Les neuropeptides

Chapitre II
Transduction peptidergique
Neuropeptides
1
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Transduction peptidergique
LesNeuropeptides
neuropeptides
•
Introduction
•
Récepteurs / Tranduction du signal
•
Synthèse
•
Des exemples :
¾ neuropeptides / Nociception
1.
La substance P
2.
Les endorphines/enképhalines
¾ neuropeptides / système cardiovasculaire
1.
Le système rénine/angiotensine
2.
L’endothéline
2
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Introduction
Introduction (1)
Neurotransmetteurs classiques
<
Acétylcholine
Noradrénaline
Sérotine (5-HT)
Dopamine
…
NO
Neuropeptides
Endorphines
Cholecystokinine
Neurotensine
….
L’existence de différents systèmes de communication permet de multiplier et
varier la cinétique et l’amplitude de réponses postsynaptiques. La colocalisation
de neuropeptides avec les transmetteurs classiques dans les mêmes neurones
3
représente une source importante de modulation de la réponse postsynaptique.
Nbre d’a.a.
Introduction
Introduction (2)
Taille :
peptides : 3 à 50 a.a.
protéines > 50 a.a.
Types de médiateurs :
¾ neurotransmetteurs,
médiateurs des voies neuroendocrines
¾ hormones d’origine « non »-neuronale :
angiotensine, insuline, leptine, ….
¾ facteurs de croissance
¾ médiateurs du système immunitaire : cytokines,
chemokines
4
Rang et al, fig13.1.
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Introduction
Introduction (3)
¾ Séquence :
Les séquences sont directement dérivées du génome
Æ identification de « nouveaux » peptides par clonage du gène.
Æ identification de « familles » de peptides (à action proche ou pas)
Au delà de la séquence :
Æ conformation : ponts disulfures, conformation « cyclique »
Æ nombreuses modifications post-translationnelles (amidation,
glycosylation, phosphorylaton, …)
¾ Le nombre de médiateurs peptidergiques dépasse de loin le nombre de
neurotransmetteurs classiques (NTCs).
Plusieurs douzaines de peptides biologiquement actifs sont connus à ce jour.
Les peptides peuvent être groupés selon leur structure ou leur fonction. Des
peptides très similaires peuvent avoir des fonctions très différentes (ex:
vasopressine et oxytocine, 7 a.a. similaires sur 9).
5
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Introduction
Introduction (4)
¾ Les peptides sont libérés en plus faible concentration que les NTCs mais
leur affinité pour leur(s) récepteur(s) est plus importante.
¾ Les peptides sont synthétisés sous forme de précurseurs (propeptides),
la maturation du précurseur est cellule et tissu-spécifique.
¾ Les neuropeptides sont produits dans le corps cellulaire du neurone et
sont transportés sous forme de vésicules vers la terminaison axonale. Les
neuropeptides sont libérés au départ de vésicules denses.
• La libération est « constitutive » : elle suit le taux de synthèse (facteurs de
coagulation).
• La libération des neuropeptides est « régulée » : elle est induite par une
augmentation de la [Ca2+] dans le cytosol (relativement faible alors que la
libération des NTCs est induite par une élévation de la [Ca2+] importante au
niveau de la zone active des synapses
6
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Colocalisation
neurotransmetteur/neuropeptide
Neuropeptides /NTC (1)
°
vésicule à cœur clair:
° •Petite
ne contient que le NTC
*
° °
°
° °° °
°
° °
• synaptique
• libéree par une basse fréquence
de stimulation
*
*
Jonction synaptique
*
*
*
Espace
extra-synaptique
°
Grosse vésicule à cœur dense:
•contient le NTC et neuropeptide
•libérée par une haute fréquence
de stimulation
*
Libération
NTC
NP
Æ Réponse :
U cinétique
U amplitude
U étendue
Fréquence de stimulation
7
Co-transmission
A
B
rapide
A
B
+
A
B
+
+
+
-
A
B
lent
Co-transmission
Æ Même cellule postsynaptique cible – synergisme ( 1NT
rapide - 1NT à action plus lente ) ex : Ach et SP dans
ganglion entérique
Æ Même cellule postsynaptique cible – facilitation - Nad et
NPY / vaisseaux).
Æ cibles différentes – Ach et
VIP dans les glandes
salivaires).
VIP
AchE
Cat submandibular ganglion (Lundberg et al., 1982)
Æ récepteurs présynaptiques
8
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Transduction peptidergique
LesNeuropeptides
neuropeptides
•
Introduction
•
Récepteurs / Tranduction du signal
•
Synthèse
•
Des exemples :
¾ neuropeptides / Nociception
1.
La substance P
2.
Les endorphines/enképhalines
¾ neuropeptide / système cardiovasculaire
1.
L’endothéline
9
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Transduction du signal
Transduction du signal
Couplage/Récepteurs:
¾ Petits peptides et chemokines : récepteurs couplés aux G-proteines.
¾ Cytokines et facteurs de croissance: Récepteurs « tyrosine kinase ».
Pas de peptide couplé à des récepteurs canaux (1 exception:
FMRFamide active un canal sodique).
>>>> réponse plus lente que pour les médiateurs non-peptides
Localisation/Fonction:
Un même peptide peut assurer des fonctions différentes au niveau de
différents organes….
>>>> Médiateurs peptidergiques ~ neuropeptides (ex. Insuline)
10
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Transduction peptidergique
LesNeuropeptides
neuropeptides
•
Introduction
•
Récepteurs / Tranduction du signal
•
Synthèse
•
Des exemples :
¾ neuropeptides / Nociception
1.
La substance P
2.
Les endorphines/enképhalines
¾ neuropeptide / système cardiovasculaire
1.
L’endothéline
11
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Biosynthèse
Biosynthèse (1)
exons introns
Gène
5’
3’
Transcription et « splicing »
polyA
mARN
Traduction
N-terminale
C-terminale
protéines
preprohormone
Clivage du peptide N-terminal
Résidus basiques
prohormone
Clivage endoprotéolytique
+ Amidation, glycosylation,
phosphorylation, …
peptides
12
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Biosynthèse
Biosynthèse (2)
Ribosomes
Synthèse du précurseur
RER
REL
Triage
Modifications post-traductionnelles
(Clivages, amidation,glycosylation,…)
Vésicule de transport
Golgi
Vésicules
sécrétoires
Sécrétion
Libération
Régulée par le Ca2+
(neuromédiateurs, …)
Libération
constitutive
(protéines
plasmatiques)
13
Biosynthèse : Plusieurs étapes sources de diversité
Biosynthèse (3)
¾ « Gene splicing » : le splicing alternatif permet de produire
plusieurs précurseurs protéiques différents à partir du même gène.
Ex: pro-calcitonine (>>>thyroïde) et pro-CGRP (calcitonin-generelated-peptide >>> neurones)
¾ Modifications post-translationnelles: clivage ou modifications
enzymatiques (amidation, glycosylation)
Ex: la pro-cholecystokinine contient la séquence d’au moins 5
peptides différents (de 4 à 58 aa). Cholecystokinine (CCK) : 33 aa
(intestin), CCK-8 (cerveau) produits sous l’action de différentes
peptidases.
14
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FARM 2146 2005-2006
Approche thérapeutique
Peptides/protéines:
• oxytocine
• insuline
•…
Æ peu/ pas de toxicité si produits non-naturels
Æ Action très prévisible
Antagonistes peptidiques :
• Peu
Æ Peu absorbé quand donné oralement
Æ Durée de vie très courte (destruction rapide)
Æ Ne passent pas la barrière hématoencéphalique
Æ Couteux
Antagonistes non-peptidiques :
• Naloxone (recepteurs opioïdes µ)
• Famille des « sartans » (losartan, valsartan, ..) (récepteurs à l’AT-1)
• Bosantan (récepteurs à l’ET-1)
15
• Aprépitant (récepteur NK1)
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Transduction peptidergique
LesNeuropeptides
neuropeptides
•
Introduction
•
Récepteurs / Tranduction du signal
•
Synthèse
•
Des exemples :
¾ neuropeptides / Nociception
1.
La substance P
2.
Les endorphines/enképhalines
¾ neuropeptide / système cardiovasculaire
1.
L’endothéline
16
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La substance P
SP:Séquence
• première observation en 1931 :
Extrait de cerveau et intestin (powder ÆP)
Æ Hypotension
Æ contraction des muscles
• séquence identifiée en 1971
• famille des tachynines Substance P :
Substance P (SP)
Neurokinine A :
Neurokinine A (NKA)
Neurokinine B (NKB)
Neuropeptide K
Neuropeptide y
Neurokinine B :
Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met NH2
His Lys Thr Asp Ser Phe Val Gly Leu Met NH2
Asp Met His Asp Phe Phe Val Gly Leu Met NH2
17
Æ Homologie de séquence pour la partie C-terminale (extrémité amidée!)
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Synthèse/dégradation
Synthèse/dégradation
• Synthèse
7 exons
Preprotachynin-A
Preprotachynin-B
(CNS/PNS)
Tiré de :Harrison S.
Int J Biochem Cell Biol.
2001. 33(6):555-76.
• Dégradation :
La SP est rapidement dégradée par de nombreux enzymes
protéolytiques dont : endopeptidase neutre et enzyme de conversion de
l’angiotensine (Phe-Gly , Gy-Leu).
18
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Récepteurs
Récepteurs (2)
• Récepteurs aux neurokinines :
NK1, NK2 et NK3
• SP :substrat préférentiel pour
NK1
• NK4??
Tiré de :Harrison S.
Int J Biochem Cell Biol.
2001. 33(6):555-76.
Récepteurs NK1 humain
19
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Cascade signalétique
Cascade
20
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Expression de la subtance P
Expression
Système nerveux central:
• hippocampe
• locus coeruleus, noyaux du raphé, du tractus solitaire
• cortex préfrontal, hypothalamus, striatum, moëlle épinière
Système nerveux périphérique:
• peau- neurones sensitifs primaires, vaisseaux sanguins
• tractus gastro-intestinal : neurones entériques
• voies respiratoires : bronches petites et moyennes
• artérioles cardiaques et cérébrales, cellules inflammatoires
• tractus urinaire
21
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Effets de la substance P
Effets (1)
• Inflammation neurogénique (vasodilatation, fuite plasmatique)
• Contraction des muscles lisses
• Relaxation endothélium-dépendante (NO)
Pathophysiologie:
•
•
•
•
•
douleur : nociception inflammation neurogénique
vomissements
désordres affectifs/dépression ?
asthme
syndrome du colon irritable
22
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Nociception
Nociception (1)
SNC
Ganglion
rachidien
+
glutamate
SNC
5-HT
5-HT-3
+
interneurone
AMPA
Fibres Aβ (rapides)
enké
µ
-
GABA-A
Neurone de
transmission
NK1
Ganglion
rachidien
NMDA
SP
glutamate
GABA
+
glutamate
NMDA
interneurone
+
23
SP
Fibres C et Aδ (lentes)
NK1
Modifié de Landry et Gies, p450
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Substance P
Nociception (2)
transmission antidromique
24
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Substance Nociception
P
et système
nerveux
périphérique
(2)
Tiré de :Harrison S.
Int J Biochem Cell Biol.
2001. 33(6):555-76.
25
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Substance P et dépression
SP et dépression
Nombreuses similitudes dans le pattern d’expression de la SP et
des récepteurs NK avec les monoamines (Nad/5HT)
¾ certains neurones « co-synthétisent » et « co-libèrent » SP et
monoamines
¾ SP agit sur la transmission mono-aminergique
¾ convergence neurones SP-ergiques et monoaminergiques
pour les mêmes cibles
¾ aumentation de l’activté SP neuronale lors de l’exposition au
stress
Implication de la substance P dans des situations pathologiques
telles :
dépression
anxiété
psychoses
Æ Plusieurs antagonistes NK3 et NK1 en études cliniques
(phases 1 et 2)
http://www.neurotransmitter.net/newdrugs.html
26
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Approche thérapeutique
Aprépitant
Posologie
Il s'administre après une dose d'anti-5-HT3, à la
dose de 125 mg le premier jour de
chimiothérapie, puis à la dose de 80 mg en
association avec la cortisone.
Effets secondaires
Mécanisme d'action
L'aprépitant (Emend™) est un antagoniste du
récepteur de la neurokinine 1 (NK1). Le ligand
naturel de ce récepteur est la substance P, un des
neuropeptides de la famille des tachykinines. Cette
substance P induit des vomissements par ellemême grâce à son interaction avec les cellules
porteuses de récepteur NK1, nombreuses à la
base du cerveau, au niveau du complexe vagal.
Du fait de sa fixation durable sur les récepteurs
NK1, l'aprépritant a une action prolongée, réduisant
les vomissements aigus, mais aussi les
vomissements retardés.
Indications
L'indication de ce produit est dans la prévention
des vomissements retardés en association avec la
cortisone dont il augmente les effets. Deux
présentations existent : gélule de 125 mg et gélule
de 80 mg.
Les effets secondaires de ce médicament sont
peu importants et peu fréquents,
les céphalées,
la constipation,
le hoquet.
D'autres troubles sont probablement en rapport
avec la chimiothérapie.
Interactions médicamenteuses
En tant qu’inhibiteur modéré du CYP3A4,
l’aprépitant peut entraîner une élévation des
concentrations plasmatiques des médicaments
co-administrés métabolisés par le CYP3A4
notamment avec le Pimozide (neuroleptique,
anti-délirant), la Terfénadine (anti-histaminique),
l’Astémizole (anti-histaminique) ou le Cisapride
(stimulant de la motricité gastrique), le
Midazolam et les autres benzodiazépines, la
Warfarine (anticoagulant) et le Tolbutamide
(sulfamide hypoglycémiant).
27
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Effet anti-émétique
Effet anti-émétique
Deux zones distinctes dans la « médulla » :
• CTZ : chemoreceptor trigger zone
• Centre du vomissement
Stimuli :
- voie sanguine
- Voies nerveuses (labyrinthe, tractus gastro-intestinal, CNS)
Médiateurs
- sérotonine (5HT1)
- histamine (H1),
- acétycholine (M),
- dopamine (D2)
Æ Antiémétiques classiques
Æ Récepteurs NK1 au niveau du CTZ et centre des vomissements
28
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Effet anti-émétique
Effet anti-émétique
NK1
Issu de Rang et al., fig 24.5
29
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Enképhalines – endorphines - dynorphines
Enképhalines/endorphines (1)
Les enképhalines :
Leu-enképhaline : Tyr – Gly – Gly – Phe – Leu
Met-enképhaline : Tyr – Gly – Gly – Phe – Met
β-endorphine :
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-ThrLeu-Phe-Lys-Asp-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Aln-Thr-Lys-Lys-Gly-Glu
α-neoendorphine
β -neoendorphine
Dynorphine A
Dynorphine B
Dérivés de la leu-enképhaline (9-17 a.a.)
Les endomorphines :
Endomorphine-1 : Tyr – Pro – Trp – Phe –NH2
Endomorphine-2 : Tyr – Pro – Phe – Phe –NH2
La nociceptine :
Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg- Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln
30
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Enképhalines – endorphines - dynorphines
Précurseurs
Enképhalines/endorphines
(2)
3 précurseurs peptidiques:
Glande pituitaire
Hypothalamus
SNC/SNP
Hypothalamus
31
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Récepteurs morphiniques
Récepteurs
Récepteurs
opioïdes (2)
Calo et al. Br J Pharmacol. 2000 Apr;129(7):1261-83.
Couplage : Gi/o Æ ¶ c AMP Æ hyperpolarisation (s’oppose au potentiel d’action excitateur)
ƶ exocytose (si récepteurs présynaptiques)
32
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Récepteurs morphiniques
Récepteurs
Récepteurs
opioïdes (1)
δ: β-end=leu=met>dynA
κ: dynA>>>> β-end
µ: β-end>>>dynA
ORL-1: nociceptine>>>dynA
Tseng, Jpn J Pharmacol. 2002 Jul;89(3):216-20.
33
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Le système rénine-angiotensine
Le système R/A
• précurseur protéique
• enzymes (rénine, ACE)
• hormones essentielles
34
FARM 2146 2005-2006
Le système rénine-angiotensine
Amino
peptidase A
ACE/ECA
renine
Amino
peptidase N
Angiotensine IV
Angiotensine III
Val
Leu
Leu
His
phe
C-terminale
Pro
His
ILe
Tyr
Val
Arg
Asp
N-terminale
Angiotensine II
Angiotensine I
Angiotensinogène
35
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L’angiotensionogène
C-terminale
Précurseur,
• protéine glycosylée de 452 aa. (55KDa)
• synthétisé essentiellement par le foie (U cirrhose) mais
aussi production locale :cœur, vaisseaux, reins, …
Rénine
• régulation transcriptionnelle (oestrogènes, corticoïdes,
hormones thyroïdiennes, stress inflammatoire, …)
• substrat de la rénine
N-terminale
36
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La rénine
• enzyme protéolytique spécifique / extrémité N-terminale de
l’angiotensinogène
• synthèse : appareil juxtaglomérulaire (prorénine, cell.spécialisées
des artérioles afférentes, transformation rénale en rénine)
• Stimuli/régulateurs :
+ : [Na+] / branche ascendante du tube rénal
PA / vaisseaux préglomérulaires
Système sympathique (récepteurs β1)
PGI2
- AngII, ANP
37
Issu de Rang et al., fig 18.7
FARM 2146 2005-2006
Le système rénine-angiotensine
Amino
peptidase A
ACE/ECA
renine
Amino
peptidase N
Angiotensine IV
Angiotensine III
Val
C-terminale
Leu
Leu
His
phe
Pro
His
ILe
Tyr
Angiotensine II
Val
Arg
Asp
N-terminale
Angiotensine I
Angiotensinogène
38
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Enzyme de conversion de l’angiotensine
ACE /ECA : extrémité C-terminale de l’angiotensine I : décapeptide Æ octopeptide.
• métalloprotéine à Zn, kininase II, dipeptidylcarboxypeptidase
- enzyme non-spécifique (participe aussi à l’inactivation d’autres kinines
(bradykinine, SP, enképhaline)
• 3 formes :
-membranaire : associée à la membrane luminale des cellules
endothéliales (poumons, mais aussi localisations cardiaque, rénale,
cérébrale, ..)
- circulante : sécrétée par l’endothélium vasculaire et les macrophages
- testiculaire
39
FARM 2146 2005-2006
Le système rénine-angiotensine
Amino
peptidase A
ACE/ECA
renine
Amino
peptidase N
Angiotensine IV
Angiotensine III
Val
C-terminale
Leu
Leu
His
phe
Pro
His
ILe
Tyr
Angiotensine II
Val
Arg
Asp
N-terminale
Angiotensine I
Angiotensinogène
40
FARM 2146 2005-2006
L’angiotensine
Angiotensine I: décapeptide
• Protéine inactive
• Substrat de l’ACE
Angiotensine II :
Asp
Arg
Val
Tyr
ILe
His
Pro
phe
• Octopeptide
• Actions via récepteurs AT1 et AT2 (tissus foetaux, …)
Æ Récepteurs heptahélicoïdaux
• hormone circulante/ production locale
41
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L’angiotensine
Angiotensine III (surtout présente au niveau cérébral)
• moins puissante que l’angiotensine II
• stimulation de la synthèse d’aldostérone
• régulation centrale de la PA et de la soif
•Dégradée par l’aminopeptidase M
Angiotensine IV :
• distribution cérébrale (hypothalamique)
42
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Les récepteurs AT1/AT2
Localisation
AT 1
AT 2
CML
Hépatocyte
Corticosurrénale
Médullosurrénale
SNC
100%
100%
80%
10%
10%
0%
0%
20%
90%
90%
AT1 Æ Actions trophique, vasoconstrictrice et modulatrice de la rétention de Na+ :
• sécrétion de l’aldostérone (action antidiurétique/ hypervolémie)
• contraction vasculaire (40 X plus puissant vasoconstricteur que l’adrénaline)
• Ï libération de la noradrénaline par les terminaisons nerveuses
Æ Ï Pression artérielle
• hypertrophie / prolifération cellulaire Æ athérogenèse, hypertrophie
ventriculaire gauche, …
AT2 : anti-trophique /vasodilatatrice (récepteurs endothéliaux/NO)
43
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Les cibles thérapeutiques
Angiotensinogène
Rénine
IEC (-prils)
Kinines vasoactives
(Bradykinine)
Angiotensine I
Enzyme de conversion de
l’angiotensine (ECA)
Angiotensine II
Antagonistes
(-sartans)
Peptides
Inactifs
AT1
(trophique,
Vasoconstricteur)
AT2
(anti-trophique,
Vasodilatateur) 44
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Enzyme de conversion de l’angiotensine
45
Issu de Rang et al., fig 18.7
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L’endothéline: ET
Endothéline
• Peptide de 21 acides aminés – précurseur
« big-ET » 39 a.a. – clivage : ECE
• 3 isoformes ET-1, ET-2 et ET-3
(ET-1 majoritaire en périphérie, ET-3
dans le SNC)
• 2 types de récepteurs ET-A et ET-B
• vasoconstricteur endogène le plus puissant
Æ 100X plus puissant que l’adrénaline et
10 x plus puissant que l ’AngII
• neuromédiateur /SNC
• un antagoniste sur le marché : Bosantan
(antagon. Non-spécifique ETA/ETB hypertension artérielle pulmonaire)
46
Zolk and Bohm, Nephrol Dial Transplant. 2000, 15(6):758-60.
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L’endothéline: ET
Synthèse
Peptides:
Cytokines
IL-1
TGFβ
Endotoxin
Hormones:
Epinephrine
ATII
Vasopressin
Insulin
Cortisol
Physiochemical stimuli:
Hypoxia
Shear Stress
Osmolarity
Xenobiotics:
A23187
Cyclosporin
(+)
(+)
(+)
(+)
Promotor ET-1 gene
(-)
(+)
Prepro ET-1 mRNA
Blood Components:
Thrombin
Glucose
LDL cholesterol
Inhibition:
PGI2
PGE2
NO
ANFa
Heparin
Prepro ET-1 (212aa)
ECE
(+)
Pro ET-1 (38aa)
ECE
Endothelial cell
(+)
ET-1 (21aa)
ET-1
47
Adapted from Vanhoutte, J. Aut. Nerv. Syst, 2000, 81, 271-277
FARM 2146 2005-2006
Récepteurs
Récepteurs
Zolk and Bohm, Nephrol Dial Transplant. 2000, 15(6):758-60.
48
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Endothéline en périphérie
ET/périphérie (1)
Dans la cellule musculaire lisse
ETA
ETB
Gs Gq
Gi Gq
Dans le vaisseau
ETB
ETB
ETA
contraction
contraction
relaxation
• 75 % de l ’endothéline sécrétée l’est dans l’espace abluminal
49
• autocrine et paracrine
FARM 2146 2005-2006
Endothéline en périphérie
ET/périphérie (2)
Cœur : inotrope +
chronotrope +
hypertrophique
Reins : µ résistances vasculaires
¶ filtration glomérulaire
¶ excrétion Na+ et K+
Poumons :
µ collagène
µ sécrétion mucus
µ contraction des bronches
Mitogène
Stimule la libération de médiateurs:
Catécholamines
ANP
aldostérone
substance P
…
50
FARM 2146 2005-2006
Endothéline en périphérie
ET/périphérie (3)
Rôles en pathophysiologie notamment :
• Au niveau vasculaire : hypercholestérolémie- athérosclérose
• Au niveau cardiaque : modèle animaux de décompensation cardiaque
µ précoce et transitoire de l’expression de ET-mARN
Swicht ETA>ETB Æ diminution de la clearance ET-1
¶ Remodeling
¶Cascade signalétique associée à ET-A en stade terminal
Æ Traitement à long terme chez l’animal Æ µ survie
Æ Chez l’homme : études cliniques négatives (EARTH, Lancet , 2004)
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FARM 2146 2005-2006
Endothéline et SNC
ET/SNC
• ET- 3 >>> ET-1 > ET-2 (peu ou pas)
• astrocytes et neurones - axe hypothalamo-hypophysaire
• ETA/ETB : 1/1
Fonctions :
• contrôle la libération de nombreux médiateurs/hormones
ETAÆ LH, FSH, TSH, oxytocine, vasopressine.
• rôle important au niveau du centre respiratoire (ETB)
Micro-injection d’ET /SNC (medulla) Æ arrêt respiratoire
• contrôle central de la pression sanguine (ETB?)
ET-1 knock-out Æ ¶ pressions sytolique et diastolique
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