Thérapeutiques ciblées - Longue Vie et Autonomie
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10/04/2015 Thérapies moléculaires ciblées en Oncologie en 2015 Dr Pierre COMBE, Oncologie médicale HEGP [email protected] Introduction: Thérapie moléculaire ciblée Activité sur un mécanisme oncogénique Identification d’une cible moléculaire biomarqueur prédictif de réponse Le modèle: LMC avec translocation Bcr-Abl et le Glivec ⇒Voie oncogénique addictive unique Les variantes: 1/Démembrement moléculaire 2/Cibles multiples 3/Cible sans mécanisme identifié 4/Cibler le micro-environnement 1 10/04/2015 Modèles de Thérapies ciblées Cancer du sein 20% Her2+++ => Trastuzumab Adénocarcinome bronchique 10% EGFR muté => Erlotinib Mélanome 50% BRAF muté => Vemurafenib Cancer de l’ovaire 15% BRCA muté => Olaparib Cancer du rein 100% => Sunitinib 1 cible identifiée 1 mécanisme oncogénique Bénéfice en survie globale Extension à d’autres tumeurs Quelle cible? ⇒Cibler un mécanisme oncogénique ⇒Cibler la cellule tumorale ou le micro-environnement ⇒Cible moléculaire spécifique ou multi-cible ⇒Biomarqueur identifié ou non Ciblage limite les toxicités Mécanismes de résistance et d’échappement aux thérapies ciblées: voies alternes et mutations secondaires =>Efficacité limitée dans le temps 2 10/04/2015 La cible Forte spécificité => peu de toxicité mais échappement par voies alternes ? Sorafénib Sunitinib Avantage et inconvénients d’un spectre plus large ? 3 10/04/2015 Quel type de TMC ? Les anticorps monoclonaux mAb Les inhibiteurs de tyrosine kinase TKI 1/ Ciblage de HER : blocage du signal de prolifération 4 10/04/2015 Ciblage de HER: Mécanisme Oncogénique: signal de prolifération cellulaire TMC type Biomarqueur localisation indication Erlotinib Gefitinib Afatinib TKI Mutation EGFR poumon 1ère ligne M+ Panitumumab mAb Ø Colo-rectal M+ Cetuximab mAb Ø ORL Colo-rectal M+ HER1 HER2 trastuzumab mAb HER2+++ sein estomac 1ère ligne M+ Adjuvant pertuzumab mAb HER2+++ sein 2ème ligne M+ T-DM1 ADC HER2+++ sein Lapatinib TKI HER2+++ sein 2ème ligne M+ Ciblage de HER1 dans CBNPC: blocage du signal de prolifération 10% des adénocarcinomes bronchiques mutation activatrice EGFR: del19, L858R… Bénéfice du ciblage d’EGFR: +8 mois SSP Patient traité en réanimation Bosch, Lung Cancer 2014 Mok, NEJM 2009 5 10/04/2015 Ciblage de HER1 dans CBNPC Inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) anti-EGFR -Erlotinib -Gefitinib -Afatinib Pas de bénéfice si EGFR sauvage 1ère ligne métastatique EGFR muté Pas d’indication en adjuvant Mécanisme de résistance: 50% des cas mutation EGFR T790M de novo ou par sélection clonale => Inhibiteurs EGFR nouvelle génération ciblant T790M Ciblage de HER2 dans Cancer du sein: blocage du signal de prolifération 20% des cancers du sein Facteur de mauvais pronostic Bénéfice du ciblage de Her2: diminution 30% du taux de rechute en adjuvant, augmentation survie globale > 1 an en situation métastatique Etude CLEOPATRA > 65 ans 6 10/04/2015 Mécanismes d’action des Anticorps monoclonaux Mode d’action du trastuzumab : 1/ Action directe sur le mécanisme oncogénique ciblé : - Internalisation du récepteur - Blocage de dimérisation => Blocage du signal de prolifération 2/ Effet immunologique : -ADCC : Antibody Dependant Cellular Cytotoxicity ⇒Destruction cellulaire médiée par les effecteurs de l’immunité innée présents dans le micro-environnement NEJM 2010, Clifford A Toxicités spécifiques Anti-HER1 Toxicité cutanée => Traitement : doxycycline Anti-HER2 Cardiotoxicité : le plus souvent réversible ⇒ Echocardiographie pré-thérapeutique et surveillance - Prise en charge des FRCV ATCD: irradiation cardiaque (sein G, CMI), dose d’anthracyclines 7 10/04/2015 2/ Ciblage de la voie VEGF-VEGFR néo-angiogénèse tumorale TMC type Biomarqueur indication TKI Ø Rein Rein, CHC Rein Rein, sarcomes M+ VEGFR, PDGFR, FGFR… Sunitinib Sorafenib Axitinib Pazopanib Concept de normalisation vasculaire VEGF Bevacizumab mAb Ø Sein Poumon Ovaire Col utérin rein M+ mAb Ø estomac M+ VEGFR2 Ramucirumab => Manque de biomarqueur validé +++ Ciblage de l’angiogénèse tumorale Mécanismes d’échappement Aghajanian, JCO 2012; Perren, NEJM 2011; 8 10/04/2015 Toxicités spécifiques des anti-angiogéniques Toxicité cardiovasculaires: -risque de décompensation des coronaropathies, maladies vasculaires cérébrales (AVC, AIT, démence vasculaire…) -pas de contre-indication absolue en cas de TVP-EP: ratio bénéfice/risque à réévaluer. -HTA: marqueur d’imprégnation, à traiter: ARA2 en 1ère intention. Cicatrisation: délai chirurgie selon ½ vie Cas particuliers: perforation digestive, fistules -Tumeurs abdominales en place, tumeurs pelviennes -Toxicité/dose -Corticothérapie, AINS… 3/Ciblage du déficit de réparation de l’ADN Mécanisme oncogénique ciblé: instabilité génétique lié à un déficit du système de réparation de l’ADN par recombinaison homologue Biomarqueur: mutation BRCA Olaparib en maintenance après chimiothérapie Cancer de l’ovaire en rechute platine-sensbile chez patientes BRCA mutées Concept de létalité synthétique Aggravation d’une fragilité préexistante: -déficit de BRCA -bloquage de PARP ⇒Déficit BRCA + PARP: non viable Toxicité hématologique et digestive mineure. Ledermann, NEJM 2012; Lee JM, Ann Oncol 2014 9 10/04/2015 4/Ciblage de l’immunité Immunomodulation anti-tumorale Ciblage des molécules de costimulation inhibitrices CTLA-4, PD-1 -Blocage de PD-1 restaure une immunité anti-tumorale => Prolifération et activation de LT CD8+ spécifiques d’antigènes tumoraux Ani-CTLA-4 Ipilimumab AMM 2010 mélanome M+ Amélioration SG Réponses durables 20% des patients Immunomodulation anti-tumorale ciblage des récepteurs de costimulation du lymphocyte T 10 10/04/2015 ciblage des molécules de costimulation inhibitrice Cellule tumorale TIL ⇒ L’intégration de signaux d’activation et d’inhibition module l’activation lymphocytaire T ⇒ surexpression des molécules de costimulation inhibitrices (MCI) est un des mécanismes d’échappement des tumeurs au contrôle du système immunitaire . Nature Immunology 2012, Freeman Réponses observées avec 10 mg/kg de Nivolumab anti-PD1 Suzanne L. Topalian et al, NEJM 4 juin 2012 11 10/04/2015 12 10/04/2015 13 10/04/2015 Spécificité de la réponse et de l’évaluation radio-clinique: - Flare-up immunologique - Réponse différée Flare-up immunologique Réponse différée ( à préciser sur cohorte + importante) ⇒ Evaluation adaptée selon les critères irRC ⇒ Nécessité d’un facteur prédictif robuste irRC: immune response related criteria Wolchock et al, Clin Cancer Res 2009;15:7412-20 ; Taux de mutation prédictif de réponse et d’immunogénicité Point crucial de l’immunomodulation ⇒Réponse multi-cible: multiples néo-antigènes tumoraux ⇒Tumeurs sans voie oncogénique addictive identifié 14 10/04/2015 Synergie anti-angiogénique et immunomodulation: piste à explorer Diminution de l’immunosuppress ion sous antiangiogénique: Déplétion Treg par sunitinib, axitinib… -Essai de combinaisons anti-angiogénique + anti-PD-1/PD-L1 dans le CRCCm: NCT01472081 … -Tasquinimod dans les cancers gynécologiques… Tartour, Cancer metastasis Rev 2010 Adotevi, J Immunother 2010 5/Anomalies moléculaires rares Ciblage ALK 4% des adénocarcinomes bronchiques Crizotinib indiqué en 2ème ligne Screening des patients ⇒Traitement développé dans 1 indication spécifique ⇒Cible également MET et Ros ⇒Développement secondaire dans d’autres tumeurs avec anomalies de la voie Alk/MET/Ros =>Essai AcSé Crizotinib: ciblage toutes tumeurs ayant anomalie moléculaire sensible au crizotinib ( Voies MET, ALK, ROS) 15 10/04/2015 Conclusion Le modèle de thérapie ciblée de la LMC et de l’imatinib: 1 cancer = 1 anomalie causale= 1 thérapie ciblée s’applique très peu en cancérologie De nombreuses thérapies ciblées bénéficient seulement à un sous-groupe de patients au sein d’un type histologique de cancer Le recherche de biomarqueurs permet d’identifier ces patients qui pourraient en bénéficier et doit être intégré dans les essais cliniques Les voies de résistance et d’échappement sont la rançon du succès de ces thérapies ciblées & les pistes d’une recherche active Ciblage d’une voie oncogénique addictive ⇒ Bénéfice réél mais souvent transitoire Ciblage du micro-environnement et immunomodulation => Bénéfice durable, biomarqueur à valider. Screening par cible des anomalies rares Programme AcSé: -vemurafenib: BRAF -crizotinib: ALK/MET/Ros… Essai MOSCATO ou SHIVA -pré-sélection des patients pour essais cliniques ciblés BM haut débit, Exome Tous type de tumeur et anomalies rares Exemples: LGOSC BRAF muté HGOSC mucineux Her2+++ Attention présence de la cible ≠ driver oncogénique ≠ réponse TMC 16
