05 Zitvogel.qxd 5/16/05 2:48 PM Page 25 Diagnostic de l’allergie aux médicaments John Libbey Eurotext, Paris © 2005, pp. 25-28 5 Nouveau mode d’action anti-tumoral des inhibiteurs de tyrosine kinase c-Kit dépendant des cellules NK Laurence ZITVOGEL*, Christophe BORG*, Magalie TERME*, Julien TAÏEB*, Caroline FLAMENT*, Koji MARUYAMA*, Hiro WAKASUGI, Eric ANGEVIN*, Kris THIELEMANS++, Axel LE CESNE#, Véronique CHUNG-SCOTT*, Vladimir LAZAR*, Isabelle TCHOU*, Florent CRÉPINEAU* , François LEMOINE°°, Jacky BERNARD**, Jonhatan A. FLETCHER£, Ali TUFHAN°, Jean-Yves BLAY§, Alain SPATZ¶, Jean-François EMILE¥¥, Michael C. HEINRICH¥, Salah MÉCHERI+, Thomas TURSZ*. ERM02085 INSERM, Department of Clinical Biology, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France + Immuno-Allergy Unit, Pasteur Institut, Paris, France ++ Laboratory of Molecular and Cellular Therapy, Medical School of the Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium # Department of Medical Oncology, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France ° Tanslational Research Unit, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France ** Centre Jean-Godinot, Reims, France, £ Harvard Medical School, Boston, Ma, USA § Hospices Civils de Lyon, Hôpital Édouard-Herriot, Lyon, France °° CERVI, Hôpital Pitié-Salpétrière, Paris, France ¥ Oregon Health and Science University Cancer Institut, Portland, OR, USA ¶ Department of Pathology and Translational Research, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France ¥¥ Paul-Brousse Hospital AH-HP, Department of Pathology, Villejuif, France _ Pharmacology and Immunology Unit, National Cancer Center, Tokio, Japan * Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont les cancers mésenchymateux les plus fréquents du tube digestif. Des mutations somatiques hyper-fonctionnelles du proto-oncogène c-kit sont retrouvées dans 85 % des GIST et récemment des mutations de la chaîne alpha du récepteur au PDGF (PDGFRA) ont été décrites dans 35 % des GIST qui n’ont pas de mutations kit [2]. 05 Zitvogel.qxd 5/16/05 26 2:48 PM Page 26 LAURENCE ZITVOGEL et coll. Le composé 2 phenylamidoprimidine STI 571(Glivec®) a été initialement produit pour bloquer spécifiquement le site de liaison ATP de la tyrosine kinase BCR/ABL et capable d’inhiber l’activité de trois autres kinases apparentées BCR-ABL, PDGFR et kit [3,5]. STI 571 permet le contrôle de la maladie, c’est-à-dire des réponses cliniques objectives et stables chez 80 % des patients souffrant de GIST [6]. La réponse clinique au STI 571 corrèle avec le statut mutationnel du gène c-kit. Ainsi les tumeurs GIST qui ont une mutation dans l’exon 11 (76 % des patients) ont la plus forte réponse clinique objective [7]. À l’opposé, plusieurs observations montrent que STI 571 peut induire un effet antitumoral par un mode d’action autre que l’effet direct sur les cellules portant les mutations c-kit. En effet, la pharmacocinétique de STI 571 n’a pas de valeur prédictive des réponses cliniques et certaines GIST présentant une très faible expression de kit répondent à STI 571 [8,9]. Nous avons donc émis l’hypothèse que le STI 571, en plus de son effet anti-tumoral direct sur les cellules exprimant le c-kit muté, puissent agir indirectement sur les cellules de l’hôte pour induire une réponse anti-tumorale. La validité de cette hypothèse repose sur des observations de GIST ne présentant pas de mutation que nous avons isolé d’une cohorte de patients répondant sur le plan clinique au Glivec®. Afin de démontrer ce nouveau mode d’action de STI 571, nous avons sélectionné des modèles de cancers chez la souris qui résistent à l’effet anti-prolifératif de STI 571 in vitro mais répondent in vivo à long terme au traitement par STI 571 ou à l’exposition courte à STI 571 combinée à un facteur de croissance pour les cellules DC, le Flt3-L [10]. Nous montrons que STI 571 agit sur les DC de l’hôte pour induire une activation des cellules NK et assurer un effet anti-tumoral dépendant des cellules NK chez la souris. Nous rapportons que la plupart des patients porteurs de GIST et sous traitement par STI 571 développent une activation des cellules NK qui corrèle avec la réponse clinique (diminution de la tumeur et survie à long terme). Ainsi, un nouveau mode d’action de Glivec® est rapporté, ouvrant de nouvelles voies de recherche dans des approches immunothérapeutiques des cancers. Dans ce but, nous avons combiné STI 571 ou d’autres inhibiteurs des tyrosines kinase c-kit avec des immunomodulateurs et obtenu des effets anti-tumoraux synergistiques importants chez la souris. Les patients rechutant sous Glivec® pourraient donc être traités par ces combinaisons. Les résultats de ces travaux seront présentés au cours du séminaire. Références Rubin BP, et al.. KIT activation is a ubiquitous feature of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res 2001 ; 61 : 8118-21. Heinrich MC, et al. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science 2003 ; 31 : 708-10. 05 Zitvogel.qxd 5/16/05 2:48 PM Page 27 NOUVEAU MODE D’ACTION ANTI-TUMORAL DES INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE C-KIT DÉPENDANT DES CELLULES NK 27 Apparley JF, et al. Reponse to imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. N Engl J Med 2002; 347 : 481-7. Buchdunger E, O’Reilly T, Wood J. Pharmacology of imatinib (STI571). Eur J Cancer 2002; 38 : S 28-36. Heinrich MOC, Blanke CD, Drucker BJ, Corless CL. Inhibition of KIT tyrosine kinase activity: a novel molecular approach to the treatment of KIT positive malignancies. J Clin Oncol 2002; 20 : 1692-703. Demetri GD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002 ; 347 : 472-80. Heinrich MC, et al. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol 2003; 21 : 4342-9. Cohen MH, et al. Approval summary for imatinib mesylate capsules in the traitment of chronic myelogenous leukemia. Clin Cancer Res 2002; 8 : 935-42. Bauer S, Corless CL, Heinrich MC, Dirsch O, Antoch G, Kanja J, et al. Response to imatinib mesylate of gastrointestinal stromal tumor with very low expression of KIT. Cancer Chemother Pharmacol 2003; 51 ; 261-5. Fernandez NC, et al. Dentritic cells (DC) promote narural killer (NK) cell functions: dynamics of the human DC/NK cell cross talk. Nat Med 1999; 5 : 405-11. 05 Zitvogel.qxd 5/16/05 2:48 PM Page 28