g toutes les 12
heures).
Ni l'hémodialyse, ni la dialyse péritonéale ne provoquent un abaissement des taux sériques de FLOXAPEN.
En conséquence, la dialyse ne doit pas être accompagnée d'une dose supplémentaire.
MODE D’ADMINISTRATION
VOIE ORALE
Les formes orales de FLOXAPEN sont à prendre 1 heure avant le repas.
VOIE PARENTÉRALE
Voie
d'administration
I.M.
FLOXAPEN 250 mg
FLOXAPEN 500 mg
FLOXAPEN 1g
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Solvant
Volume
1 ml
2 ml
4 ml (ampoule)
Type
Eau pour injection
Solution de lidocaïne à 1 %
Stabilité de la solution
à température
ambiante
30 minutes
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RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
I.V.
FLOXAPEN 250 mg
FLOXAPEN 500 mg
FLOXAPEN 1 g
5 ml
5 ml
20 ml
Eau pour injection
Sérum physiologique
2 heures
(24 heures au
réfrigérateur)
Eau pour injection
Sérum physiologique
8 heures
PERFUSION
Glucose 5 %
(4 jours au
I.V.
Glucose 4 % + NaCl 0,18 %
réfrigérateur)
Hartmann
Lactate sodique M/6
Ne pas administrer plus de 2 g (adultes) ou plus de 33 mg/kg (enfants) en une fois par voie
parentérale
Volume
correspondant à
une concentration
de 1 %
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux antibiotiques β-lactames dépistée le plus souvent par l'anamnèse (allergie croisée
partielle avec les céphalosporines) ; hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à
la rubrique 6.1.
La flucloxacilline est contre-indiquée en cas d’antécédents de jaunisse ou de dysfonctionnement hépatique
associé à celle-ci.
Ne pas injecter FLOXAPEN dans les tissus oculaires.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Une allergie aux antibiotiques β-lactames doit être recherchée systématiquement au préalable par une
anamnèse attentive. En cas d'antécédents d'asthme ou d'atopie, une prudence spéciale s'impose surtout lors
du recours à la voie parentérale.
Une allergie croisée avec les céphalosporines est fréquente (10 à 15 %).
Des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfois fatales ont été observées chez les patients
traités par les antibiotiques β-lactames. Bien que l’anaphylaxie soit plus fréquente suite à une thérapie par
voie parentérale, elle a été décrite chez des patients sous traitement oral. Ces réactions se produisent plus
fréquemment chez les individus ayant des antécédents d’hypersensibilité aux antibiotiques β-lactames. Si
une réaction allergique apparaît, FLOXAPEN doit être interrompu et un traitement approprié doit être
instauré. Toute réaction anaphylactoïde sérieuse doit immédiatement être traitée avec de l’épinéphrine. De
l’oxygène, des stéroïdes intraveineux, et la libération des voies respiratoires, incluant une intubation peuvent
aussi être nécessaires.
En cas de réaction allergique aiguë de type choc anaphylactique, l'épinéphrine (adrénaline) à 1 pour 1000
constitue le médicament de premier choix (0,5 ml I.M. et 0,5 ml par voie sous-cutanée) en association avec
un glucocorticoïde I.V.
L’apparition d’un érythème généralisé associé à une fièvre et à la formation de pustules au début du
traitement peut être un symptôme d’une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique
4.8). En cas de diagnostic de PEAG, le traitement par flucloxacilline doit être interrompu et toute
administration ultérieure de flucloxacilline est contre-indiquée.
La posologie devra être adaptée chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).
Une prudence spéciale s'impose chez le nouveau-né en raison du risque d'hyperbilirubinémie par compétition
de fixation sur les protéines sériques et des risques de taux sériques très élevés de flucloxacilline par
insuffisance d'excrétion rénale.
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RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
FLOXAPEN doit être utilisé avec précaution si une dysfonction hépatique est mise en évidence, en cas
d’affection sous-jacente et chez les patients âgés. Dans ces cas, l’affection hépatique peut s’aggraver et dans
de très rares cas entraîner la mort (voir rubrique 4.8.)
Lors de traitements prolongés à doses élevées (ostéomyélite, endocardite) la surveillance des fonctions
hépatiques et rénales est recommandée.
Un traitement prolongé peut entraîner une surcroissance d’organismes résistants.
Les formes de FLOXAPEN contiennent 2,2 mEq. de sodium par g.
Chaque flacon de poudre pour solution injectable à 250 mg contient moins d’une mmole (23 mg) de sodium
et peut être considéré comme sans sodium.
Chaque gélule à 500 mg et chaque flacon de poudre pour solution injectable à 500 mg contient 1,1 mmole
(25 mg) de sodium. Cela doit être pris en compte chez le patient suivant un régime sans sodium.
Chaque flacon de poudre pour solution injectable à 1 g contient 2,2 mmole (50 mg) de sodium. Cela doit être
pris en compte chez le patient suivant un régime sans sodium.
L’apparition de colite pseudo-membraneuse est possible.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Il est recommandé de ne pas associer FLOXAPEN - comme toute autre pénicilline - à des agents antiinfectieux bactériostatiques.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Les pénicillines sont généralement considérées sans danger lors de l’utilisation pendant la grossesse. Des
études chez l’animal n’ont pas montré d’effets tératogènes. Les informations disponibles concernant les
résultats de l’utilisation de la flucloxacilline pendant la grossesse sont limitées. La flucloxacilline devrait
uniquement être utilisé pendant la grossesse après avoir évalué le bénéfice et les risques potentiels liés au
traitement.
Des quantités infimes de flucloxacilline sont excrétées dans le lait maternel. La flucloxacilline peut être
administrée pendant la période d’allaitement. À l’exception d’un risque de sensibilisation, il n’y a pas
d’effets nocifs pour le nourrisson.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des effets indésirables sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été
observés.
4.8
Effets indésirables
La convention suivante a été utilisée pour classer les effets indésirables : très fréquent (>1/10), fréquent
(>1/100, <1/10), peu fréquent (>1/1.000, <1/100), rare (>1/10.000, <1/1.000), très rare (<1/10.000).
Sauf si indiqué autrement, la fréquence des effets indésirables provient de plus de 30 années de rapports
établis après la mise sur le marché.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très rare : neutropénie (agranulocytose y compris) et thrombocytopénie. Ces effets sont réversibles à l’arrêt
du traitement. Éosinophilie.
Affections du système immunitaire :
Très rare : choc anaphylactique (exceptionnel par voie orale) (voir rubrique 4.4), œdème de Quincke.
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RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
Les patients développant une réaction d’hypersensibilité doivent arrêter leur traitement (voir également
Affections de la peau et du tissu sous-cutané).
Affections du système nerveux :
Très rare : chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, des troubles neurologiques avec convulsions sont
possibles lors d'injections I.V. à doses élevées.
Affections gastro-intestinales :
Fréquent : troubles digestifs mineurs.
Très rare : colite pseudomembraneuse.
Si une colite pseudomembraneuse se développe, le traitement devra être arrêté et un traitement approprié
(p.ex. : vancomycine forme orale) devra être instauré.
Affections hépatobiliaires :
Très rare : hépatite et ictère cholestatique (voir rubrique 4.4). Une altération des tests hépatiques peut
apparaître, mais celle-ci est réversible à l'arrêt du traitement.
Des cas d'hépatite et d'ictère cholestatique se sont déclarés jusqu’à deux mois après l'arrêt du traitement.
Dans de rares occasions, les problèmes hépatiques ont duré quelques mois et pouvaient être sévères. Très
rarement, des décès ont été signalés, mais dans la majorité des cas chez les patients ayant une maladie sousjacente grave.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
*Peu fréquent : rash, urticaire, purpura.
Très rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.
Fréquence indéterminée: PEAG - pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.4).
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Très rare : arthralgies et myalgies surviennent parfois plus de 48 heures après le début du traitement.
Affections du rein et des voies urinaires :
Très rare : néphrite interstitielle. Cette réaction est réversible à l’arrêt du traitement.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Très rare : de la fièvre survient parfois plus de 48 heures après le début du traitement.
* L'incidence des effets indésirables provient d'études cliniques auxquelles un total d'environ 929 adultes et
patients pédiatriques ayant pris de la flucloxacilline ont participé.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet
une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent
tout effet indésirable suspecté via l’Agence Fédérale des médicaments et produits de santé - Division
vigilance, EUROSTATION II, place Victor Horta, 40/40, B-1060 BRUXELLES
Site internet: www.fagg-afmps.be
Courriel: [email protected]
4.9
Surdosage
Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée sont probables et doivent être
traités de façon symptomatique.
La flucloxacilline n’est pas éliminée de la circulation sanguine par hémodialyse.
En cas de troubles neurologiques avec convulsions, un traitement symptomatique s'impose (hydratation et
diazépam).
Rev.nr.1702
5/9
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antibiotique, code ATC : J01C F05.
FLOXAPEN est un antibiotique à spectre étroit du groupe des isoxazolylpénicillines, il n'est pas inactivé par
les bêta-lactamases staphylococciques.
MICROBIOLOGIE
FLOXAPEN, par son action sur la synthèse de la paroi bactérienne, exerce un effet bactéricide sur les
streptocoques, sauf ceux du groupe D (Ent. faecalis), et sur les staphylocoques y compris les souches
productrices de bêta-lactamases. Il n'est pas actif sur les staphylocoques résistants à la méticilline.
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI50 et CMI90) du FLOXAPEN sur les micro-organismes
habituellement sensibles sont :
Micro-organisme (n)
Staphylococcus aureus (ß-lactamase -) (957)
Staphylococcus aureus (ß-lactamase +) (2871)
Streptococcus pneumoniae (168)
Groupe A Streptococcus (112)
5.2
CMI50 (mg/l)
≤1
≤1
< 0.03
< 0.03
CMI90 (mg/l)
≤1
≤1
0.03
0.13
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
FLOXAPEN est stable en milieu acide et peut donc être administré soit par voie orale, soit par voie
parentérale.
Les taux sériques en flucloxacilline administrée par voie orale ou intramusculaire, obtenus après 30 minutes,
1, 2, 3 et 4 heures, sont les suivants (mg/l):
Dose (mg)
250 – voie orale
(sujets à jeun)
500 – voie orale
(sujets à jeun)
500 – voie
intramusculaire
30 min.
1 heure
2 heures
3 heures
4 heures
6.9
8.8
5.0
2.2
<1.0
13.9
14.5
6.7
4.4
2.2
16.0
16.5
13.0
5.0
<1.0
La quantité totale résorbée par la voie orale représente environ 79 % de la quantité administrée.
Les taux sériques moyens (µg/ml) suivants sont obtenus suite à une perfusion de flucloxacilline (2g) pendant
20 minutes (chez 5 sujets) :
Temps après
perfusion (min.)
(DS)
15
30
45
60
90
120
240
360
244.0
135.8
102.0
64.2
46.7
27.7
6.5
2.1
(34.7)
(20.8)
(15.9)
(9.7)
(10.2)
(5.8)
(1.9)
(0.48)
Distribution
Le taux de liaison aux protéines sériques est de 95 %.
Rev.nr.1702
6/9
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
FLOXAPEN diffuse bien dans la plupart des tissus.
En particulier, des concentrations actives de flucloxacilline sont retrouvées dans les os : 11,6 mg/l (os
compact) et 15,6 mg/l (os spongieux) pour un taux sérique moyen de 8,9 mg/l.
Passage de la barrière méningée :
La flucloxacilline ne passe que dans une faible proportion dans le liquide céphalo-rachidien des sujets dont
les méninges ne sont pas enflammées.
Passage dans le lait maternel :
La flucloxacilline est excrétée en petites quantités dans le lait maternel.
Métabolisme
Chez les sujets normaux, environ 10 % de la flucloxacilline administrée sont métabolisés en acide
pénicilloïque.
La demi-vie d'élimination du FLOXAPEN est de l'ordre de 53 minutes.
Élimination
L'excrétion se fait principalement par le rein.
De 65,5 % (voie orale) à 76,1 % (voie parentérale) de la dose administrée sont retrouvés sous forme active
inchangée dans les urines endéans les 8 heures.
Une faible partie de la dose administrée est excrétée dans la bile.
L'excrétion du FLOXAPEN est ralentie en cas d'insuffisance rénale.
Par administration simultanée de probénécide, on peut réduire l'excrétion rénale du FLOXAPEN, ce qui
entraîne une augmentation des taux plasmatiques.
5.3
Données de sécurité préclinique
Pas d’information supplémentaire.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Gélules :
Stéarate de magnésium - gélatine - dioxyde de titane (E171) - oxyde de fer rouge (E172) - oxyde de fer jaune
(E172) - oxyde de fer noir (E172).
Poudre pour solution injectable :
Aucun.
Poudre et solvant pour solution injectable :
Eau pour préparations injectables.
6.2
Incompatibilités
FLOXAPEN injectable ne doit pas être mis en solution dans des solutions de protéines ou d'hydrolysats de
protéines, ni dans des solutions lipidiques, ni dans du sang ou du plasma.
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7/9
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
Lorsque FLOXAPEN injectable est prescrit en même temps qu'un aminoside, les deux antibiotiques ne
seront pas mélangés dans la seringue ou dans le récipient contenant la solution de perfusion, en raison des
risques de précipitation.
6.3
Durée de conservation
Gélules : 2 ans.
Poudre pour solution injectable : 3 ans.
Poudre et solvant pour solution injectable : 3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Gélules à 500 mg
Boîte de 16 gélules et emballage clinique de 100 gélules conditionnées en plaquettes
PVC/Aluminium avec "overseal" en aluminium.
Poudre pour solution injectable à 250 mg
Emballage clinique de 10 flacons.
Poudre pour solution injectable à 500 mg
Emballage clinique de 10 flacons en verre.
Poudre et solvant pour solution injectable à 1 g
Emballage de 3 flacons avec 3 ampoules en verre contenant 4 ml d'eau pour préparations injectables.
Poudre pour solution injectable à 1 g
Emballage clinique de 10 flacons de poudre.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Aurobindo Pharma B.V.
Baarnsche Dijk 1
3741 LN Baarn
Pays-Bas
8.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
FLOXAPEN 500 mg gélules
FLOXAPEN 250 mg poudre pour solution injectable
FLOXAPEN 500 mg poudre pour solution injectable
FLOXAPEN 1 g poudre et solvant pour solution injectable
FLOXAPEN 1g poudre pour solution injectable
Rev.nr.1702
BE080464
BE080543
BE080552
BE080561
BE483671
8/9
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
A. Date de première autorisation :
FLOXAPEN 500 mg gélules
FLOXAPEN 250 mg poudre pour solution injectable
FLOXAPEN 500 mg poudre pour solution injectable
FLOXAPEN 1g poudre et solvant pour solution injectable
29 juin 1972
7 mai 1973
7 mai 1973
7 mai 1973
B. Date de renouvellement de l’autorisation : 18/09/2009
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
02/2017
Date de l’approbation du résumé des caractéristiques du produit : 03/2017
Rev.nr.1702
9/9