Nouveau mode d`action anti-tumoral des inhibiteurs de

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Nouveau mode d’action anti-tumoral
des inhibiteurs de tyrosine kinase c-Kit
dépendant des cellules NK
Laurence ZITVOGEL*,Christophe BORG*, Magalie TERME*, Julien TAÏEB*, Caroline
FLAMENT*, Koji MARUYAMA*, Hiro WAKASUGI, Eric ANGEVIN*, Kris
THIELEMANS++, Axel LE CESNE#, Véronique CHUNG-SCOTT*, Vladimir LAZAR*,
Isabelle TCHOU*, Florent CRÉPINEAU*, François LEMOINE°°, Jacky BERNARD**,
Jonhatan A. FLETCHER£, Ali TUFHAN°, Jean-Yves BLAY§, Alain SPATZ¶, Jean-François
EMILE¥¥, Michael C. HEINRICH¥, Salah MÉCHERI+, Thomas TURSZ*.
*ERM02085 INSERM, Department of Clinical Biology, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France
+Immuno-Allergy Unit, Pasteur Institut, Paris, France
++Laboratory of Molecular and Cellular Therapy, Medical School of the Vrije Universiteit Brussel,
Brussels, Belgium
#Department of Medical Oncology, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France
°Tanslational Research Unit, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France
**Centre Jean-Godinot, Reims, France, £ Harvard Medical School, Boston, Ma, USA
§Hospices Civils de Lyon, Hôpital Édouard-Herriot, Lyon, France
°°CERVI, Hôpital Pitié-Salpétrière, Paris, France
¥Oregon Health and Science University Cancer Institut, Portland, OR, USA
¶Department of Pathology and Translational Research, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France
¥¥ Paul-Brousse Hospital AH-HP, Department of Pathology, Villejuif, France
_ Pharmacology and Immunology Unit, National Cancer Center, Tokio, Japan
Diagnostic de l’allergie aux médicaments
John Libbey Eurotext, Paris © 2005, pp. 25-28
Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont les cancers mésenchymateux
les plus fréquents du tube digestif. Des mutations somatiques hyper-fonctionnelles
du proto-oncogène c-kit sont retrouvées dans 85 % des GIST et récemment des
mutations de la chaîne alpha du récepteur au PDGF (PDGFRA) ont été décrites
dans 35 % des GIST qui n’ont pas de mutations kit [2].
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Le composé 2 phenylamidoprimidine STI 571(Glivec®) a été initialement produit
pour bloquer spécifiquement le site de liaison ATP de la tyrosine kinase BCR/ABL
et capable d’inhiber l’activité de trois autres kinases apparentées BCR-ABL,
PDGFR et kit [3,5]. STI 571 permet le contrôle de la maladie, c’est-à-dire des
réponses cliniques objectives et stables chez 80 % des patients souffrant de GIST
[6]. La réponse clinique au STI 571 corrèle avec le statut mutationnel du gène
c-kit. Ainsi les tumeurs GIST qui ont une mutation dans l’exon 11 (76 % des
patients) ont la plus forte réponse clinique objective [7].
À l’opposé, plusieurs observations montrent que STI 571 peut induire un effet anti-
tumoral par un mode d’action autre que l’effet direct sur les cellules portant les
mutations c-kit. En effet, la pharmacocinétique de STI 571 n’a pas de valeur pré-
dictive des réponses cliniques et certaines GIST présentant une très faible expres-
sion de kit répondent à STI 571 [8,9]. Nous avons donc émis l’hypothèse que le
STI 571, en plus de son effet anti-tumoral direct sur les cellules exprimant le c-kit
muté, puissent agir indirectement sur les cellules de l’hôte pour induire une répon-
se anti-tumorale. La validité de cette hypothèse repose sur des observations de
GIST ne présentant pas de mutation que nous avons isolé d’une cohorte de patients
répondant sur le plan clinique au Glivec®. Afin de démontrer ce nouveau mode
d’action de STI 571, nous avons sélectionné des modèles de cancers chez la souris
qui résistent à l’effet anti-prolifératif de STI 571 in vitro mais répondent in vivo à
long terme au traitement par STI 571 ou à l’exposition courte à STI 571 combinée
à un facteur de croissance pour les cellules DC, le Flt3-L [10].
Nous montrons que STI 571 agit sur les DC de l’hôte pour induire une activation
des cellules NK et assurer un effet anti-tumoral dépendant des cellules NK chez la
souris. Nous rapportons que la plupart des patients porteurs de GIST et sous traite-
ment par STI 571 développent une activation des cellules NK qui corrèle avec la
réponse clinique (diminution de la tumeur et survie à long terme).
Ainsi, un nouveau mode d’action de Glivec®est rapporté, ouvrant de nouvelles
voies de recherche dans des approches immunothérapeutiques des cancers. Dans ce
but, nous avons combiné STI 571 ou d’autres inhibiteurs des tyrosines kinase c-kit
avec des immunomodulateurs et obtenu des effets anti-tumoraux synergistiques
importants chez la souris. Les patients rechutant sous Glivec®pourraient donc être
traités par ces combinaisons. Les résultats de ces travaux seront présentés au cours
du séminaire.
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