doctorat de l`université de toulouse doctorat de l

THESE
THESE
En vue de l'obtention du
DOCTORAT DE L’UNIVERSITÉ DE TOULOUSE
DOCTORAT DE L’UNIVERSITÉ DE TOULOUSE
Délivré par l'Université Toulouse III - Paul Sabatier
Discipline ou spécialité : Cancérologie
JURY
Pr Hervé Prats,Professeur des Universités, INSERM, Toulouse Président
Dr Marie-Christine Rio, Directrice de Recherche, CNRS, Strasbourg Rapporteur
Dr Frédéric Bost, Chargé de Recherche, INSERM, Nice Rapporteur
Pr Catherine Muller Staumont, Professeur des Universités, CNRS, Toulouse Examinateur
Pr Philippe Valet, Professeur des Universités, INSERM, Toulouse Directeur de thèse
Ecole doctorale : Ecole doctorale Biologie-Santé-Biotechnologie de Toulouse
Unité de recherche : Inserm U858, I2MR
Directeur(s) de Thèse : Pr Philippe Valet
Rapporteurs : Rio MC, Bost F
Présentée et soutenue par DIRAT Béatrice
Le 30 Avril 2010
Titre : Les adipocytes associés au cancer: nouveaux acteurs de la progression tumorale:
un lien entre obésité et cancer.

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Remerciements
Je tiens tout d’abord à remercier mes deux encadrants de thèse, Philippe Valet et
Catherine Muller de m’avoir confié ce travail. Merci de m’avoir permis de travailler sur ce
sujet tellement « sexy » que sont les adipocytes et leur dialogue avec les cellules tumorales.
Qu’on se le dise, il n’y a pas meilleurs que nous pour créer un site de rencontre entre divers
types cellulaires ! Malgré les hauts et les bas que nous fait traverser ce métier, je vais garder
un bon souvenir de cette collaboration. En effet, je suis très satisfaite de la façon dont le sujet
a évolué, des résultats obtenus, et de l’histoire que nous avons réussi à construire. En un mot,
je me suis régalée. Merci à vous deux pour m’avoir accueilli au sein de vos équipes
respectives, me permettant ainsi d’évoluer dans des domaines très différents.
Un grand merci à mon équipe de l’IPBS. Merci à toi, Fred (Miss Accent) pour avoir
été ma binôme matinale pendant toutes ses années et avoir partagé tant de bons moments en
salle de culture. Merci à toi aussi, Cathy Botanch (Madame Alignement), pour tes fous rires
communicatifs et nos discussions diverses et variées. J’espère que ma paillasse t’apportera de
bonnes ondes ! A toi Marielle (Miss frizouilles), pour m’avoir supporté sans trop rechigné
depuis le DEA et pour avoir été à mes côtés dans ce périple qu’est la thèse ! Merci à toi
Ludivine, Lud, pour les intimes. C’est à ton tour maintenant de devenir la « doyenne » des
adipo girls ! Je te souhaite beaucoup de succès dans cette entreprise ! Merci à toi Marta,
pour ta participation aux manips vivo et à ton accent très polonais, que je trouve super
mignon ! A toi, ma petite Yuan Yuan, pour avoir été une très bonne stagiaire, comme tu dirais
a good assitant ! Merci à toi, Stéphanie pour ta contribution importante à toutes les belles
images d’IF que tu as prises et pour toutes ces heures que tu as passé à faire les diaporamas
pour que je puisse visualiser ce que mes petites cellules étaient capables de faire. Et enfin,
merci à toi, Sandrine (alias Sun Flower) pour ta bonne humeur quotidienne et pour avoir été
mon maître PCR !
Merci également à tous les personnes qui ont été de passage dans l’équipe Mika,
Murielle, Pierre- Yves, Karine, Stéphanie….., pour votre enthousiasme et votre travail à mes
côtés.

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Un grand merci à mon équipe de l’I2MR. Les copines de la colline ! Même si ma
présence parmi vous n’a été que ponctuelle, j’ai toujours été accueillie avec soin par vous
toutes, les miss ! Un grand merci, à toi, Danièle, pour avoir toujours été là lorsque j’avais
des questions de tout ordre, concernant les adipos. Merci également de m’avoir initié à
l’extraction des préadipocytes à partir de réductions mammaires. Je tenais également à te
remercier pour avoir participé à la collection des échantillons. Je pense m’être rendue
compte du travail que cela a représenté pour toi, et nous te devons une fière chandelle pour
ça ! Merci à toi Sophie pour ta participation aux manips vivo et tes précieuses indications,
lorsque j’avais des questions relatives à ce domaine. Pour finir, un grand merci à toi,
Camille ! Je dois dire que j’ai particulièrement apprécié notre collaboration, nos
brainstormings durant l’incubation de la manip -ox et le fait que nous ayons fait nos
manips en cachette, c’était terriblement marrant.
Merci à vous deux Ghislaine et Ignacio pour avoir apporté la touche médicale à ce
sujet. Merci à vous Ghislaine pour avoir accepté de vous battre avec ces satanés adipos pour
leur faire révéler leurs secrets, en immunohistochimie ! Merci également d’avoir toujours été
prompte à répondre à mes questions et à me faire partager vos impressions concernant ce que
vous aviez sous votre microscope. Merci à toi Ignacio pour m’avoir permis de voir une
opération, en « live » et pour avoir été le maillon intermédiaire entre nous et l’hôpital, sans
toi, la collecte d’échantillons mammaires aurait été plus que difficile.
Un grand merci à tous ceux de l’institut, Isa, Leyre, Jean-mi, Gladys, les petits
nouveaux et anciens de l’équipe Salles, Elisa, ….. qui ont partagé avec moi, des bons et des
mauvais moments et qui ont toujours été là pour me soutenir et me secouer si besoin.
A toi aussi tigrou, tu te reconnaîtras, pour m’avoir suivi quasi quotidiennement dans
mes aventures de thésarde.
Pour terminer, je tiens à dire un grand merci à mes parents. En effet, vous avez
toujours été là pour m’entendre parler de mes déboires, me soutenir dans les moments
difficiles et m’épauler. Sans votre soutien et votre amour, je ne serai pas là aujourd’hui.
A tous ceux que j’ai cités sur cette page et tous ceux que j’ai oublié, un grand grand
merci……

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SOMMAIRE
INTRODUCTION…………………………………………………………………….….p5
INTRODUCTION ENERALE……………………………………………………….…p6
I) Rôle du microenvironnement dans la progression tumorale ………………….p8
A) Naissance du concept du microenvironnement : opposition entre la théorie de la
mutation somatique et la théorie de l’organisation tissulaire……………..……….p8
B) Définition du microenvironnement……………..………………………………...p10
C) Composition du stroma tumoral………………………………………………..….p11
a. Les fibroblastes tumoraux………………………………………..………………..p11
b. La composante inflammatoire…………………………………..…………………p12
- Les macrophages associés aux tumeurs……………………………..…….p13
- Les neutrophiles infiltrant la tumeur………………………………………p15
- Les lymphocytes de la tumeur……………………………………………..p15
c. La matrice extra cellulaire…………………………………………………………p17
d. L’angiogenèse tumorale…………………………………………………………....p18
II) Adipocytes et cancer…………………………………………………………...p22
A) Le tissu adipeux…………………………………………………………………….p22
a. Généralités sur le tissu adipeux…………………………………………………….p22
b. Naissance d’un adipocyte : la différenciation adipocytaire………………………...p24
B) Rôle physiologique du tissu adipeux………………………………………………..p25
C) Rôle physiopathologique du tissu adipeux dans le cancer………………………......p27
a. Preuves de l’implication des adipocytes associés aux tumeurs dans la progression
tumorale………………………………………………………………………………...p27
b. Les sécrétions adipocytaires impliquées dans la progression tumorale……………..p29
- La leptine………………………………………………………………….p29
- L’adiponectine (ApN)……………………………………………………..p32
- Le Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-α)………………………………...p33
- L’interleukine-6 (IL-6)………………………………………………….....p36
- Le plasminogène activator inhibitor-1 (PAI-1)……………………………p38
- Sphingosine-1-phosphate (S1P) et l’acide lysophosphatidique (LPA)…....p39
- Les acides gras non estérifiés……………………………………………...p41
- Les estrogènes……………………………………………………………..p43
- L’insuline growth factor-1 (IGF-1)………………………………………..p47
- Les chémokines……………………………………………………………p48
III) Obésité et cancer…………………………………………………………….....p51
A) Définition de l’obésité……………………………………………………....p51
a. Développement pathologique du tissu adipeux……………………………………..p51
B) Obésité et cancer : épidémiologie…………………………………………...p55
a. Survenue des cancers………………………………………………………………..p55
b. Caractéristiques des tumeurs au moment du diagnostic……………………….……p59
c. Pronostic…………………………………………………………………………….p62
d. Détection du cancer du sein…………………………………………………………p65