Thérapeutiques ciblées - Longue Vie et Autonomie

10/04/2015
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Thérapies moléculaires ciblées en Oncologie en 2015
Dr Pierre COMBE,
Oncologie médicale HEGP
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Introduction:
Thérapie moléculaire ciblée
Activité sur un mécanisme oncogénique
Identification d’une cible moléculaire
biomarqueur prédictif de réponse
Le modèle: LMC avec translocation Bcr-Abl et le Glivec
⇒Voie oncogénique addictive unique
Les variantes:
1/Démembrement moléculaire
2/Cibles multiples
3/Cible sans mécanisme identifié
4/Cibler le micro-environnement

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Modèles de Thérapies ciblées
Cancer du sein 20% Her2+++ => Trastuzumab
Adénocarcinome bronchique 10% EGFR muté => Erlotinib
Mélanome 50% BRAF muté => Vemurafenib
Cancer de l’ovaire 15% BRCA muté => Olaparib
Cancer du rein 100% => Sunitinib
1 cible identifiée
1 mécanisme oncogénique
Bénéfice en survie globale
Extension à d’autres tumeurs
Quelle cible?
⇒Cibler un mécanisme oncogénique
⇒Cibler la cellule tumorale ou le micro-environnement
⇒Cible moléculaire spécifique ou multi-cible
⇒Biomarqueur identifié ou non
Ciblage limite les toxicités
Mécanismes de résistance et d’échappement aux
thérapies ciblées: voies alternes et mutations secondaires
=>Efficacité limitée dans le temps

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Forte spécificité => peu de toxicité mais échappement par voies alternes ?
La cible
Sorafénib Sunitinib
Avantage et inconvénients d’un spectre plus large ?

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Quel type de TMC ?
Les anticorps monoclonaux mAb
Les inhibiteurs de tyrosine kinase TKI
1/ Ciblage de HER :
blocage du signal
de prolifération

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Ciblage de HER:
Mécanisme Oncogénique: signal de prolifération cellulaire
TMC type Biomarqueur localisation indication
HER1
Erlotinib
Gefitinib
Afatinib
TKI Mutation
EGFR
poumon 1ère ligne
M+
Panitumumab mAb Ø Colo-rectal M+
Cetuximab mAb Ø ORL
Colo-rectal
M+
HER2
trastuzumab mAb HER2+++ sein
estomac
1ère ligne
M+
Adjuvant
pertuzumab mAb HER2+++ sein 2ème ligne
M+
T-DM1 ADC HER2+++ sein
Lapatinib TKI HER2+++ sein 2ème ligne
M+
Ciblage de HER1 dans CBNPC:
blocage du signal
de prolifération
Mok, NEJM 2009
10% des adénocarcinomes bronchiques
mutation activatrice EGFR: del19, L858R…
Bénéfice du ciblage d’EGFR: +8 mois SSP
Patient traité en réanimation
Bosch, Lung Cancer 2014