Physiologie de la douleur: données récentes
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Physiologie de la douleur: données récentes F. Guirimand Centre d’évaluation et de traitement de la douleur, Service d’anesthésie-réanimation chirurgicale, Hôpital Ambroise Paré, Boulogne-Billancourt Au cours du temps, la relation entre un stimulus douloureux et la perception qu’il engendre évolue constamment. Cette distorsion concerne toutes les étapes de la transmission, depuis la périphérie jusqu’aux centres supérieurs. En périphérie, les stimulations nociceptives activent les terminaisons libres des nocicepteurs C ou Aδ. Les molécules impliquées proviennent de la lyse cellulaire, des tissus environnants inflammés et des fibres sensorielles elles-mêmes. Les progrès de la biologie moléculaire ont enrichi cette soupe inflammatoire de composition de plus en plus complexe : ATP et récepteur purinergique P2X3, bradykinine et récepteur B2, ions H+ et récepteur ASIC, récepteur vanilloïde sensible à la chaleur, inflammation et synthèse de canaux sodiques résistants à la tétradotoxine (TTXr), etc. Acides aminés excitateurs et peptides modulent la transmission de la première synapse, à l’arrivée des fibres périphériques dans la moelle. Les cibles supraspinales sont multiples : relais bulbaires, pontomésencéphalique, thalamiques puis corticaux. Tout au long de ce trajet, de multiples mécanismes modulent la transmission des messages : la perception douloureuse dépend de l’équilibre entre influx excitateurs et influx inhibiteurs. Ainsi, certains contrôles inhibiteurs descendants issus du tronc cérébral joueraient un rôle déterminant dans la reconnaissance du caractère douloureux de l’information et lui conféreraient un caractère prioritaire. Along the time, the relation between a painful stimulus and the created perception keeps on evolving. The distortion between stimulation and perception concerns all the steps of the painful messages transmission, from the peripheral level to the supraspinal sites. At the peripheral level, C or Aδ fibres are excited by noxious stimuli. Involved molecules are released from cellular lysis, inflamed surrounding tissues and C or Aδ fibres themselves. The progresses of molecular biology have once again enriched this peripheral inflammatory mix, which composition becomes more and more complicated : ATP and P2X3 purinergic receptor, bradykinin and B2 bradykinin receptor, H+ and ASIC proton receptor, vanilloïd receptor activated by heat, inflammation and increase in synthesis of sodic channels resistant to the tetradotoxine (TTXr)… The first synapses are modulated by excitatory amino-acids and many peptides, at the end of the peripheral nerves in the dorsal horn of the spinal cord A lot of supraspinal sites are activated : the brain stem, the pontomesencephalic regions, the thalamic sites and the cortex. Along the way, multiple mechanisms modulate the pain transmission : the painful perception depends on the balance between both exciting and inhibitory effects. Descending inhibitory controls triggered by noxious stimuli would play a decisive role in the extraction of the painful characteristic of information and would give it priority over other stimuli. Mots-clés : Douleur – Nociception – Inflammation – Moelle. Key words : Pain – Nociceptors – Spinal cord – Inflammation. ■ Introduction réversibles du système nociceptif. Au cours du temps, le symptôme initial « douleur aiguë» se transforme ; les mécanismes biochimiques et électrophysiologiques évoluent continuellement. Après plusieurs mois d’évolution, il peut passer à la chronicité du fait de facteurs neurophysiologiques, psychologiques, comportementaux et sociaux. Il est difficile de savoir ce qui caractérise le mieux un stimulus susceptible de déclencher une douleur aiguë mais une forte intensité semble un caractère commun, que ce soit une brûlure, une piqûre, un pincement. L’application de certaines substances, dites algogènes déclenche aussi des douleurs. En présence de processus inflammatoires, un stimulus mécanique de très faible intensité peut être source de réactions douloureuses intenses (à la suite d’un « coup de soleil » par exemple). Les phénomènes d’allodynie (douleur produite par un stimulus non nociceptif) et La douleur aiguë est un processus physiologique remplissant d’abord une fonction d’alarme : avertir le sujet qu’un stimulus dit « nociceptif » menace son intégrité physique. Le terme nociceptif, introduit par Sherrington au début du siècle, caractérise un stimulus qui entraîne la mise en jeu de mécanismes de défense visant à sauvegarder cette intégrité : localisation et mesure de l’intensité du stimulus (caractère sensori-discriminatif), composante affective, cognitive (modification de l’attention, anticipation, mémorisation), réactions motrices, verbales, végétatives (tachycardie, hypertension, etc.). Mais comme toutes autres fonctions de l’organisme, ce système peut subir des dérèglements. Un excès de nociception ou une lésion neurologique sur les voies nociceptives entraîne des modifications plus ou moins Néphrologie Vol. 24 n° 7 2003, pp. 401-407 401 session V Résumé • Summary d’hyperalgésie (sensibilité accrue à un stimulus nociceptif) font bien entendu partie du champ d’étude de la physiologie de la perception douloureuse.1,2,3 Depuis cinq ans, les données de la biologie moléculaire ont considérablement enrichi nos connaissances sur les mécanismes consécutifs à des stimulations douloureuses, notamment l’inflammation périphérique et les phénomènes de sensibilisation périphérique et centrale. Les mécanismes de transduction concernent la transformation d’une énergie thermique électrique ou chimique en un potentiel de récepteur qui secondairement se propage ; ils étaient jusqu’à maintenant inconnus. La description de certains récepteurs comme les récepteurs vanilloïdes sensibles à la chaleur permet d’entrevoir les régulations de cette transduction. Les données développées ici n’ont aucune prétention d’exhaustivité ; elles n’ont pour but que de mettre en exergue certains processus actuellement décryptés en sachant qu’il faudra encore plusieurs années pour que ces nouvelles approches se traduisent en bénéfice pharmacologique pour les patients. Le lecteur avide d’une mise au point plus complète complètera utilement ces données à la lecture de revues générales.4,5 nale des messages nociceptifs : la substance P et le CGRP (calcitonin gene-related peptide). Les fibres peptidergiques expriment le récepteur au NGF (nerve growth factor) ; les autres sont sensibles à un autre facteur de croissance nerveuse, le GDNF (glial derived neurotrophic factor). Les nocicepteurs modulent leur réponse en fonction de l’intensité et de la durée de la stimulation, par des mécanismes adaptatifs très précis. A l’inverse du phénomène de « fatigue », la sensibilisation des fibres se manifeste après répétition d’un même stimulus nociceptif par une diminution du seuil d’activation, une augmentation des réponses et l’apparition d’une activité spontanée. Par exemple, on connaît des récepteurs articulaires « silencieux » à l’état normal qui, en présence d’une inflammation, répondent aux mouvements (nociceptifs ou non) de l’articulation. De tels récepteurs sont probablement mis en jeu dans l’allodynie et l’hyperalgésie rencontrées dans les pathologies articulaires inflammatoires. ■ Mécanismes périphériques: de la périphérie à la moelle La bradykinine, la sérotonine, les ions potassium et l’hydrogène sont classiquement des substances algogènes qui « activent » les nocicepteurs.8-10 La production d’acide lactique est à l’origine des douleurs rencontrées au cours de l’ischémie ou d’exercices musculaires. Les mastocystes libèrent de l’histamine, substance habituellement prurigineuse, qui devient douloureuse à concentration élevée. L’agrégation plaquettaire est source de sérotonine. L’ATP est présent à des concentrations millimolaires dans toutes les cellules de l’organisme. Il est libéré au cours de processus actifs (libération vésiculaire) lors de stimulations douloureuses ou passivement lors d’une lyse cellulaire. Les plaquettes étant riches en ATP, leur agrégation provoque aussi une libération importante de ce neurotransmetteur. La substance P (SP) se trouve en particulière abondance dans les fibres fines périphériques et intervient dans la transmission des messages nociceptifs vers les neurones spinaux. Cependant ce peptide joue aussi un rôle essentiel dans les mécanismes périphériques de la nociception.8,10 Les terminaisons libres des nocicepteurs libèrent des agents vasodilatateurs capables d’augmenter la perméabilité vasculaire et, par conséquent, la fuite plasmatique. Après stimulation nociceptive, l’influx nerveux se propage non seulement vers la moelle mais aussi de façon antidromique, vers les autres terminaisons libres de la même fibre qui vont à leur tour libérer des peptides dont la substance P ou le CGRP ; il en résulte une vasodilatation, une dégranulation des mastocytes. Cette inflammation neurogène est à l’origine de l’amplification « en tache d’huile » de l’hyperalgésie connue sous le nom de réflexe d’axones.11 Le peptide associé au gène de la calcitonine (CGRP), la sérotonine et la neurokinine A, participent aussi à ces processus. Somatostatine, galanine, peptide vasoactif (VIP) jouent des rôles encore obscurs. L’ensemble de ces réactions dépend des conditions physico-chimiques locales qui sont modulées par le système sympathique. Après lésion nerveuse périphérique, les nocicepteurs C développent une autre forme de sensibilisation, associée à une libération accrue de noradrénaline à partir des terminaisons sympathiques. L’ATP est aussi un coneurotransmetteur de la noradrénaline dans les neurones du système sympathique. Ceci pourrait faire le lien entre douleur entretenue par le sympathique et sti- session V ● Classification des nocicepteurs Contrairement aux systèmes sensoriels auditif ou visuel, il n’existe pas de cellule réceptrice spécialisée dans la nociception. Les messages nociceptifs sont générés au niveau des terminaisons libres de fibres sensitives Aδ et C, par des mécanismes de transduction (transformation d’une énergie en potentiel de récepteur) multiples et adaptables en fonction du type et de la durée de la stimulation. Les fibres Aδ de calibre fin (2-5 µm), sont faiblement myélinisées avec une vitesse de conduction de 4 à 40 m/s. Les fibres C, de calibre très fin (0,3-3 µm), sont dépourvues de myéline et sont à conduction lente (inférieure à 2 m/s). La peau est l’une des structures possédant la plus forte densité d’innervation avec en moyenne 200 terminaisons libres par cm2 dont une majorité de fibres C de type polymodal (répondant à des stimulations thermique, mécanique, chimique et électrique). Les muscles, les articulations et les viscères contiennent aussi des récepteurs polymodaux Aδ et C mais leur caractère spécifiquement nociceptif n’est pas démontré ; certaines fibres jouant un rôle dans l’adaptation circulatoire ou respiratoire au cours de l’exercice musculaire. En dehors d’une inflammation, les viscères semblent insensibles aux stimulations mécaniques ou thermiques et les fibres C viscérales ne sont pas spécifiques de la nociception mais participent à de multiples régulations. Par exemple, certaines fibres pleurales ou pulmonaires sont activées par des substances irritantes et seraient impliquées dans la survenue d’une dyspnée. A cette classification résultant d’une approche histologique et psychophysique, s’ajoute aujourd’hui celle d’une approche neurochimique ; on différencie en effet les fibres C en deux groupes : le groupe des fibres qui synthétisent des peptides dites « peptidergiques » en opposition aux « fibres non peptidergiques ».6,7 Les peptides en question sont ceux connus depuis de nombreuses années comme impliqués dans la transmission spi- 402 ● Médiateurs et récepteurs biochimiques périphériques Néphrologie Vol. 24 n° 7 2003 certaines circonstances se réveiller. A l’inverse, le froid met le récepteur VR1 au repos, bloquant ainsi l’entrée de calcium dans le nocicepteur. VR1 est aussi l’objet d’une régulation encore plus fine : son seuil d’activation dépend aussi de sa phosphorylation, d’où l’implication de protéine-kinase et d’autres récepteurs : citons par exemple le récepteur trkA répondant au NGF. Les conditions biochimiques locales sont donc des facteurs déterminants de la mise en jeu de ce récepteur. L’expression même du récepteur VR1 est variable puisque si à l’état de base, seulement 17% des fibres C expriment ce récepteur ; ce taux augmente jusqu’à 100% en présence d’une inflammation. D’ailleurs, la présence de récepteur VR1 est essentielle au développement de l’hyperalgésie thermique rencontrée au cours de l’inflammation, comme l’ont montré des expériences réalisées sur des souris knocked out. Ce mode d’action explique bien qu’un stimulus induit au cours du temps des réponses variables, très dépendantes des conditions physico-chimiques locales.20-22 ● Les récepteurs à la bradykinine B1 et B2 Les kinines (bradykinine et kallidine) sont des peptides aux rôles multiples dans l’hyperalgésie : ils interviennent dans la cascade de l’inflammation en stimulant la production de cytokines (interleukines, TNF-α, etc.), la libération d’acide arachidonique et la dégranulation des mastocystes. La bradykinine active et sensibilise les nocicepteurs via des récepteurs de type B2, déclenchant ainsi la libération de peptides (substance P, CGRP). Les tissus normaux sont dépourvus de récepteurs de type B1 qui ne sont synthétisés qu’en présence d’une inflammation par intervention du facteur nucléaire NF-κB. Le récepteur B1 est donc dit « inductible », à l’opposé du récepteur B2, « constitutif ».23-25 ● Les récepteurs vanilloïdes ● Les récepteurs à l’ATP La capsaïcine est une substance naturelle qui entre dans la composition d’une large variété de piments. Elle appartient à une famille d’irritant naturel, les vanilloïdes, qui sont très largement utilisés dans les préparations culinaires. Son application locale entraîne une stimulation des fibres afférentes primaires ce qui provoque une sensation de chaleur, voire de brûlure intense ; elle entre d’ailleurs dans la composition de différents baumes révulsifs. Son mécanisme d’action est une sensibilisation de certaines fibres C à la chaleur : après application, une stimulation chaude devient douloureuse et la sensation de brûlure est exacerbée ; en d’autres termes, elle induit une allodynie et une hyperalgésie au chaud. Paradoxalement, ces sensations sont suivies d’effets analgésiques et anti-inflammatoires. Le récepteur à la capsaïcine est aujourd’hui bien décrit. Il s’agit du récepteur vanilloïde VR1, de type canal ionotropique s’ouvrant sous l’effet d’un stimulus thermique supérieur à 48°C ; une fois ouvert, il laisse entrer le calcium et d’autres cations à l’intérieur de la cellule, déclenchant ainsi les processus d’excitation cellulaire.17-19 La régulation de ce récepteur est très instructive : en présence d’ions H+ (un milieu acide dû à une ischémie par exemple), le seuil d’activation de ce récepteur est abaissé : une simple température ambiante suffit alors à déclencher son ouverture. Ainsi, un nocicepteur dit « silencieux » (10 à 20% des fibres C de la peau, des viscères et des articulations) peut dans L’adénosine triphosphate (ATP) est aujourd’hui bien plus qu’une réserve énergétique de la cellule. C’est aussi un neurotransmetteur important impliqué dans l’initiation et la transmission des processus douloureux.12,13 L’ATP interviendrait particulièrement dans les douleurs en relation avec des phénomènes ischémiques ou vasculaires (angine de poitrine, migraine, dysménorrhée, etc.). Après chirurgie, on peut penser que l’importance des lyses cellulaires provoque de fortes libération d’ATP qui vont contribuer au processus douloureux. Les douleurs engendrées par des phénomènes de nécroses (comme au cours des pathologies malignes) pourraient aussi relever d’une action prépondérante de l’ATP. L’ATP agit via des récepteurs purinergiques aujourd’hui clonés et classés en deux familles : les récepteur P2X qui sont des récepteurs de type canaux ioniques et les récepteurs P2Y qui sont des récepteurs métabotropiques liés à une protéine G. Sept récepteurs P2X (classés de 1 à 7) sont identifiés. Il faut s’intéresser particulièrement au récepteur P2X3 que les nocicepteurs périphériques non peptidergiques expriment plus spécifiquement. A noter que ce récepteur est exprimé aux deux extrémités du neurone, à la fois en périphérie (au niveau de la peau, de la langue, des viscères, de la vessie et de la pulpe dentaire, etc.) et à l’extrémité spinale. Il semble bien que dans un tissu normal, la concentration d’ATP requise pour stimuler un nocicepteur soit Néphrologie Vol. 24 n° 7 2003 403 session V mulation de récepteurs aux purines par libération d’ATP ; d’où la notion de couplage anormal entre efférences sympathiques et neurones afférents primaires.12-14 Les prostaglandines et probablement les leucotriènes sont peu algogènes mais jouent un rôle essentiel puisqu’elles sensibilisent les récepteurs à l’action d’autres substances.16,17 Ces phénomènes de sensibilisation, c’est-à-dire d’abaissement du seuil d’activation des nocicepteurs, participent à l’hyperalgésie primaire observés dans les états inflammatoires. C’est d’ailleurs dans leur action sur la synthèse des prostaglandines qu’il faut rechercher l’explication principale de l’action antalgique des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Les macrophages libèrent des neurotrophines (NGF) et les cytokines qui déclenchent la cascade de l’inflammation ; l’activation de la phospholipase A 2 provoque la libération à partir des phospholipides membranaires d’un précurseur : l’acide arachidonique, à l’origine de la formation de thromboxane, de prostacycline et de prostaglandines. L’aspirine et ses dérivés inhibent la cyclooxygénase (COX), responsable de cette dernière étape. Les études de clonage et de séquençage de la cyclooxygénase ont permis d’identifier deux iso-enzymes, dénommées COX-1 et COX-2 dont le rôle fonctionnel est différent. La COX-1 est une enzyme constitutive de la cellule ; elle est exprimée dans la plupart des tissus (plaquettes, muqueuse gastrique, endothélium vasculaire, etc.) et contribue à l’homéostasie cellulaire. L’aspirine et les AINS non sélectifs inhibent la COX-1. La COX-2 est une enzyme adaptative, dont la synthèse peut notamment être induite dans les cellules exposées à des agents pro-inflammatoires – cytokines, mitogènes, endotoxines –. Son inhibition est à l’origine des effets anti-inflammatoires et probablement des effets antalgiques des AINS. La présence de COX-2 dans certaines aires cérébrales permet aussi d’expliquer certains effets centraux des AINS. très élevée. Mais, le même effet est obtenu avec des concentrations bien moindres en présence d’une inflammation. Chez le volontaire sain, l’application iontophorétique d’ATP engendre une douleur de faible intensité. Après application de capsaïcine pour déclencher une hyperalgésie, l’effet algogène de l’ATP est considérablement renforcé. Il en est de même après exposition de la peau aux ultraviolets. Ceci démontre encore une fois la plasticité de la réponse des récepteurs, ce qui traduit les très larges capacités d’adaptation de la réponse neuronale périphérique à une stimulation douloureuse.26 ● Les récepteurs à l’acidité Les nocicepteurs sont pourvus de récepteurs de type ASIC (acid-sensing ionic channel) qui s’activent en milieu acide. Cette famille de six récepteurs contribue aussi au renforcement de l’excitation neuronale en présence d’une acidose : inflammation, lésion tissulaire ou exercice musculaire intensif.26,27 inflammatoires : de nombreux médiateurs de l’inflammation ne dépendent pas des cyclooxygénases et exercent pourtant les effets hyperalgésiants via des canaux sodiques TTXr.26,30,31 Les analgésiques périphériques visent à interrompre le cercle vicieux de l’inflammation, notamment par blocage du métabolisme des leucotriènes et des prostaglandines. D’autres molécules d’action périphérique pourraient bloquer sélectivement les récepteurs à la bradykinine, à l’histamine ou à la sérotonine. Mais il est à craindre que, devant la multiplicité des substances mises en jeu, l’action analgésique périphérique d’un médicament trop sélectif soit limitée. De plus, certaines données encourageantes issues de l’expérimentation animale se révèlent décevantes chez l’homme : l’exemple le plus récent concerne les antagonistes des récepteurs NK1, substances antinociceptives chez l’animal mais dépourvues d’effet antalgique chez l’homme. ■ Mécanismes spinaux de la nociception ● Anatomie ● Les récepteurs aux neurotrophines : TrkA et TrkB Au cours d’une lésion tissulaire ou d’un phénomène inflammatoire, la synthèse de facteur de croissance nerveuse (NGF ou nerve growth factor) s’accroît fortement sous l’effet des cytokines (interleukines, TNF-α). Le NGF est un élément important de la cascade inflammatoire car il stimule la dégranulation des mastocytes, contribuant ainsi à la sensibilisation des nocicepteurs et donc au développement d’une hyperalgésie. Le NGF se lie de façon spécifique au récepteur TrkA (tyrosine kinase). Le complexe NGF-TrkA qui s’internalise, joue un rôle direct en augmentant la synthèse puis la libération périphérique et centrale de neuropeptides (substance P et CGRP) ;28,29 il accroît la synthèse de canaux sodiques de type TTXr mais aussi celle d’une autre neurotrophine, le BDNF qui se lie aux récepteurs TrkB et participe largement à la sensibilisation centrale. session V ● Les canaux sodiques La dépolarisation de la membrane du neurone puis la propagation d’un potentiel d’action requièrent l’ouverture de canaux sodiques dépendant du voltage. Ces canaux sont classés selon qu’une toxine – la tétrodotoxine – les bloque ou non ; ils sont communément appelés canal sodique TTXr et TTXs selon qu’ils sont résistants ou sensibles à la tétrodotoxine. Anesthésiques locaux, anti-arythmiques, anticonvulsivants bloquent les canaux sodiques TTXs des nocicepteurs périphériques. Au cours d’une inflammation, la synthèse de canaux TTXr est renforcée. De nombreuses substances impliquées dans les phénomènes inflammatoires renforcent les courants sodiques, notamment les protéines kinases A et C sous la dépendance des prostaglandines E2, et de la bradykinine. Autrement dit, il semble bien que les canaux sodiques TTXr contribuent à l’hyperalgésie impliquant les prostaglandines E2. Cette approche pourrait avoir des conséquences thérapeutiques, ouvrant la porte à de nouvelles perspectives au moyen de bloqueurs de canaux sodiques beaucoup plus spécifiques que ceux actuellement disponibles. Ceci permet d’ailleurs d’espérer une efficacité bien supérieure à celle des anti- 404 Après leur trajet dans les nerfs périphériques, la majeure partie des fibres afférentes primaires gagnent le système nerveux central par les racines rachidiennes postérieures (ou leur équivalent au niveau du nerf trijumeau pour la face). Les corps cellulaires sont localisés dans les ganglions rachidiens. A l’entrée dans la moelle, les fibres afférentes de gros calibre, non nociceptives, gagnent les colonnes dorsales pour se terminer à la jonction cervico-bulbaire d’où ils activent le système lemniscal. Les fibres fines Aδ et C s’étalent sur un à six segments dans la substance blanche dorso-latérale pour se terminer dans les couches superficielles (I et II) de la corne dorsale ; cette diffusion sur plusieurs étages réduit la « netteté » du message douloureux en le mélangeant à d’autres informations non nociceptives et issues d’autres territoires. L’information est ensuite divulguée soit vers le cerveau (neurones ascendants), soit vers d’autres étages de la moelle ou vers la partie antérieure de la moelle qui contient les motoneurones commandant les activités réflexes (exemple : retirer sa main d’un endroit brûlant, etc.). Dans la moelle, les fibres périphériques font synapses avec deux types de neurone : 1. Les neurones nociceptifs dits non spécifiques, encore appelés neurone à convergence, ou encore neurone à large gamme réceptive (wide dynamic range ou WDR) car ils répondent aussi à des stimulations non nociceptives. Ils sont situés dans les couches profondes de la corne dorsale de la moelle (couche V). Leur fréquence de décharge et la durée d’émission des signaux codent l’intensité de la stimulation. Des fibres afférentes primaires, provenant de territoires cutané ou viscéral peuvent faire synapse avec un même neurone de projection. Cette convergence viscéro-somatique sert de base physiologique à l’explication des douleurs projetées : une stimulation d’origine viscérale sera intégrée au niveau des centres supérieurs comme provenant d’un territoire cutané (exemple: douleur dans l’épaule droite de la colique hépatique). 2. Les neurones nociceptifs spécifiques ne répondant qu’à des stimulations mécaniques ou thermiques intenses. Ils sont localisés en plus grand nombre dans les couches les plus superficielles de la moelle (couches I et II). Ces neurones expliquent le rapprochement entre des sensations thermiques et douloureuses, deux sensations importantes pour l’homéostasie. Néphrologie Vol. 24 n° 7 2003 Les neurotransmetteurs libérés à cette première synapse ont fait l’objet de nombreuses recherches : plus d’une vingtaine de substances sont potentiellement libérées à ce niveau. Outre l’adénosine triphosphate (ATP) dont il a déjà été question en périphérie, ces substances sont classées en deux groupes : les acides aminés excitateurs d’une part et les peptides d’autre part. Acides aminés excitateurs La corne postérieure de la moelle est riche en glutamate et en récepteurs du glutamate. La stimulation électrique ou chimique des fibres afférentes primaires déclenche une libération de glutamate et d’asparte dans les couches superficielles de la moelle. Les récepteurs au glutamate sont répartis en deux grandes familles : les récepteurs ionotropiques et les récepteurs métabotropiques. • Les récepteurs ionotropiques (c’est-à-dire, liés à un canal ionique) sont subdivisés selon leurs ligands en récepteurs au N-méthylD-aspartate (NMDA), au alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxalone propionate – AMPA/kaïnate. Ces récepteurs sont actuellement clonés. Le récepteur NMDA a particulièrement retenu l’attention ; à l’état basal, ce récepteur est inactif car son canal ionique est obstrué par les ions magnésium ; suite à un stimulus nociceptif intense et répété ou soutenu, la dépolarisation du neurone conduit à l’ouverture du canal ionique et à une entrée massive de calcium dans la cellule qui contribue en fin de compte, à l’accélération de la dépolarisation. On conçoit facilement que le récepteur NMDA soit impliqué dans les mécanismes centraux d’hyperalgésie. La kétamine est un antagoniste non spécifique des récepteurs de type NMDA, ce qui explique ses propriétés analgésiques dès les faibles doses, bien inférieures à celles utilisées en anesthésie. • Les récepteurs « métabotropiques », liés à une protéine G, sont couplés à la phospholipase C ou à l’adényl cyclase. Ces récepteurs contrôlent l’activation de nombreux « seconds messagers » intracellulaires, qui ne sont d’ailleurs nullement spécifiques de la nociception : entrée de calcium dans la cellule, production d’inositol triphosphate (IP3) et de diacylglycérol. Il s’ensuit toute une cascade d’événements dont l’activation de l’oxyde nitrique (NO) synthétase puis de la guanylate cyclase, entraînant la synthèse de NO et de (GMPc) intracellulaire. Le NO participe à des modifications géniques et vraisemblablement à l’activation des gènes à expression immédiate. Peptides et transmission synaptique De nombreux peptides sont présents dans les fibres périphériques afférentes et dans les couches superficielles de la moelle. Parmi ces peptides, le plus étudié est la substance P. Décrite par Von Euler et Gaddum dès 1931 comme agent vasodilatateur, et identifiée en 1970, la substance P (SP) est un peptide de 11 acides aminés appartenant au groupe neurokinine de la famille des tachykinines. La substance P agit préférentiellement sur les récepteurs à la neurokinine de type NK1 tandis que les neurokinines A et B sont plus sélectives des récepteurs NK2 et NK3. Les gènes de Néphrologie Vol. 24 n° 7 2003 ces trois récepteurs ont été clonés. Des données suggéraient que la SP était un neuromédiateur excitateur au niveau des terminaisons des fibres afférentes fines, mais ce rôle est aujourd’hui controversé car la SP n’est ni nécessaire ni suffisante pour provoquer une douleur. C’est pourquoi ce neuropeptide apparaît plus aujourd’hui comme un neuromodulateur que comme le neurotransmetteur de la transmission des influx nociceptifs. Le CGRP (Calcitonin gene-related peptide) est un peptide de 37 acides aminés qui dérive du même gène que la calcitonine. Plusieurs arguments sont en faveur de son rôle excitateur dans la transmission des messages nociceptifs au niveau spinal. Au niveau médullaire, le CGRP n’est en effet présent que dans les fibres afférentes primaires ; sa libération est augmentée lors de l’application d’une stimulation nociceptive ; il potentialise les effets excitateurs de la SP. De nombreux autres peptides sont colocalisés dans les fibres afférentes primaires et sont libérés lors de stimulations nociceptives. Somatostatine, cholécystokinine (CCK), neuropeptide FF, neurokinine A, peptide intestinal vasoactif (VIP), arginine-vasopressine, ocytocine, peptide libérant de la gastrine (GRP), galanine, angiotensine II, hormone corticotrope (ACTH), dynorphine, enképhalines sont autant de substances qui, outre leurs effets propres, modulent les effets des neuromédiateurs à la première synapse des voies nociceptives. A ces substances, il faut ajouter d’autres neuromodulateurs agissant à l’étage spinal : les amines d’origine supraspinale, l’acide gamma amino-butyrique (GABA) l’acétylcholine et l’adénosine. S’il était nécessaire, ces aspects neuropharmacologiques apportent des éléments supplémentaires à l’idée que la corne postérieure de la moelle est bien plus qu’un simple connecteur entre la périphérie et le cerveau. La biologie moléculaire a permis d’accélérer nos connaissances des mécanismes cellulaires durant la dernière décennie. Un grand nombre de récepteurs des neuromodulateurs cités précédemment sont déjà clonés. La famille des récepteurs opioïdes s’est agrandie avec le clonage du récepteur ORL1 ; son ligand est la nociceptine connue aussi sous le nom d’orphanine FQ. ■ De la moelle au cerveau La majeure partie des fibres ascendantes croisent la ligne médiane au niveau médullaire et gagnent dans le quadrant antéro-latéral controlatéral qui comprend les faisceaux spinoréticulaires et spinothalamiques. Cette disposition anatomique explique les analgésies consécutives à une cordotomie antérolatérale, encore quelquefois indiquées en douleur du cancer. D’autres voies anatomiques sont décrites : récemment, l’accent a été mis sur l’implication des colonnes dorsales dans la transmission de la douleur viscérale. Les neurones nociceptifs se projettent principalement vers trois sites : la formation réticulée, le mésencéphale et le thalamus latéral. Le faisceau spinothalamique rassemble des neurones dont la majorité répond à des stimulations nociceptives. Les neurones issus de la corne postérieure se projettent sur le thalamus latéral. Les neurones issus de la corne antérieure se terminent dans les régions médianes du thalamus. Le faisceau spinoréticulaire a pour cible les noyaux gigantocellulaire et réticulaire latéral et une région très caudale, dénommée subnucleus reticularis dorsalis, (SRD). La mise en évidence des fibres ascendantes se projetant à la fois aux niveaux réticulaire et thalamique est une preuve anatomique supplémentaire 405 session V ● Neuromédiateurs et neuromodulateurs de l’importance et de la complémentarité de ces deux structures. Au niveau du mésencéphale, les projections intéressent surtout la substance grise péri-aqueducale (SGPA) et l’aire parabrachiale (située dans la région dorso-latérale du pont). D’autres faisceaux ascendants empruntant les colonnes dorsales ou le funiculus dorsolatéral (DLF) complexifient ces données et font office de réseau de suppléance. session V ● Structures cérébrales impliquées dans la nociception La multiplicité des faisceaux ascendants rend difficile l’étude du devenir des messages nociceptifs dans le cerveau. Malgré les progrès de la neuro-anatomie qui ont permis de mieux décrire ces structures et leurs connexions, il est encore prématuré de proposer un schéma général d’organisation des voies nociceptives à l’étage supraspinal. La formation réticulée bulbaire correspond à une zone de contrôle et d’interaction de multiples systèmes : la vigilance, la respiration, la motricité, la régulation cardiovasculaire et la nociception. Ainsi, les neurones du noyau gigantocellulaire qui répondent aux stimulations nociceptives pourraient participer à la mise en alerte des systèmes de défense contre l’agression nociceptive. Par ailleurs, des fibres descendantes bulbospinales sont issues de ce noyau et participent à une régulation médullaire via une boucle spinobulbospinale. Enfin, ce noyau est en connexion avec la formation réticulée mésencéphalique impliquée dans les régulations veille/sommeil, et avec les structures médianes du thalamus. Le subnucleus réticularis dorsalis (SRD), situé très bas dans le bulbe à proximité de la jonction cervicobulbaire contient des neurones excités par des stimulus spécifiquement nociceptifs. Ce noyau est en connexion avec le tronc cérébral (noyau gigantocellulaire, aire parabrachiale), le thalamus, et la moelle par des fibres qui redescendent vers l’ensemble des segments médullaires via le funiculus dorsolatéral de la moelle. C’est une véritable plaque tournante de la nociception, jouant un rôle déterminant dans la régulation de ces messages. Des neurones de la formation réticulée mésencéphalique répondent, parfois de façon exclusive, à des stimulations nociceptives. Les informations nociceptives de l’aire parabrachiale (pont) sont transmises vers l’amygdale et vers l’hypothalamus. Ces neurones pourraient intervenir dans les réactions émotionnelles (peur, mémorisation de l’atteinte nociceptive), comportementales (fuites, immobilisation, défense, attaque) et neuro-endocriniennes (libération des hormones de stress) liées à la douleur. Le thalamus est un lieu de convergence de multiples voies nociceptives directes ou indirectes. Les neurones du complexe noyau ventropostérolatéral (ou ventrobasal), en codant les caractéristiques des stimulations (intensité, durée, localisation), participent à la composante sensori-discriminative de la douleur. Ils sont sensibles à de très faibles doses de morphine. Le rôle des autres régions du thalamus est plus énigmatique (élaboration de réactions motrices ou émotionnelles liées à la nociception). Les neurones thalamiques se projettent massivement sur le cortex somesthésique primaire. Les techniques d’imagerie médicale chez l’homme (tomographie à émission de positons (TEP) et IRM fonctionnelle) confirment les données électrophysiologiques et neurologiques : de nombreuses aires corticales reçoivent les messages douloureux : cortex somatosensoriel primaire (S1) et 406 secondaire (S2), cortex cingulaire et insulaire. La voie incluant thalamus médian, lobe frontal et système limbique correspond à la composante affective de la sensation douloureuse. Au terme de ces très brèves considérations anatomiques, il est clair que les voies de conduction des messages nociceptifs sont multiples et qu’il n’existe pas de centre spécialisé de la douleur. ■ Contrôle de la nociception Du stimulus périphérique à la sensation de douleur, de multiples contrôles modulent le message nociceptif. Le premier lieu d’intégration du message nociceptif est la corne postérieure de la moelle. Dans les années 60, Noordenbos puis Melzack et Wall avec la théorie du « gate control » ont suggéré que la transmission des messages nociceptifs dépendait dès le 1er relais spinal, d’interactions de messages inhibiteurs et excitateurs. La douleur serait la conséquence d’un déséquilibre de la balance excitationinhibition, soit par excès de stimulation, soit par défaut des contrôles inhibiteurs. Les perspectives thérapeutiques en ont été modifiées : le traitement de la douleur ne passe plus exclusivement par la suppression des messages excitateurs mais aussi par le renforcement de contrôles inhibiteurs. De multiples systèmes de contrôle, principalement en périphérie et au niveau de la médullaire sont bien décrits. Ils expliquent le mécanisme d’action de certains analgésiques comme les opioïdes à faible dose. La description de ces systèmes a déjà fait l’objet de revue générale et ne sera pas détaillée ici.4,32 ■ Conclusion La physiologie de la nociception ne peut plus aujourd’hui se limiter à la description d’un système câblé spécifique unidirectionnel. Au-delà d’une simple succession de neurones, elle fait partie d’un système complexe de traitement d’informations. A travers les progrès de la biologie moléculaire, c’est tout un système de réglage de l’information nociceptive qui est mis en évidence dès la périphérie. Les phénomènes de sensibilisation périphérique ou centrale expliquent la distorsion entre stimulus périphérique et perception douloureuse et comment une douleur peut persister alors même que le message périphérique est atténué ou a disparu. D’autres processus de contrôle confèrent à l’information nociceptive son caractère prioritaire sur toute autre sensation grâce un décryptage très précis qui s’exerce via des boucles de régulation. Adresse de correspondance : Dr Frédéric Guirimand Centre d’évaluation et de traitement de la douleur Service d’anesthésie-réanimation chirurgicale Hôpital Ambroise Paré 9, avenue Charles De Gaulle F-92104 Boulogne-Billancourt E-mail : [email protected] Néphrologie Vol. 24 n° 7 2003 16. Marnett LJ, Kalgutkar AS. Cyclooxygenase 2 inhibitors : Discovery, selectivity and the future. Trends Pharmacol Sci 1999 ; 20 : 465-9. Références 1. Hardy JD, Wolff HG, Goodell H. Pain sensations and reactions. New York : Haffner, 1967. 2. Lamotte RH. Mechanically evoked secondary hyperalgesia in the primate. In : Besson JM, Guilbaud G, Ollat H, eds. Peripheral neurons in nociception : physiopharmacological aspects. Paris : John Libbey eurotext, 1994 ; 13-22. 3. Willis W. Hyperalgesia and allodynia. New York : Raven press, 1992, 1-11. 4. Guirimand F, Le Bars D. Physiologie de la nociception. Ann Fr Anesth Reanim 1996 ; 15 : 1048-79. 5. Le Bars D, Adam F. 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