Chromogranine A

Chromogranine A
La famille des chromogranines regroupe 3glyco-
protéines solubles acides localisées dans les granules de
sécrétion des cellules endocrines et neuroendocrines :
•la chromogranine A(CgA) :c’est une protéine de
439 acides aminés (49 kDa) codée par un gène pré-
sent sur le chromosome 14 ;
•les chromogranines BetCont été isolées plus tardi-
vement.
La CgA est présente en grande quantité dans la
médullosurrénale, où elle représente le constituant prin-
cipal des granules denses sécrétant les catécholamines
avec lesquelles elle est excrétée. La CgA serait une pro-
hormone, précurseur de peptides biologiquement actifs
et régulant la sécrétion des hormones corésidentes. Son
clivage protéolytique conduit entre autres àlapancréa-
statine (inhibiteur de la libération d’insuline en réponse
au glucose) et àlachromostatine (inhibiteur de
l’exocytose des cellules chromaffines). Àcejour, tous
les peptides de clivage ne sont pas connus.
En raison de son origine, la CgA est considérée comme
un marqueur spécifique des tumeurs endocrines et
neuroendocrines. Son expression est plus élevée dans les
tumeurs non différenciées.
Dans des conditions physiologiques de stimulation du sys-
tème sympathique (stress modéré), la CgA n’est pas un
marqueur sensible de la réponse catécholaminergique.
Sur coupe histologique, la CgA est considérée comme un
excellent marqueur immunohistochimique. Sa détection
dans les cellules tumorales permet d’affirmer le diagnos-
tic de tumeur neuroendocrine. Par ailleurs, certaines
tumeurs endocrines non sécrétantes conservent la faculté
d’exprimer la CgA, permettant ainsi leur identification
(carcinome médullaire de la thyroïde, adénomes hypo-
physaires, insulinomes non fonctionnels).
Jusqu’à récemment, le dosage de la CgA sérique était
réalisé par techniques immunologiques par compétition
avec une sensibilité variable selon la nature des anti-
corps, reconnaissant la CgA entière et ses différents
fragments. En raison de la complexité de sa protéolyse
et de sa maturation post-traductionnelle, son dosage
suppose la prise en compte de la protéine intacte ainsi
que des fragments majeurs de dégradation, rendant
délicat l’emploi d’anticorps monoclonaux. Depuis peu,
une technique sandwich aété développée, àdeux anti-
corps monoclonaux dirigés contre deux régions épito-
piques de la partie médiane de la molécule moins
touchée par les phénomènes de protéolyse.
Guide des analyses spécialisées
Les valeurs usuelles, indépendantes de l’âge et du sexe,
sont inférieures à100 ng/ml. En dehors des tumeurs
neuroendocriniennes, des augmentations non spéci-
fiques de la CgA ont été observées chez les sujets atteints :
•d’hypertension :quelle qu’en soit la cause ;
•d’insuffisance rénale chronique :par diminution de la
clairance rénale àdes taux identiques àceux des
tumeurs endocrines ;
•d’insuffisance cardiaque ou d’infarctus :letaux, pro-
portionnel àlasévérité de la maladie, peut atteindre
10 fois la normale ;
•de gastrite chronique ou de patients sous traitement
par inhibiteurs de pompe àprotons ;
•d’insuffisance hépatique ;
•d’hyperparathyroïdie primitive ou d’hyperplasie des
cellules Cthyroïdiennes.
Les principales tumeurs susceptibles de produire de la
CgA sont les suivantes :phéochromocytome, gastri-
nomes, tumeurs carcinoïdes et neuroendocrines multi-
ples pour lesquels le dosage de CgA est le plus
discriminant mais aussi neuroblastome, carcinome
médullaire de la thyroïde, cancer parathyroïdien,
tumeurs pancréatiques, duodénales et antéhypophy-
saires, cancers du poumon àpetites cellules. La sensibi-
lité de ce test pour le diagnostic des tumeurs
neuroendocrines est de 92 %etlaspécificité de 96 %.
Dans les phéochromocytomes, la CgA présente une sen-
sibilité diagnostique (87 %) voisine de celle du dosage
des catécholamines plasmatiques (84 %). Sa spécificité
s’avère nettement moins bonne :74%,àcomparer aux
88 %des catécholamines plasmatiques. Cependant,
l’adjonction au dosage des catécholamines de celui de
la CgA permettrait d’augmenter la spécificité du diag-
nostic à98%chez les patients présentant une fonction
rénale normale. Le taux de CgA est proportionnel àla
masse tumorale. C’est un très bon index de radicalisa-
tion de l’exérèse et un bon marqueur de suivi.
Dans les cancers médullaires de la thyroïde (CMT), la
CgA est exprimée parallèlement àlacalcitonine. Les
taux de CgA sont modérément corrélés àceux de la
calcitonine et ne s’élèvent pas sous pentagastrine. Par
ailleurs, la CgA ne constitue pas un bon marqueur du
suivi de la maladie du fait de sa longue demi-vie et
n’atteint des taux pathologiques qu’à des stades très
avancés. Le dosage de la calcitonine demeure donc la
référence pour le diagnostic précoce et le suivi des can-
cers médullaires de la thyroïde. Les taux les plus élevés
ont été observés chez les patients présentant des CMT
métastastiques.
Dans les tumeurs neuroendocrines gastrointestinales, la
CgA est augmentée dans 80 %des cas. Le taux est cor-

rélé àlamasse tumorale et peut donc être utilisé comme
facteur pronostique, particulièrement pour les tumeurs
de l’intestin moyen (tumeurs carcinoïdes). Elle est aug-
mentée chez 93 %des patients qui présentent des
métastases pulmonaires.
Dans les tumeurs neuroendocrines pancréatiques, du
type VIPome, somatostatinome, glucagonome, les taux
de CgA sont habituellement élevés et servent pour le
suivi du patient. Dans le gastrinome (ou syndrome de
Zollinger-Ellison), son rôle n’est pas encore complète-
ment défini. Les taux élevés de CgA peuvent être dus
autant àl’hyperplasie des cellules enterochromaffines-
like qu’aux cellules tumorales (gastrinome) et l’ablation
d’une partie de l’estomac réduit le taux tout autant que
l’ablation de la tumeur.
Pour le suivi du traitement des tumeurs neuro-
endocrines, la difficulté réside dans le fait que les ana-
logues de somatostatine, donnés en traitement,
réduisent les taux de CgA circulant indépendamment
d’un effet sur la tumeur.
La CgA peut également aider au diagnostic des tumeurs
neuroendocrines «non fonctionnelles »ou«clinique-
ment silencieuses ».
Dans les neuroblastomes, le dosage de CgA est un test
sensible et spécifique pour le diagnostic chez les enfants.
Il peut être utilisé aussi dans l’évaluation de la réponse
au traitement et en tant que facteur de pronostic pour
la survie.
Dans les cancers du poumon àpetites cellules, la CgA
n’atteint pas les performances de la NSE (neuron speci-
fic enolase), qui reste le meilleur marqueur de ces
tumeurs. La CgA peut être utilisée pour le suivi théra-
peutique et pour le dépistage des récidives.
Dans le cancer de la prostate, la CgA peut être augmen-
tée en absence de PSA supérieure à4ng/ml. La détec-
tion de CgA peut prédire l’insensibilité de la tumeur à
un traitement hormonal. Les taux élevés sont plutôt en
faveur d’un mauvais pronostic.
☞Calcitonine, Catécholamines, Neuron specific enolase, VIP
(National AcademyofClinical Biochemistry (NACB).
Guidelinesfor the useoftumor markersinneoplasms of the dispersed
neuroendocrine system.
Disponible sur:http://www.nacb.org/lmpg/tumor/chp3n_neuroendocrine.
pdf
Nehar D, ClaustratB,Lombard-Bohas C, Riou JP,Sassolas G.
Intérêt du dosage de la chromogranine Adansles tumeursneuro-
endocrines.
In :17
es
JournéesNationaledeBiologie.
Lyon :Association desInternesetAnciensInternesenPharmacie des
Hôpitaux de Lyon, 2000 ;pp. 196-198.