03/12/14 BOUTON Natacha L2 CR : BRASSIER Julia Génétique

Génétique Médicale : Hétérogénéité des maladies génétiques
Perspectives thérapeutiques en Génétique Médicale
03/12/14
BOUTON Natacha L2
CR : BRASSIER Julia
Génétique Médicale
M. Krahn
6 pages
Hétérogénéité des maladies génétiques
A.Contexte
B. Notions essentielles
I- Hétérogénéité allélique.
II- Hétérogénéité génétique
III- Hétérogénéité clinique
IV- Dystrophie musculaire
C. Le diagnostique moléculaire des maladies génétiques
A. Contexte
Du génotype au phénotype : une vision schématique initiale qui associait un gène muté à une maladie, mais la
réalité est bien plus complexe.
Il y a une hétérogénéité des maladies génétiques.
B. Notions essentielles
Les allèles sont des versions alternatives d'un gène différant par leur séquence d'ADN.
On voit sur l'image ci dessous une séquence normale et une séquence mutée, chaque variation constitue une
version. Il y a autant d'allèles différents qu'il y a de versions différentes.
Il y a rarement un gène dont une seule mutation est à l'origine d'une maladie.
Souvent c'est plus complexe, on a une grande diversité de mutations en terme de type et de localisation à
l'origine d'une même maladie (attention ici il ne s'agit pas d'un cumul de mutation chez un patient). Tous les
patients n'ont pas la même mutation pour une maladie donnée.
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I- Hétérogénéité allélique
Hétérogénéité Allélique: multiplicité des mutations possibles dans un même gène.
Pour un gène donné plusieurs mutations possibles dont certaines délétères
Dans la Mucovicidose (gène CFTR) il y a une centaine de mutations identifiées mais une trentaine sont très
fréquentes et recherchées en priorité lors d'analyse.
Le choix des techniques dépend de la taille du gène on peut faire :
– L'étude des mutations récurrentes ciblées (petite ou grande taille)
– Un séquençage complet (petite ou grande taille)
– Un séquençage ciblé (grande taille)
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II- Hétérogénéité génétique
Hétérogénéité Génétique: Multiplicité des gènes impliqués dans la survenue d'une même maladie (d'un
même phénotype)
ex : Neuropathie périphérique ( pathologie qui touche les nerfs périphériques) plus d'une vingtaine de gènes
sont impliqués
L'atteinte peut être sensitive ou motrice (pas à retenir). On fait des biopsies nerveuses.
III. Hétérogénéité clinique
Hétérogénéité Clinique: Diversité des maladies provoquées par les anomalies d'un même gêne
ex : pathologie de la lamine A/C
Certains patients ont des myopathies isolées, on parle d'atteinte tissu-spécifique comme Myopathie d'EneryDreyfuss ou la Cardiomyopathie dilatée.
D'autres ont des pathologies qui touchent plusieurs tissus, on parle d'atteinte systémique comme pour la
Progéria.
En fonction de la mutation on a un phénotype mais la corrélation phénotype -génotype n'est pas toujours vraie
Schéma récapitulatifs des 3 types d'hétérogénéité.
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IV- Dystrophie musculaire
Présentation clinique :
- atteinte de l'appareil locomoteur
- atteinte cardio-respiratoire (si présente c'est un signe de gravité)
Présentation histologique :
Phénomène de nécrose-régénération.
La nécrose permet l'apparition de fibre jeune mais aboutit à un épuisement du mécanisme et au remplacement
du tissu musculaire par un tissu fibro-adipeux.
Physiopathologie :
Affections dégénératives primitives de la fibre musculaire → origine GENETIQUE
De nombreuses causes protéiques sont possibles car de nombreuses protéines agissent les unes avec les autres.
Il est plus favorable pour une cellule musculaire normale de se réparer plutôt que d’être régénérée ce qui
explique que trop de régénérations aboutissent à une défaillance du mécanisme.
Il y a de très nombreux gènes impliqués dans les myopathies, actuellement dans le sous groupe dystrophie une
trentaine mais au total au moins 300.
Gène de la dystrophine impliquée dans la myopathie de Duchenne
On a bien ici un exemple d’hétérogénéité génétique
2 formes cliniques de mutation du gène de la dystrophine :
- sévère : maladie de Duchenne
- modérée : myopathie de Becker
Ces protéines de dystrophine agissent avec des partenaires comme les sarcoglycans.
Les mutations des gènes des sarcoglycans peuvent conduire à un tableau clinique de la myopathie de Duchenne.
Cette diversité est liée à l’interaction des protéines en réseau, plusieurs protéines peuvent modifier une même
voie.
Hétérogénéité génétique : plus de 30 gènes impliqués
Hétérogénéité allélique : pour chaque gène diversité de mutations (dystrophine >3000)
Hétérogénéité clinique : différentes formes cliniques
- sévère : Myopathie de Duchenne perte de la marche décès entre 20 et 30 ans due à une insuffisance cardiaque
surtout
- modérée : Myopathie de Becker, patients adultes qui ont des difficultés de la marche, avec atteinte cardiaque
variable et une espérance de vie quasi normale car on a une synthèse partielle de la dystrophine
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Perspectives thérapeutiques en Génétique Médicale
C. Le diagnostique moléculaire des maladie génétiques
Objectif : établir un diagnostic précis par l'identification de l'anomalie génétique
Intérêt : certitude diagnostique, prise en charge adaptée, conseil génétique
Problématique posée par l’hétérogénéité des maladies génétiques
Diversité des mutations impliquées → Hétérogénéité allélique
De très nombreux gènes impliqués → Hétérogénéité génétique
Des présentations cliniques variables → Hétérogénéité clinique
Technologies d'analyse performantes mais limitées
Étapes diagnostiques successives et systématiques
Objectif : Analyse génétique ciblée
Exemple des Dystrophies musculaires :
De plus en plus systématisé au niveau national pour systématiser la prise en charge d'un patient qui vient pour
un diagnostic de myopathie.
1) Orientation clinique
2) Biopsie musculaire (étape clé pour l'orientation)
3) Analyse en génétique moléculaire
4) Confirmation diagnostique
Avec le séquençage de haut débit on analyse de plus en plus de gène en même temps mais il ne faut pas
négliger la démarche systématique, on ne se contente pas seulement du séquençage.
Prise en compte des différents niveaux hétérogénéité des maladies génétiques
– pour le choix des techniques
– pour la priorisation des gènes à analyser, et des données mutationnelles à interpréter
Dans les maladie monogéniques un ou plusieurs gènes majeurs, parfois il y a l'intervention de variants non
pathogènes qui modulent le phénotype (plus ou moins sévère). On parle d'effet modificateur.
Objectif d'intervenir sur ces gènes modificateurs → cibles thérapeutiques
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Parfois l'effet modificateur est trop important , c'est la redondance, où un gène compense l'autre
→ pas d'apparition du phénotype pathologique, (mutation concomitante pour avoir la pathologie) on parle de
multigénisme
Dans le cas des maladies polyfactorielles il y a des facteurs étiologiques qui ne sont pas d'origine génétique.
→ le phénotype est modulé en fonction de la génétique et des facteurs modificateurs.
Conclusion :
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