Thérapies ciblées - Longue Vie et Autonomie

:
Thérapies moléculaires ciblées en Oncologie en 2014
Dr Pierre COMBE,
CCA Cancérologie médicale HEGP
[email protected]
Introduction:
Thérapie moléculaire ciblée
Une thérapie ciblée est un traitement développé
spécifiquement pour son activité sur un mécanisme
oncogénique identifié et avec une cible moléculaire
associé à l’identification d’un biomarqueur prédictif de
réponse à ce traitement.
En pratique la définition est élargie:
Définition de la cible: cellule tumorale ou microenvironnement, cible moléculaire unique ou multiples,
mécanisme oncogénique identifié ou non
Identification de sous-types moléculaires de cancers
selon les facteurs prédictifs
mais pas toujours de facteur prédictif identifié, ni
d’analyse moléculaire de la cible
Introduction:
Comment définir la cible ?
Expression
Cible potentielle
Expression + activation
Cible prometteuse
Expression + activation + mécanisme
Cible validée
Expression + activation + mécanisme + agent
TMC
JY Blay © et d'après J Fletcher. Sarcoma ‘State of the Science’ Meeting,
17 June 2002, Bethesda, MD, USA
Trastuzumab, T-DM1, pertuzumab
Gefitinib, erlotinib, cetuximab, panitumumab
Ipilimumab, Nivolumab
Olaparib, rucaparib
Bevacizumab, sunitinib, axitinib
crizotinib
Hanahan, Cell 2011
Ciblage d’un mécanisme causal ou d’un
mécanisme oncogénique plus tardif
 Anomalies moléculaires causales précoces et
constantes
=> Imatinib (Glivec) dans la LMC et transcrit Bcr-Abl
 Anomalies moléculaires plus tardives, fréquentes
Bevacizumab (Avastin) et angiogénèse
Ipilimumab et échappement immunitaire
 Cibles moléculaires qui ne jouent pas de rôle dans la
transformation
=> Rituximab dans le LMNH et CD20
Quelle cible?
=>Cibler la cellule tumorale ou le micro-environnement
=> Cibler un mécanisme oncogénique
=> Cible moléculaire spécifique ou multi-cible
=> Guidée par la biologie moléculaire du patient ou non
Mécanismes de résistance et d’échappement aux
thérapies ciblées: voies alternes et mutations secondaires
Sélectivité versus Spécificité
Sunitinib
Sorafénib
Avantage ou inconvénient ?...
Quels agents?
 Les anticorps monoclonaux
 Les inhibiteurs de tyrosine kinase
1/ Ciblage de HER :
blocage du signal
de prolifération
Ciblage de HER:
HER 1 (EGFR):
cancer colorectal KRAS sauvage, cancer ORL,
cancer bronchique EGFR muté
Ac monoclonaux:
-Cetuximab (Erbitux)
-Panitumumab (Vectibix)
TKI:
-Erlotinib (Tarceva)
-Gefitinib (Iressa)
-Afatinib (Gilotrif )
HER2: cancer du sein HER2+++, cancer gastrique HER2+++
Ac monoclonaux:
-Trastuzumab (Herceptin)
-Pertuzumab (Perjeta)
ADC: T-DM1 (Kadcyla)
TKI: Lapatinib (Tyverb)
Ciblage de HER1 dans CBNPC
Cellule tumorale
Voie oncogénique addictive, facteur de croissance
Biologie moléculaire, guidée par caractéristiques
cliniques
Thérapie sélective si mutation EGFR activatrice;
sensibilité différente selon le type de mutation
Ciblage de HER1 dans CBNPC:
blocage du signal
de prolifération
Biomarqueur: mutation EGFR
En pratique: Adénocarcinome bronchique EGFR muté* => Iressa 250mg/j , en 1ère ligne
Mok, NEJM 2009
Toxicité spécifique des anti-HER1
toxicité cutanée +++
diarrhée
réactions allergiques avec le cétuximab
Ciblage de HER2 dans cancer du
sein
HER2 surexpimmée par la Cellule tumorale
Voie addictive, événement précoce dans la
cancérogénèse
Guidée par biologie moléculaire, hétérogénéité
tumorale et intérêt de re-biopsier
Mécanismes de résistance, réponse dissociée et intérêt
des combinaisons de tt ciblant HER2
Ciblage de HER2
dans Cancer du sein:
blocage du signal
de prolifération
Biomarqueur:
surexpression membranaire de HER2
IHC +/- FISH
20% des cancers du sein
 1/ Trastuzumab (Herceptin): Ac monoclonal anti-HER2
 2/ Pertuzumab (Perjeta, AMM 2013): Ac monoclonal anti-HER2 inhibant
l’hétérodimérisation HER2 => HER1, HER3.
 3/ T-DM1 (Kadcyla, AMM 2013): Trastuzumab+emtansine
 4/ Lapatinib (Tyverb): TKI anti-HER2
 En pratique: Herceptin + chimiothérapie adjuvante ou métastatique des cancers du
sein Her2+++ (6mg/kg/21j IV ou 600mg/21j SC), en 2ème intention Tyverb 1250mg/j
+ xeloda (ou tyverb + femara si RH+)
Combinaisons d’anti-HER2 + efficaces:
-Herceptin+ tyverb
-Herceptin + Perjeta : AMM en 1ère ligne métastatique avec Taxane
-Kadcyla + Perjeta
Toxicité spécifique des anti-HER2
 Cardiotoxicité : le plus souvent réversible
Echocardiographie pré-thérapeutique
- Prise en charge des FRCV
- ATCD: irradiation cardiaque (sein G, CMI), dose
d’anthracyclines
2/ Ciblage de l’angiogénèse
Ciblage du micro-environnement
Angiogénése tumorale
Pas de séléction sur biologie moléculaire (pour
l’instant)
Thérapies multi-cibles: sunitinib, sorafenib, axitinib,
pazopanib : schéma+++
Mécanismes de résistance et facteur prédictif
Ciblage de l’angiogénèse
tumorale (1)
Ciblage d’un mécanisme oncogénique tardif: le switch angiogénique
Pas de sélection sur un biomarqueur , pas de facteur prédictif
Indications multiples :
Bevacizumab: Ac monoclonal anti-VEGF
cible
-Cancer du sein métastatique
-Adénocarcinome colo-rectal métastatique
Micro-Adénocarcinome bronchique métastatique*
environnement
-Glioblastome*
tumoral
-Adénocarcinome ovarien avancé
Angiogénèse
TKI: multi-cibles VEGFR, PGFR, FGFR…
VEGF,
-Cancer du rein métastatique:
VEGF-R
Sunitinib, sorafenib, axitinib
PDGF-R
-Sarcomes: Pazopanib
FGF-R
-En cours de développement
dans cancer ovarien: Nintedanib, Cediranib
biomarqueur
non
Clinique:
HTA
Ciblage de l’angiogénèse
tumorale
cancer de l’ovaire (2)
8 phases 3 positives dans l’ ovaire
Bevacizumab:
 ICON7 & OCEANS
 Néo-adjuvant: Essai en cours
Résistance au bevacizumab:
TKI anti-VEGFR, FGFR, PDGFR
 Pazopanib
 Cediranib
 Nintedanib
Néo-adjuvant Nintedanib: Essai en cours
Aghajanian, JCO 2012; Perren, NEJM 2011;
(3)
 Arsenal thérapeutique anti-angiogénique
 Nécessité de biomarqueur prédictif / résistance au bevacizumab
 Stratégie thérapeutique
Ramez, Gynecol Oncol 2013
Ciblage histologique:
Adénocarcinome ovarien à cellules claires
et Sunitinib (4)
 Sur-expression spécifique de la voie IL6-STAT3-HIF qui constitue une
cible thérapeutique et justifie l’essai du sunitinib
 Recherche d’une cible
-mécanisme connu:
l’angiogénèse
dans le cancer de l’ovaire
-expression différentielle
des acteurs de l’angiogénèse
selon le sous-type
histologique
-sélection de la thérapie
la plus spécifique
Anglesio, CCR 2011
Toxicités spécifiques des anti-angiogéniques (5)
Toxicité cardiovasculaires:
-risque de décompensation des coronaropathies, maladies
vasculaires cérébrales (AVC, AIT, démence vasculaire…)
-pas de contre-indication absolue en cas de TVP-EP: ratio
bénéfice/risque à réévaluer.
-HTA: marqueur d’impregnation, à traiter: IEC en 1ère intention.
Cicatrisation: délai chirurgie selon ½ vie
Cas particuliers: perforation digestive, fistules
- Tumeurs abdominales en place, tumeurs pelviennes
- Toxicité/dose
- Corticothérapie, AINS…
Ciblage du déficit de réparation
de l’ADN: Inhibiteurs de PARP
Olaparib en maintenance:
Résultats de la phase 2: SSP 8,4 vs 4,8 mois
phase 3 ciblée pour patientes BRCA mutées
Ciblage des mutations BRCA
et des autres
déficit de recombinaison homologue
=> 17 % BRCAm mais 50% de répondeurs
signature moléculaire à établir:
« biomarqueur BRCA-like »
de sensibilité aux inhibiteurs de PARP
=> Essai ARIEL2: NCT 01891344
Ledermann, NEJM 2012
Lee JM, Ann Oncol 2014
Ciblage des MCI:
Immunomodulation
anti-tumorale
 Renaissance de l’immunothérapie
anti-tumorale en 2010: AMM Ipilimumab
dans le mélanome…
Ciblage des molécules de costimulation inhibitrices CTLA-4, PD-1, … :
données pré-cliniques encourageantes dans le cancer de l’ovaire
-Blocage de PD-1 restaure une immunité anti-tumorale dans la cancer de
l’ovaire => Prolifération et activation de LT CD8+ spécifiques d’antigènes
tumoraux
Inhibition des LT régulateurs et des MDSC (Duraiswamy CCR 2013, Wei
Plos One déc 2013)
-Une nouvelle MCI cible Blocage de B7-H4 restaure une immunité antitumorale (Dangaj CR 2013, Oncoimmunology 2013)
Immunomodulation anti-tumorale
ciblage des récepteurs de costimulation du lymphocyte T
ciblage des molécules de costimulation inhibitrice
Cellule tumorale
Lymphocyte T (TIL)
 L’intégration de signaux d’activation et d’inhibition module l’activation lymphocytaire T
 La surexpression des molécules de costimulation inhibitrices (MCI)
est un des mécanismes d’échappement des tumeurs au contrôle du système immunitaire
Le blocage de l’interaction MCI-ligand => restauration immunité anti-tumorale = cible thérapeutique.
Nature Immunology 2012, Freeman
Voies de transduction des signaux de costimulation
Spécificité de la réponse et de l’évaluation radio-clinique:
- Flare-up immunologique
- Réponse différée
Flare-up immunologique
Réponse différée
( à préciser sur cohorte + importante)
 Evaluation adaptée
selon les critères irRC
 Nécessité d’un
facteur prédictif robuste
irRC: immune response related criteria
Wolchock et al, Clin Cancer Res 2009;15:7412-20 ;
Biomarqueur pour le traitement par anti-PD1 du cancer du rein
Survie spécifique
Proportion des patients
Statut PD-L1
Années après néphrectomie
CCR 2007, Thompson
Statut PD-L1
NEJM 2012, Topalian
Le statut PD-L1+ nécessaire à la réponse à un anti-PD1 mais non suffisant
Biomarqueur connu: PD-L1 (exprimé par les cellules tumorales)
- pronostic péjoratif dans le CRCC localisé
- prédictif de réponse au traitement par anti-PD1
Synergie anti-angiogénique et
immunomodulation:
piste à explorer en onco-gynécologie
Diminution de
l’immunosuppress
ion sous antiangiogénique:
Déplétion Treg par
sunitinib,
axitinib…
-Essai de
combinaisons
anti-angiogénique
+ anti-PD-1/PD-L1
dans le CRCCm:
NCT01472081 …
-Tasquinimod
dans les cancers
gynécologiques…
Tartour, Cancer metastasis Rev 2010
Adotevi, J Immunother 2010
Ciblage du métabolisme des folates
voie de l’alpha-folate-récépteur
Voie secondaire de transport intra-cellulaire
du folate: Surexpression spécifique dans 80%
des adénocarcinomes ovariens
-Vintafolide (EC145):
Vinca-alcaloide couplé à l’ acide folique
-réponse corrélée à l’expression
de l’alpha-folate-récépteur
Phase 2 PRECEDENT:
SSP 5 mois vs 2,7 mois.
=> Essai PROCEED en cours:
 NCT01170650
Naumann, JCO 2013;
Reddy, CCR 2014
Ciblage ALK
crizotinib dans CBNPC
ALK+
 4% des adénocarcinomes bronchiques
 Crizotinib indiqué en 2ème ligne
 Traitement développé dans une indication spécifique
 Cible également MET et Ros
 Développement secondaire dans d’autres tumeurs avec anomalies de la
voie Alk/MET/Ros
Ciblage crizotinib &
Amplification de MET
Amplification de MET 12% des Adénocarcinomes ovariens
-cellules claires > séreux
Essai AcSé Crizotinib:
ciblage toutes tumeurs ayant anomalie moléculaire sensible au crizotinib
( Voies MET, ALK, ROS)
Séléction sur profil moléculaire de la tumeur => MET+
Yamamoto, Mol Pathol 2011
Anglesio, CCR 2011
Conclusion
 Le modèle de thérapie ciblée de la LMC et de l’imatinib: 1 cancer =
1 anomalie causale= 1 thérapie ciblée s’applique très peu en
cancérologie
 De nombreuses thérapies ciblées bénéficient seulement à un
sous-groupe de patients au sein d’un type histologique de cancer
 Le recherche de biomarqueurs permet d’identifier ces patients
qui pourraient en bénéficier et doit être intégré dans les essais
cliniques
 A l’inverse du développement de thérapies ciblées;
Identification d’1 cible => développement d’ 1 thérapie ciblée
l’arsenal thérapeutique permet de rechercher des cibles
correspondant à des traitements disponibles
=> sur le mode de l’essai INCA AcSé Crizotinib
 Les voies de résistance et d’échappement sont la rançon du
succès de ces thérapies ciblées & les pistes d’une recherche active