de la physiologie à la thérapeutique
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Gynécologie MASSON Thérapeutique Gonadotrophines et fonction ovarienne : de la physiologie à la thérapeutique 62333 Compte rendu du Symposium International Serono du 16 janvier 2009, Monaco Propos recueillis par Christian Rayr Masson Thérapeutique « Gynécologie » Gonadotrophines et fonction ovarienne : de la physiologie à la thérapeutique Journée organisée par Merck-Serono, Monaco, 16 janvier 2009 Propos recueillis par Christian Rayr Avant-propos D’après la communication de Roger Roulier . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Thème 1 : Bases physiologiques LH, FSH et folliculogénèse D’après la communication d’Alain Gougeon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Relations structure-activité des gonadotropines D’après la communication de Yves Combarnous . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Pharmacogénomique et sensibilité individuelle aux gonadotrophines D’après la communication de Jean-Noël Hugues . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Thème 2 : Quelle gonadotrophine pour quelle situation clinique ? Les hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux et acquis chez la femme D’après la communication de Jacques Young . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Stratégies thérapeutiques en AMP : rôle de la LH D’après la communication de Peter Humaidan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Le recrutement folliculaire excessif D’après la communication de Didier Dewailly . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Recrutement folliculaire inadéquat : intérêt de la LH exogène D’après la communication d’Ernesto Bosch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Conclusion : encore des questions D’après la communication de Bruno Salle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Gonadotrophines et fonction ovarienne Avant-propos R. Roulier Institut de médecine de la reproduction (IMR), 6, rue Rocca, 13008 Marseille, France Correspondance : [email protected] Classe thérapeutique la plus utilisée en médecine de la reproduction, les gonadotrophines ont considérablement évolué au fil des années. Initialement extraites d’urines de femmes ménopausées, mode de production toujours valide, ces hormones sont produites aujourd’hui par recombinaison génétique. Ainsi, leur pureté s’est grandement améliorée, leur activité biologique peut désormais être évaluée précisément, la galénique et les modes d’administration se sont diversifiés et des associations de FSH et LH sont disponibles dans des proportions variables. Toutefois, face à cette offre toujours croissante, le clinicien, lui, est souvent dérouté par la multiplicité des publications… aux conclusions parfois opposées ! Les divergences ont pour origine quatre grandes difficultés liées à l’assistance médicale à la procréation (AMP) elle-même : - la finalité du traitement en AMP est la naissance d’un enfant vivant ramené à la maison. Compte tenu de la fréquence de cet événement, la mise en évidence d’une différence significative entre des protocoles distincts exige des effectifs importants et qui ne seraient obtenus qu’après un temps de mise en œuvre long, au cours duquel les traitements et pratiques peuvent évoluer… ; - les populations étudiées sont souvent peu homogènes et difficiles à définir. C’est le cas, par exemple, des « mauvaises répondeuses », pour lesquelles la comparaison des publications entre elles est difficile. - les gonadotrophines utilisées sont diverses, tout comme les doses administrées et le moment de leur utilisation. - enfin, les traitements associés aux gonadotrophines sont multiples : agonistes et antagonistes de la GnRH varient par leur nature, leur mode d’administration et les doses utilisées. À côté de ces difficultés, des progrès notables ont été accomplis dans la connaissance de la physiologie des gonadotrophines. Il a donc paru utile à la fois de faire le point sur ces acquis théoriques et d’essayer de dégager, sinon des protocoles consensuels, du moins des notions pratiques destinées à nous aider à répondre aux principales situations rencontrées en AMP. 1 Thème 1 : Bases physiologiques Thème 1 : Bases physiologiques LH, FSH et folliculogénèse D’après la communication d’Alain Gougeon Inserm U-865, Faculté de Médecine Laennec, 7, rue Guillaume Paradin, 69372 Lyon cedex 08 Correspondance : [email protected] Les hormones hypophysaires LH et FSH jouent un rôle fondamental dans la régulation de la fonction ovarienne, mais n’agissent pas de façon identique lors des différentes étapes de la croissance folliculaire. L’entrée en croissance des follicules de la réserve ovarienne FSH et LH ne semblent pas impliquées dans l’entrée en phase de croissance des follicules quiescents. En effet, ce sont principalement des facteurs paracrines intraovariens qui y contribuent soit par un contrôle positif (bFGF, LIF, BMP-4 & -7, KGF, GDF9, ECM/activine A, insuline, androgènes, NGF…) soit, à l’inverse, par un effet inhibiteur (TGFß, somatostatine et AMH). La croissance folliculaire basale Le rôle de FSH et LH reste également très modeste lors de la croissance folliculaire basale. En effet, la croissance des follicules est principalement due à la prolifération des cellules de la granulosa en réponse à l’action de facteurs locaux produits par l’ovocyte (GDF9), la granulosa (EGF) et la thèque interne (KGF, FGF). À l’inverse, l’AMH, autre facteur local, inhibe la prolifération des cellules de la granulosa et pourrait être un des facteurs majeurs de contrôle de la vitesse de croissance folliculaire. Ainsi, le rôle des facteurs locaux, dont l’une des cibles d’action est le contrôle de l’activité du récepteur de la FSH, demeure prépondérant. Toutefois, la présence d’une quantité minimale de FSH paraît indispensable à un développement quantitativement normal de la population folliculaire. Le follicule sélectionnable et la sélection du follicule ovulatoire : la FSH prend le pouvoir Au stade de la sélection folliculaire, la FSH, jusqu’alors peu impliquée, exerce une action décisive. En effet, les follicules sélectionnables deviennent très sensibles à la FSH endogène circulante qui stimule la prolifération des cellules de la granulosa. Ils sont également très sensibles aux gonadotrophines exogènes (hMG ou rFSH) qui permettent ainsi de recruter l’ensemble des follicules sélectionnables présents et d’induire une hyperstimulation ovarienne dite contrôlée. Lors du cycle naturel dans l’espèce humaine, un seul follicule est sélectionné. La granulosa des différents follicules sélectionnables pourrait être plus ou moins stimulable par FSH, en conséquence, le follicule sélectionné serait celui qui présente la plus grande sensibilité à FSH. Dans ce processus de sélection physiologique, les facteurs de croissance, spécifiquement IGF-II, jouent un rôle fondamental en stimulant l’expression du gène de l’aromatase et également la prolifération des cellules de la granulosa. Dans le même temps, en début de phase folliculaire, la libération de LH est modifiée, en particulier sa pulsatilité qui est accélérée du fait de la diminution de la progestérone secondaire à la régression du corps jaune. La maturation du follicule ovulatoire : la LH prend le pouvoir Jusqu’au milieu de la phase folliculaire, FSH stimule, en synergie avec l’IGF-II, la prolifération des cellules de la granulosa, l’expression de l’aromatase (synthèse 3 Thème 1 : Bases physiologiques d’œstradiol), la production d’inhibine A et l’apparition des récepteurs à LH (LH-R) à la surface des cellules de la granulosa. De son côté, LH stimule la production d’androgènes par la thèque interne. Au milieu de la phase folliculaire, la FSH par le biais des FSH-R, présents sur les cellules de la granulosa, stimule la production d’inhibine A et d’œstradiol par le follicule sélectionné. Celle-ci, par un effet feedback négatif sur l’hypophyse induit une chute de la FSH circulante qui conduira à l’atrésie l’ensemble des follicules non sélectionnés. Les LH-R, toujours présents sur les cellules de la thèque interne, apparaissent à la surface des cellules de la granulosa du follicule sélectionné. LH agit ainsi en synergie avec FSH pour soutenir la maturation folliculaire. La LH stimule la production d’androgènes qui sont aromatisés en œstradiol par la granulosa sous l’influence de la FSH et de l’IGF-II. L’effet feedback positif de l’œstradiol sur l’hypothalamus permet le déclenchement de la décharge ovulante (LH + FSH) lorsque les niveaux d’œstradiol plasmatiques atteignent le seuil de déclenchement propre à chaque individu. La décharge ovulante de LH, mais égale- 4 ment de FSH, est indispensable à la maturation finale du complexe cumulo-ovocytaire et à l’ovulation. En effet, le follicule préovulatoire et l’ovocyte connaissent alors d’importantes transformations morphologiques. L’expansion du cumulus est liée à la fois à la FSH et à la LH. La LH est spécifiquement impliquée dans la maturation nucléaire (reprise de la méiose) de l’ovocyte. Après la décharge ovulante, le follicule ovulatoire présente des bouleversements de sa stéroïdogenèse et de son angiogenèse. On passe d’une structure qui produisait de l’estradiol (avant LH) à une structure qui produit principalement de la progestérone (après LH). La granulosa est envahie par des capillaires sanguins, la LH stimulant l’expression du gène codant pour le VEGF. Ainsi, le développement du follicule s’accompagne d’une sensibilité de plus en plus grande à la FSH et à la LH, qui agissent de façon coordonnée. La stimulation et le développement de la thèque interne sous le contrôle de LH conduirait à l’atrésie s’il n’y avait pas, simultanément, prolifération et acquisition de fonctions spécifiques induites par la FSH. Thème 1 : Bases physiologiques Relations structure-activité des gonadotropines D’après la communication d’Yves Combarnous INRA-CNRS-Université de Tours, Physiologie de la Reproduction et des Comportements (PRC), 37380, Nouzilly, France Correspondance : [email protected] Les gonadotrophines sont des hormones glycoprotéiques constituées de deux sous-unités α et β distinctes associées de manière non covalente. Leur activité biologique est dépendante de cette structure quaternaire complexe. Les éléments structuraux des gonadotrophines Communes à toutes ces hormones glycoprotéiques (LH, FSH, TSH et hCG), les sous-unités α sont codées par un gène unique. Si leurs séquences polypeptidiques sont de ce fait identique, elles diffèrent de manière plus ou moins importante par leurs chaînes saccharidiques. Les sous-unités β, elles, sont spécifiques de chaque hormone glycoprotéique. Codées par des gènes distincts, elles ont des séquences polypeptidiques différentes. Elles comportent néanmoins de grandes similitudes structurales permettant, lors de leur biosynthèse, leur association avec la sous-unité α commune. Leurs chaînes sacharidiques présentent également des différences de positions. Chaque sous-unité, prise isolément, est dépourvue d’activité biologique. Seule l’association des sousunités α et β des différentes hormones glycoprotéiques permet l’expression d’une activité, dont la spécificité est définie par la sous-unité bêta. Pour réaliser la structure tridimensionnelle indispensable à l’activité, la partie C-terminale de la sous-unité β enserre et retient la sous-unité α, formant une « ceinture de sécurité ». Un pont disulfure s’établit pour « boucler la ceinture de sécurité » et ainsi retenir la sous-unité α contre la sous-unité β et former une structure tridimsensionnelle fonctionnelle. Des activités fonctionnelles partagées Les parties protéique et saccharidique des gonadotrophines se partagent les activités fonctionnelles de ces hormones. La partie polypeptidique est impliquée dans la liaison aux récepteurs (affinité et spécificité) alors que les chaînes saccharidiques jouent un rôle essentiel dans la transduction transmembranaire du signal et dans la demi-vie plasmatique des hormones. La partie polypeptidique et la liaison aux récepteurs La structure quaternaire unique très robuste (ceinture de sécurité) des hormones glycoprotéiques n’augmente pas l’affinité de leurs sous-unités (Kd=10–6M), mais ralentit considérablement leur vitesse de dissociation. Cela permet de conserver la structure hétérodimérique suffisamment longtemps dans la circulation, alors même que leur concentration circulante est faible, de l’ordre de 10–9M à 10–11M par rapport au Kd. Le rôle de la « ceinture de sécurité » est donc essentiel car elle empêche la dissociation des sous-unités par un mécanisme dynamique complexe d’ouverture et de fermeture des ponts disulfure. En outre, la région polypeptidique formant la ceinture donne aussi le code pour la liaison avec tel ou tel récepteur (R-LH, R-FSH ou R-TSH). Cette région est donc particulièrement importante puisqu’elle assure deux fonctions essentielles : le maintien de la structure quaternaire (hétérodimères αβ) et la spécificité de la reconnaissance des récepteurs par ces hétérodimères. En dépit d’une grande communauté de structure, les gonadotrophines ont ainsi une haute affinité et une grande spécificité dans l’interaction hormone/récepteur. 5 Thème 1 : Bases physiologiques Le rôle des chaînes saccharidiques La transduction transmembranaire du signal La présence de l’une des deux chaînes saccharidiques de la sous-unité α à proximité de la ceinture de sécurité de la sous-unité β qui l’enserre apparaît importante dans la stimulation des cellules cibles : la chaîne saccharidique ancrée sur l’Asparagine de la chaîne α humaine en position 52 (Asn α52) joue un rôle essentiel dans la transduction membranaire du message après fixation de l’hormone au récepteur. La demi-vie des gonadotrophines La taille et la structure de l’ensemble des chaînes saccharidiques des gonadotrophines jouent un rôle primordial dans leur filtration glomérulaire, et par conséquent sur leur demi-vie plasmatique. L’hydrophilie et la mobilité de ces chaînes donnent la possibilité d’aug- 6 menter leur volume et la demi-vie des gonadotrophines en ajoutant un ou plusieurs sites de N-glycosylation ou de O-glycosylation. Les récepteurs des gonadotrophines Les récepteurs des gonadotrophines sont des récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés à des protéines Gs (GPCR) dont la particularité est de posséder un très grand domaine extracellulaire sur lequel l’hormone vient se fixer spécifiquement. Le mécanisme de l’activation des récepteurs reste très complexe et controversé. C’est pourquoi de nombreux travaux de recherche visent à le court-circuiter en développant de petites molécules (plus faciles à maîtriser que les hormones glycoprotéiques) qui agiraient directement sur le domaine transmembranaire des récepteurs. L’enjeu est de trouver des molécules efficaces, spécifiques et actives qui pourraient éventuellement être prises par voie orale. Thème 1 : Bases physiologiques Pharmacogénomique et sensibilité individuelle aux gonadotrophines D’après la communication de Jean-Noël Hugues Service de médecine de la reproduction, hôpital Jean-Verdier, avenue du 14-juillet, 93140 Bondy, France Correspondance : [email protected] La pharmacogénomique est un outil récent qui permet d’expliquer, en partie, la variabilité des réponses individuelles aux traitements. En effet, il a été établi que des polymorphismes de l’ADN influencent à la fois les effets thérapeutiques et les effets indésirables des médicaments. Des ajustements thérapeutiques seraient ainsi possibles en fonction des prédispositions génétiques. En médecine de la reproduction, la susceptibilité individuelle aux agents inducteurs de l’ovulation fait l’objet de travaux prometteurs. L’étude des SNPs Les polymorphismes sont des variants physiologiques observés dans la population générale. Parmi eux, les SNPs (Single Nucleotide Polymorphism) sont les plus fréquents, représentant 85 % des variations. Ils se définissent par le changement d’une seule base dans une séquence d’ADN survenant chez au moins 1 % de la population. A l’heure actuelle, plus de 1,5 million de SNPs (1 sur 2 000 paires de base du génome) ont été identifiés. Les polymorphismes qui peuvent influencer la réponsent ovarienne aux gonadotrophines concernent les gènes codant pour les récepteurs hormonaux (FSH, œstradiol, AMH) et les gènes codant pour les hormones (variants de la LH, de l’AMH, BMP 15). Les polymorphismes du récepteur de la FSH Bien que différents variants alléliques du FSHR aient été identifiés dès 1999 [1], ce sont principalement les combinaisons alléliques sur le codon 680 qui ont fait l’objet d’études particulières. Ainsi, il a été rapporté que les patientes homozygotes sérine/sérine (Ser/Ser680) avaient des taux de FSH de base plus élevés et nécessitaient des doses de FSH exogène plus importantes [2], suggérant une sensibilité réduite à la FSH. Entre 2000 et 2006, de nombreux travaux ont montré les effets des SNPs du gène du FSHR sur la fonction ovarienne et la sensibilité à la FSH. Le génotype Ser/Ser680 associe des taux élevés de FSH endogène durant la phase folliculaire, des taux normaux d’E2 et d’inhibine B, alors que le nombre de follicules antraux est identique, témoignant d’un seuil de FSH plus élevé. Ainsi, en pratique clinique, une FSH de base supérieure à la normale alors que le compte de follicules antraux est normal évoque la présence d’un polymorphisme Ser/Ser680. Il est légitime d’en rechercher les conséquences pour la stimulation et le choix de la dose de FSH exogène en début de cycle. Il a été montré que, lors d’une stimulation ovarienne contrôlée, une augmentation de la dose initiale de FSH pouvait compenser la plus faible sensibilité à la FSH des patientes présentant le génotype Ser/Ser680. Néanmoins, les conséquences d’un tel polymorphisme sur le nombre de follicules et d’ovocytes ainsi que sur le taux de grossesse restent à déterminer [3]. Cependant, ces données sont contestées par une autre équipe qui rapporte que la réponse ovarienne est indépendante du génotype et mentionne un taux d’implantation supérieur en cas de génotype Ser/Ser680 [4]. De plus, les conséquences d’un tel génotype sur la production d’AMP cyclique par la granulosa in vitro ne sont pas clairement établies. Il avait été préalablement rapporté des syndromes d’hyperstimulation ovarienne spontanée chez des patientes présentant des mutations activatrices du récepteur de la FSH [5]. De manière intéressante, il a été observé que le polymorphisme asparagine/asparagine sur le même codon 680 (Asn/Asn680) du FSHR serait associé à une plus grande sévérité du syndrome d’hyperstimulation ovarienne iatrogénique [6]. Une patiente peut donc, selon la variation génomique observée sur le codon 680 du gène du FSHR, être exposée soit à une faible sensibilité 7 Thème 1 : Bases physiologiques ovarienne à la FSH en cycle spontané et lors d’une stimulation contrôlée (Ser/Ser680) soit, au contraire, à une hypersensibilité à FSH et à un risque d’hyperstimulation (Asn/Asn680). Ainsi, en pratique, l’analyse du polymorphisme du FSHR (d’un coût d’environ 70 €) peut permettre un ajustement des doses de départ. en évidence : AMH Ile49Ser et AMH R2 - 482 A/G. Un récepteur AMH R2 chez des nullipares homozygotes G/G serait associé à une ménopause plus précoce de 2,6 à 2,8 ans. L’homozygotie Ser/Ser49 pour l’AMH serait corrélée à une moindre fréquence du syndrome des ovaires polykystiques et à un nombre réduit de follicules [10,11]. Les polymorphismes des récepteurs de l’œstradiol et de l’AMH Le polymorphisme de la LH et du gène BMP 15 Les données pour les récepteurs de l’œstradiol et de l’AMH sont encore préliminaires. Des polymorphismes assez complexes du gène ESR1, codant pour le récepteur ER-α et du gène ESR2 codant pour le récepteur ER-β, ont été décrits. Le génotype T/T du polymorphisme 938 C/T du gène ESR1 est associé à un nombre plus faible de follicules et d’ovocytes [7,8]). Un modèle polygénique a été avancé [9]. Basé sur l’interaction entre les récepteurs des estrogènes et de la FSH, il tente de définir un haplotype potentiellement délétère (FSHR (S 680) ; ESR1 T ; ESR2 G) qui expliquerait une mauvaise réponse chez 10 à 15 % des patientes. Concernant l’AMH, essentielle à la fois pour le recrutement et la maturation folliculaires, deux SNPs ont été mis D’autres pistes de recherche pourraient permettre une analyse plus fine de la susceptibilité individuelle aux gonadotrophines. Ainsi des variants ont été mis en évidence sur la chaîne β de la LH [12]. Le variant LHB R8-T15, plus fréquent chez les patientes nécessitant une dose élevée de rFSH, pourrait expliquer qu’en présence d’un taux trop bas de LH, la réponse à la FSH nécessite des doses plus importantes. Quatre types de polymorphisme de la BMP 15 ont aussi été mis en évidence et leur association avec l’hyperstimulation ovarienne (HSO) a été étudiée lors de traitements par la rFSH. Selon l’haplotype considéré, le risque d’HSO sera ou non élevé [13]. Les variations génétiques au sein du gène BMP 15 ne sont pas aujourd’hui toutes identifiées. Références 1 - Simoni M, Gromoll J, Höppner W, Kamischke A, Krafft T, Stähle D, Nieschlag E. Mutational analysis of the follicle-stimulating hormone (FSH) receptor in normal and infertile men: identification and characterization of two discrete FSH receptor isoforms. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Feb;84(2):751-5. 2 - Perez Mayorga M, Gromoll J, Behre HM, Gassner C, Nieschlag E, Simoni M. Ovarian response to follicle-stimulating hormone (FSH) stimulation depends on the FSH receptor genotype. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Sep;85(9):3365-9. 3 - Behre HM, Greb RR, Mempel A, Sonntag B, Kiesel L, Kaltwasser P, Seliger E, Röpke F, Gromoll J, Nieschlag E, Simoni M. Significance of a common single nucleotide polymorphism in exon 10 of the follicle-stimulating hormone (FSH) receptor gene for the ovarian response to FSH: a pharmacogenetic approach to controlled ovarian hyperstimulation. Pharmacogenet Genomics. 2005 Jul;15(7):451-6. 4 - Klinkert ER, te Velde ER, Weima S, van Zandvoort PM, Hanssen RG, Nilsson PR, de Jong FH, Looman CW, Broekmans FJ. FSH receptor genotype is associated with pregnancy but not with ovarian response in IVF. Reprod Biomed Online. 2006 Nov;13(5):687-95. 5 - Smits G, Olatunbosun O, Delbaere A, Pierson R, Vassart G, Costagliola S. Ovarian hyperstimulation syndrome due to a mutation in the follicle-stimulating hormone receptor. N Engl J Med. 2003 Aug 21;349(8):760-6. 6 - Daelemans C, Smits G, de Maertelaer V, Costagliola S, Englert Y, Vassart G, Delbaere A. Prediction of severity of symptoms in iatrogenic ovarian hyperstimulation syndrome by follicle-stimulating hormone receptor Ser680Asn polymorphism. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Dec;89(12):6310-5. 7 - Georgiou I, Konstantelli M, Syrrou M, Messinis IE, Lolis DE. Oestrogen receptor gene polymorphisms and ovarian stimulation for in-vitro fertilization. Hum Reprod. 1997 Jul;12(7):1430-3. 8 - Sundarrajan C, Liao W, Roy AC, Ng SC. Association of oestrogen receptor gene polymorphisms with outcome of ovarian stimulation in patients undergoing IVF. Mol Hum Reprod. 1999 Sep;5(9):797-802. 9 - De Castro F, Morón FJ, Montoro L, Galán JJ, Hernández DP, Padilla ES, Ramírez-Lorca R, Real LM, Ruiz A. Human controlled ovarian hyperstimulation outcome is a polygenic trait. Pharmacogenetics. 2004 May;14(5):285-93. 10 - Kevenaar ME, Themmen AP, Rivadeneira F, Uitterlinden AG, Laven JS, van Schoor NM, Lips P, Pols HA, Visser JA. A polymorphism in the AMH type II receptor gene is associated with age at menopause in interaction with parity. Hum Reprod. 2007 Sep;22(9):2382-8. 11 - Kevenaar ME, Laven JS, Fong SL, Uitterlinden AG, de Jong FH, Themmen AP, Visser JA. A functional anti-mullerian hormone gene polymorphism is associated with follicle number and androgen levels in polycystic ovary syndrome patients. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Apr;93(4):1310-6. 12 - Alviggi C, Clarizia R, Pettersson K, Mollo A, Humaidan P, Strina I, Coppola M, Ranieri A, D'Uva M, De Placido G Suboptimal response to GnRHa long protocol is associated with a common LH polymorphism Reprod Biomed Online. 2009 Jan;18(1):9-14. 13 - Morón FJ, de Castro F, Royo JL, Montoro L, Mira E, Sáez ME, Real LM, González A, Mañes S, Ruiz A. Bone morphogenetic protein 15 (BMP15) alleles predict over-response to recombinant follicle stimulation hormone and iatrogenic ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). Pharmacogenet Genomics. 2006 Jul;16(7):485-95. 8 Thème 2 : Quelle gonadotrophine pour quelle situation clinique ? Thème 2 : Quelle gonadotrophine pour quelle situation clinique ? Les hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux et acquis chez la femme D’après la communication de Jacques Young Service d'Endocrinologie, CHU de Bicêtre, 78, rue du Général Leclerc, 94275 Le Kremlin Bicêtre, France Correspondance : [email protected] Les hypogonadismes hypogonadotrophiques (HH) sont définis par un déficit plus ou moins profond de la sécrétion des gonadotrophines hypophysaires FSH et LH. Ils peuvent être d’origine génétique ou acquise. Les hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux Les HH congénitaux (HHC) sont, dans plus de 90 % des cas, révélés par une aménorrhée primaire avec un développement pubertaire altéré de façon variable. Il peut s’agir d’un syndrome de Kallmann sporadique ou familial, où l’HHC s’accompagne d’une altération plus ou moins complète de la perception des odeurs. Cette maladie est parfois liée à des mutations des gènes KAL2/FGFR1, d’un ligand FGF-8, de la prokinéticine 2 (PROK2) ou de son récepteur de type 2 (PROKR2). Les HHC avec olfaction normale peuvent, quant à eux, être secondaires à des anomalies des gènes de la GnRH1, de son récepteur de type 1 (GnRHR1) ou du récepteur du peptide hypothalamique KISS1 (GPR54/KISS1R). Ils peuvent aussi être liés à des anomalies moléculaires d’acteurs récemment impliqués dans la physiologie de la cascade gonadotrope comme la neurokinine B. Essentiel dans les formes autosomiques dominantes, le conseil génétique n’est pas toujours possible : d’une part, l’enquête peut ne retrouver aucune cause connue ; d’autre part, les HHC sont sous-diagnostiqués dans leurs formes modérées, où les phénotypes mammaires, utérins, la pilosité, de même que les taux de gonadotrophines et d’œstradiol (E2) peuvent être proches de la normale [1]. Le signe cardinal reste l’aménorrhée primaire, « l’épreuve d’effort » étant l’ovulation. Les hypogonadismes hypogonadotrophiques acquis Les HH peuvent également être acquis (HHA), avant et après la puberté, du fait de processus expansifs (adénomes hypophysaires) ou infiltratifs (hypophysites, sarcoïdose…) qui affectent souvent plusieurs fonctions hypophysaires. L’HH qui en résulte est dû aux lésions des cellules gonadotropes par la maladie causale ou par les thérapeutiques mises en œuvre (chirurgie et/ou radiothérapie de la région hypothalamo-hypophysaire). Le traitement de l’infertilité Outre la féminisation par une association œstroprogestative qui est le premier temps de la prise en charge, le traitement de l’infertilité repose sur l’administration soit de GnRH exogène (possible dans les causes hypothalamiques d’HHC), soit de gonadotrophines. Obligatoires en cas de lésion hypophysaire, les gonadotrophines sont aussi utilisées pour des raisons pratiques dans les lésions hypothalamiques et ont l’avantage de s’adresser à toutes les patientes, quel que soit le niveau de l’atteinte gonadotrope. Des travaux anciens ont montré que l’administration de FSH pure, à la différence des hMG, ne permettait d’obtenir qu’une stimulation folliculaire imparfaite [2]. En effet, en l’absence de 9 Thème 2 : Quelle gonadotrophine pour quelle situation clinique ? stimulation des cellules thécales, il existe un déficit en androgènes et en œstradiol. Des résultats semblables ont été obtenus, par la suite, avec la FSH pure recombinante (rhFSH), avec, comme conséquence délétère, l’absence de développement endométrial [3]. L’association de la FSH à la LH corrige de façon dosedépendante le déficit en œstradiol [4]. La LH permet une stimulation suffisante des cellules de la thèque et fournit, ainsi, un substrat androgénique aux cellules de la granulosa dont la multiplication est sous la dépen- dance de la FSH, laquelle induit l’activité aromatase qui permet la conversion des androgènes en œstradiol. L’œstradiol ovarien est alors sécrété en quantité suffisante pour assurer le développement endométrial et la production de glaire. La dose de 75 UI de LH permet d’obtenir une bonne prolifération endométriale et une croissance folliculaire optimale. L’association rhFSH+ rhLH se révèle efficace en termes d’ovulation et de grossesse [5] et fait, par ailleurs, figure de modèle validant la théorie bicellullaire thèque-granulosa. Références 1 - Young et al. En préparation. 2 - Couzinet B, Lestrat N, Brailly S, Forest M, Schaison G. Stimulation of ovarian follicular maturation with pure follicle-stimulating hormone in women with gonadotropin deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1988 Mar;66(3):552-6. 3 - Schoot DC, Coelingh Bennink HJ, Mannaerts BM, Lamberts SW, Bouchard P, Fauser BC. Human recombinant follicle-stimulating hormone induces growth of preovulatory follicles without concomitant increase in androgen and estrogen biosynthesis in a woman with isolated gonadotropin deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1992 Jun;74(6):1471-3. 4 - The European Recombinant Human LH Study Group. Recombinant human luteinizing hormone (LH) to support recombinant human follicle-stimulating hormone (FSH)induced follicular development in LH- anf FSH-deficient anovulatory women : a dose-finding study. J Clin Endocrinol Metab. 1998 ;83 :1507-14. 5 - Burgués S and the Spanish Collaborative Group on Female Hypogonadotrophic Hypogonadism. The effectiveness and safety of recombinant human LH to support follicular development induced by recombinant human FSH in WHO group I anovulation : evidence from a multicenter study in Spain. Human Reprod. 2001 ;16(12) :2525-32. 10 Thème 2 : Quelle gonadotrophine pour quelle situation clinique ? Stratégies thérapeutiques en AMP : rôle de la LH D’après la communication de Peter Humaidan The Fertility Clinic, Viborg Hospital (Skive), DK 7800 Skive, Danemark Correspondance : [email protected] Le rôle potentiel de la supplémentation en LH lors des cycles d’AMP suscite un intérêt croissant. On se préoccupe aujourd’hui d’identifier des sous-groupes de patientes susceptibles d’en bénéficier, de manière à proposer des stratégies thérapeutiques individualisées. La supplémentation en LH et ses incertitudes Pour obtenir un développement folliculaire optimal, les indications et les modalités de stimulation par la LH en phase folliculaire ne sont pas encore déterminées. En effet, définir l’imprégnation en LH idéale demeure problématique car reposant le plus souvent sur des dosages radio-immunologiques de la LH plasmatique qui ne reflètent qu’imparfaitement l’activité biologique de l’hormone. Elle se situe entre un plafond et un seuil dont les limites demeurent floues. Suite aux travaux d'Hillier [1,2], il a été considéré qu’au-delà d’un certain plafond d’imprégnation en LH, la croissance folliculaire pouvait être stoppée. Les rares études qui ont tenté d’estimer la valeur plafond par l’administration de gonadotrophines à activité LH ont montré qu’elle devrait excéder 375 UI en présence d’une activité FSH. Il est donc improbable que ce plafond puisse être atteint aux doses thérapeutiques usuellement administrées. La valeur seuil de LH plasmatique a été estimée, dans le modèle de l’hypogonadisme hypogonadotrope, à 1.2 UI/l. Les adversaires de la supplémentation systematique en LH font valoir que, chez la plupart des femmes, les taux de LH endogène après freinage hypophysaire par les agonistes de la GnRH semblent suffisants pour assurer le développement folliculaire et la stéroïdogénèse. De fait, l’administration de FSH seule donne de bons résultats dans les protocoles d’AMP utilisant les agonistes de la GnRH en protocole long. Toutefois, le niveau de LH endogène en milieu de phase folliculaire pourrait avoir un impact sur les résul- tats, notamment sur le nombre d’embryons obtenus [3], les pertes fœtales [4] et les taux d’implantation [5,6]. Cependant le débat n’est pas clos car l’analyse ROC des données publiées n’a pas permis de démontrer une réelle valeur prédictive du taux de LH plasmatique au cours de la stimulation par FSH. Trois sous-groupes de patientes pourraient bénéficier d’une supplémentation en LH après freination par les agonistes de la GnRH Des effets bénéfiques d’une supplémentation en LH ont été mis en évidence dans certaines études lors de circonstances cliniques différentes qui tenaient compte des taux de LH endogène après freination [6], de l’âge [6-8], d’une mauvaise réponse initiale [9,10] ou d’un arrêt du développement folliculaire [11]. Le taux de LH endogène plasmatique après freination Une étude [6] menée chez 231 femmes de moins de 40 ans visant à évaluer les effets d’une supplémentation en rLH après freination par les agonistes (protocole long) et stimulation par rFSH a montré une différence non significative (6 %) en faveur de la supplémentation en rLH. Cependant, dans deux sous-groupes, la différence est devenue significative : chez les femmes de plus de 35 ans supplémentées en LH, le taux d’implantation est de 36 % vs 13 % chez les femmes non supplémentées ; chez les patientes dont le taux de LH en milieu de phase folliculaire est élevé (>1,99 UI/l), le taux d’implantation est de 37 % en cas de supplémentation en LH vs 20 % en l’absence de supplémentation. Ce résultat, en apparence contradictoire avec le concept de seuil de LH, s’explique probablement par l’imperfection des dosages radio-immunologiques qui ne peuvent refléter exactement l’activité biologique de la LH endogène. 11 Thème 2 : Quelle gonadotrophine pour quelle situation clinique ? Un âge supérieur à 35 ans Ces données, ajoutées à celles d’une étude précédente [5], montrent en premier lieu que chez les patientes de plus de 35 ans, la supplémentation en LH à partir du 8e jour de stimulation (dans un rapport de 2 UI de FSH pour 1 UI de LH) augmente significativement les taux d’implantation et diminue significativement la consommation de FSH. Dans le groupe des femmes de plus de 35 ans non supplémentées en LH, le taux de grossesse est significativement plus faible que chez les patientes plus jeunes. Cette différence n’est pas observée dans le groupe des femmes supplémentées en LH. Dans cette situation, l’auteur observe à nouveau que dans le sous-groupe des patientes (32 %) qui ont des taux de LH endogène égaux ou supérieurs à 1,99UI/l à J8 après freinage par les agonistes de la GnRH, le taux d’implantation est significativement augmenté par la supplémentation en LH à partir du 8e jour. Les « mauvaises réponses » Chez les patientes dites « mauvaises répondeuses » du fait de la stagnation de la croissance folliculaire, une revue [12] reprenant les études de Barrenatexea [13], de Placido [9] et Ferraretti [11] donne un avantage à la supplémentation en LH. Il est plausible que la supplémentation en LH, en diminuant l’apoptose des cellules du cumulus, réduit le nombre d’ovocytes immatures et augmente le nombre d’embryons transférables [10]. Au total, trois sous-groupes pourraient bénéficier d’une supplémentation en LH après freination par les agonistes de la GnRH : les femmes de plus de 35 ans [6-8], les femmes qui ont une réponse suboptimale à la FSH seule [9,10] et les patientes qui ont des taux dits « élevés » de LH après freination [6]. Les hypothèses explicatives Les conséquences de l’âge sur le vieillissement ovarien pourraient être multiples : diminution de la sécrétion des androgènes, diminution du nombre de récepteurs LH fonctionnels, bio-activité réduite de la LH, diminution de l’activité paracrine ovarienne. Concernant les situations de réponse suboptimale à la FSH seule et de taux élevés de LH endogène après freination, une activité réduite de la LH endogène serait en cause. Dans ce cadre, un polymorphisme particulier du gène β de la LH (V-LHβ) pourrait expliquer la faible bio-activité de la LH. Il serait plus fréquent en cas de résistance ovarienne à la FSH [14]. Références 1 - Hillier SG, Whitelaw PF, Smyth CD. Follicular oestrogen synthesis: the 'two-cell, two-gonadotrophin' model revisited. Mol Cell Endocrinol. 1994 Apr;100(1-2):51-4. Review. 2 - Hillier SG Current concepts of the roles of follicle stimulating hormone and luteinizing hormone in folliculogenesis. Hum Reprod. 1994 Feb;9(2):188-91. Review. 3 - Fleming R, Lloyd F, Herbert M, Fenwick J, Griffiths T, Murdoch A. Effects of profound suppression of luteinizing hormone during ovarian stimulation on follicular activity, oocyte and embryo function in cycles stimulated with purified follicle stimulating hormone. Hum Reprod. 1998 Jul;13(7):1788-92. 4 - Westergaard LG, Laursen SB, Andersen CY. Increased risk of early pregnancy loss by profound suppression of luteinizing hormone during ovarian stimulation in normogonadotrophic women undergoing assisted reproduction. Hum Reprod. 2000 May;15(5):1003-8. 5 - Humaidan P, Bungum L, Bungum M, Andersen CY. Ovarian response and pregnancy outcome related to mid-follicular LH levels in women undergoing assisted reproduction with GnRH agonist down-regulation and recombinant FSH stimulation. Hum Reprod. 2002 Aug;17(8):2016-21. 6 - Humaidan P, Bungum M, Bungum L, Yding Andersen C. Effects of recombinant LH supplementation in women undergoing assisted reproduction with GnRH agonist downregulation and stimulation with recombinant FSH: an opening study. Reprod Biomed Online. 2004 Jun;8(6):635-43. 7 - Marrs R, Meldrum D, Muasher S, Schoolcraft W, Werlin L, Kelly E. Randomized trial to compare the effect of recombinant human FSH (follitropin alfa) with or without recombinant human LH in women undergoing assisted reproduction treatment. Reprod Biomed Online. 2004 Feb;8(2):175-82. 8 - Bosch E, Vidal C, Labarta E, Simon C, Remohi J, Pellicer A. Highly purified hMG versus recombinant FSH in ovarian hyperstimulation with GnRH antagonists--a randomized study. Hum Reprod. 2008 Oct;23(10):2346-51. Epub 2008 Jun 25. 9 - De Placido G, Alviggi C, Mollo A, Strina I, Ranieri A, Alviggi E, Wilding M, Varricchio MT, Borrelli AL, Conforti S. Effects of recombinant LH (rLH) supplementation during controlled ovarian hyperstimulation (COH) in normogonadotrophic women with an initial inadequate response to recombinant FSH (rFSH) after pituitary downregulation. Clin Endocrinol (Oxf). 2004 May;60(5):637-43. 10 - Ruvolo G, Bosco L, Pane A, Morici G, Cittadini E, Roccheri MC. Lower apoptosis rate in human cumulus cells after administration of recombinant luteinizing hormone to women undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilization procedures. Fertil Steril. 2007 Mar;87(3):542-6. Epub 2006 Nov 27. 11 - Ferraretti AP, Gianaroli L, Magli MC, D'angelo A, Farfalli V, Montanaro N. Exogenous luteinizing hormone in controlled ovarian hyperstimulation for assisted reproduction techniques. Fertil Steril. 2004 Dec;82(6):1521-6. 12 - Mochtar MH, Van der Veen, Ziech M, van Wely M. Recombinant luteinizing hormone (rLH) for controlled ovarian hyperstimulation in assisted reproductive cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Apr 18;(2):CD005070. Review. 13 - Barrenetxea G, Agirregoikoa JA, Jiménez MR, de Larruzea AL, Ganzabal T, Carbonero K. Ovarian response and pregnancy outcome in poor-responder women: a randomized controlled trial on the effect of luteinizing hormone supplementation on in vitro fertilization cycles. Fertil Steril. 2008 Mar;89(3):546-53. Epub 2007 May 29. 14 - Alviggi C, Clarizia R, Pettersson K, Mollo A, Humaidan P, Strina I, Coppola M, Ranieri A, D'Uva M, De Placido G Suboptimal response to GnRHa long protocol is associated with a common LH polymorphism Reprod Biomed Online. 2009 Jan;18(1):9-14. 12 Thème 2 : Quelle gonadotrophine pour quelle situation clinique ? Thème 2 : Quelle gonadotrophine pour quelle situation clinique ? Le recrutement folliculaire excessif D’après la communication de Didier Dewailly Service de Gynécologie endocrinienne et Médecine de la Reproduction, Hôpital Jeanne de Flandre, 59037 Lille cedex Correspondance : [email protected] La situation de recrutement folliculaire excessif consécutif à un traitement par les gonadotrophines s’observe spécifiquement chez les femmes avec ovaires polymicrokystiques (OMPK). (HSO) est très faible. Des protocoles « chronic ultra low dose » sont même proposés aujourd’hui [5]. Pourquoi des ovaires multifolliculaires ? En stimulation plurifolliculaire pour FIV, le recrutement folliculaire excessif reste sans conséquence tant qu’il est contrôlé. Dans les OMPK, le plus grand nombre d’ovocytes recueillis compense la moindre qualité ovocytaire et les taux de grossesse sont comparables à ceux observés en l’absence d’OMPK. Toutefois, le risque d’annulation pour HSO est augmenté. Les ovaires multifolliculaires, qui s’observeraient chez 20 à 30 % des patientes traitées pour AMP, contiennent un excès de follicules en croissance à tous les stades avec, en particulier, une cohorte importante de follicules sélectionnables. Les androgènes intra-ovariens et l’AMH jouent un rôle dans ce phénomène de rétention. Pour des raisons encore non élucidées, l’action de la FSH endogène sur la cohorte est déficiente. Dans le fluide folliculaire des patientes présentant des OMPK, le taux de FSH est 2 à 3 fois plus bas que chez les patientes témoins [1]. Et paradoxalement, dans les cellules de la granulosa, la teneur en ARNm du FSHR est au contraire beaucoup plus élevée [2]. À cette carence locale des effets de la FSH, s’ajoute le fait que la dose de FSH susceptible d’obtenir la croissance folliculaire est très variable d’une patiente à l’autre [3]. La stimulation monofolliculaire En stimulation monofolliculaire, l’apport de FSH exogène selon le protocole « step up chronic low dose », qui permet d’augmenter légèrement les taux circulants [4], a pour effet de reproduire de façon quasi physiologique la fenêtre de FSH et d’obtenir la sélection d’un follicule dominant. En l’absence d’autre facteur d’hypofécondité, le taux de grossesse est d’environ 20 % par cycle et le risque d’hyperstimulation ovarienne La stimulation plurifolliculaire Comment prévenir l’hyperstimulation ovarienne ? Plusieurs stratégies ont été avancées pour prévenir l’HSO. Le protocole « agoniste long » reste le plus utilisé. Son avantage théorique – pas toujours réel - est de permettre de synchroniser la cohorte folliculaire. En dépit de ses inconvénients, il a fait ses preuves en termes d’efficacité et de sécurité relative. Le recours aux antagonistes de la GnRH expose à un moindre risque d’HSO et permet l’utilisation de doses plus faibles de FSH, au prix d’un moindre taux de grossesse. En France, la plupart des centres utilisent le protocole antagoniste en deuxième intention, après un premier protocole agoniste long qui a entraîné une HSO. Certains auteurs préconisent l’utilisation des antagonistes en première intention pour diminuer le risque d’annulation [5]. Le « double freinage » (préparation par un estroprogestatif avant l’introduction de l’agoniste du GnRH) donne des résultats controversés non significatifs dans des étu13 Thème 2 : Quelle gonadotrophine pour quelle situation clinique ? des courtes. Une étude ancienne le préconise dans une population avec antécédent d’HSO [6]. Néanmoins, une étude récente comparant le double freinage avec un protocole agoniste long classique montre une diminution des taux d’HSO (7 % vs 21 %), mais, également, des taux de grossesse évolutive (20 % vs 44 %) [7]. L’utilisation de la metformine n’a pas permis à ce jour de mettre en évidence un bénéfice évident en termes de taux de grossesse, mais diminuerait le risque d’HSO [8]. En cas de situation limite d’HSO, le déclenchement par hCG peut être remplacé par l’administration d’un agoniste de la GnRH (en cas de protocole antagoniste uniquement). Une méta-analyse, certes contestée car n’ayant pas réellement évalué la situation des femmes à risque, conclut que le déclenchement par les agonistes n’apporte aucun bénéfice [9]. Néanmoins, une étude récente (versus hCG) montre que le déclenchement par les agonistes permet d’éviter l’HSO [10], ce qui devrait inciter à la réflexion. Références 1 - Catteau-Jonard et al., in press. 2 - Catteau-Jonard S, Jamin SP, Leclerc A, Gonzalès J, Dewailly D, di Clemente N. Anti-Mullerian hormone, its receptor, FSH receptor, and androgen receptor genes are overexpressed by granulosa cells from stimulated follicles in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Nov;93(11):4456-61. 3 - Van Weissenbruch MM, Schoemaker HC, Drexhage HA, Schoemaker J. Pharmaco-dynamics of human menopausal gonadotrophin (HMG) and follicle-stimulating hormone (FSH). The importance of the FSH concentration in initiating follicular growth in polycystic ovary-like disease. Hum Reprod. 1993 Jun;8(6):813-21. 4 - Catteau-Jonard S, Pigny P, Reyss AC, Decanter C, Poncelet E, Dewailly D. Changes in serum anti-mullerian hormone level during low-dose recombinant follicular-stimulating hormone therapy for anovulation in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Nov;92(11):4138-43. 5 - Orvieto R, Homburg R, Meltcer S, Rabinson J, Anteby EY, Scharf S. GnRH agonist versus GnRH antagonist in controlled ovarian hyperstimulation: their role in patients with an unfavorable prognosis a priori. Fertil Steril. 2009 Apr;91(4 Suppl):1378-80. 6 - Damario MA, Barmat L, Liu HC, Davis OK, Rosenwaks Z. Dual suppression with oral contraceptives and gonadotrophin releasing-hormone agonists improves in-vitro fertilization outcome in high responder patients. Hum Reprod. 1997 Nov;12(11):2359-65. 7 - Decanter C, Seurin L, Pocate-Cheriet K, Thomas P, Dewailly D. First intention IVF protocol for polycystic ovaries (PCO): should we prefer dual suppression? Preliminary results of a randomized study. Fertil Steril. 2007 ; 88:S34. 8 - Moll E, van der Veen F, van Wely M. The role of metformin in polycystic ovary syndrome: a systematic review. Hum Reprod Update. 2007 ; 13:527-537. 9 - Griesinger G, Diedrich K, Devroey P, Kolibianakis EM GnRH agonist for triggering final oocyte maturation in the GnRH antagonist ovarian hyperstimulation protocol: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2006;12:159-68. 10 - Engmann L, DiLuigi A, Schmidt D, Nulsen J, Maier D, Benadiva C. The use of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist to induce oocyte maturation after cotreatment with GnRH antagonist in high-risk patients undergoing in vitro fertilization prevents the risk of ovarian hyperstimulation syndrome: a prospective randomized controlled study. Fertil Steril. 2008 Jan;89(1):84-91. 14 Thème 2 : Quelle gonadotrophine pour quelle situation clinique ? Recrutement folliculaire inadéquat : intérêt de la LH exogène D’après la communication de Ernesto Bosch Instituto Valenciano de Infertilidad, Plaza Policía Local, 3, 46015, Valence, Espagne Correspondance : [email protected] Lors des stimulations en vue de FIV-ICSI, les données actuelles n’établissent pas clairement la nécessité de supplémenter en LH pour obtenir une grossesse ou augmenter les chances de succès. Dans quelles sous-populations espérer un bénéfice ? Toutefois, plusieurs travaux évoquent un bénéfice potentiel de l’adjonction de LH dans une sous-population de patientes dont le taux de LH endogène est inférieur à 1,2 UI/l. Ainsi, une revue des études menées chez les « mauvaises répondeuses » suggère, en cas de suppression profonde de la LH dans les protocoles agonistes longs, l’obtention de meilleurs résultats avec une supplémentation par la rLH chez les femmes de plus de 35 ans [1]. Chez les patientes nécessitant des doses élevées de gonadotrophines, une courte étude [2] montre un avantage de l’adjonction de LH en termes de grossesse clinique (50 % vs 6 % pour la FSH seule). Chez les femmes qui ont une réponse faible à la seule FSH (avec un recrutement folliculaire initial normal, mais un plateau de croissance folliculaire à J7-J10), l’addition de LH double les taux de naissance d’enfants vivants : 40,7 % vs 22 % avec une augmentation de la rFSH seule [3]. Une autre étude confirme l’amélioration des taux de grossesse cumulés en cours avec la supplémentation en LH : 32 % vs 22 % avec une augmentation de la rFSH seule [4]). Parmi les études comparant rFSH vs rFSH + rLH, la situation est contrastée pour les protocoles agonistes : deux d’entre elles montrent un avantage de la supplémentation en LH après l’âge de 35 ans [5,6] tandis que deux autres montrent des résultats équivalents avec ou sans adjonction de LH [7,8]. Des résultats équivalents sont aussi retrouvés après protocole antagoniste chez les patientes de moins de 35 ans. Par contre, chez les patientes de 36-39 ans, traitées par les antagonistes de la GnRH, l’ajout de rLH permet d’obtenir de meilleurs taux d’implantation et de grossesse [9]. Le rôle des modifications endocriniennes liées à l’âge Les principales hypothèses explicatives reposent sur les modifications endocriniennes liées à l’âge. Lors de la phase folliculaire précoce, les taux de FSH sérique s’élèvent sans augmentation parallèle de la LH et les taux d’androgène diminuent. Les taux de testostérone totale baissent de 55 %, ceux de DHEAS de 77 %, les taux de testostérone libre de 49 % et les taux d’androsténedione de 64 % [10]. Or, dans le follicule, la LH augmente de façon dose-dépendante la production d’androgènes et donc leur aromatisation en estrogènes, conditionnant ainsi la qualité ovocytaire et embryonnaire et par suite les taux d’implantation. Enfin, la LH joue aussi un rôle dans la production de progestérone (qui est FSH dépendante) par les cellules de la granulosa [11]. La LH exogène a donc un intérêt dans trois populations particulières de patientes stimulées pour FIV/ICSI : les patientes nécessitant de fortes doses de gonadotrophines, les patientes faiblement répondeuses à la stimulation par la FSH seule, les patientes de plus de 35 ans traitées par protocoles antagonistes et peut-être agonistes. 15 Thème 2 : Quelle gonadotrophine pour quelle situation clinique ? Références 1 - Mochtar MH, Van der Veen, Ziech M, van Wely M. Recombinant luteinizing hormone (rLH) for controlled ovarian hyperstimulation in assisted reproductive cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Apr 18;(2):CD005070. Review. 2 - Lisi F, Rinaldi L, Fishel S, Lisi R, Pepe G, Picconeri MG, Campbell A, Rowe P. Use of recombinant FSH and recombinant LH in multiple follicular stimulation for IVF: a preliminary study. Reprod Biomed Online. 2001;3(3):190-4. 3 - Ferraretti AP, Gianaroli L, Magli MC, D'angelo A, Farfalli V, Montanaro N. Exogenous luteinizing hormone in controlled ovarian hyperstimulation for assisted reproduction techniques. Fertil Steril. 2004 Dec;82(6):1521-6. 4 - De Placido G, Alviggi C, Perino A, Strina I, Lisi F, Fasolino A, De Palo R, Ranieri A, Colacurci N, Mollo A; Italian Collaborative Group on Recombinant Human Luteinizing Hormone. Recombinant human LH supplementation versus recombinant human FSH (rFSH) step-up protocol during controlled ovarian stimulation in normogonadotrophic women with initial inadequate ovarian response to rFSH. A multicentre, prospective, randomized controlled trial. Hum Reprod. 2005 Feb;20(2):390-6. 5 - Marrs R, Meldrum D, Muasher S, Schoolcraft W, Werlin L, Kelly E. Randomized trial to compare the effect of recombinant human FSH (follitropin alfa) with or without recombinant human LH in women undergoing assisted reproduction treatment. Reprod Biomed Online. 2004 Feb;8(2):175-82. 6 - Humaidan P, Bungum M, Bungum L, Yding Andersen C. Effects of recombinant LH supplementation in women undergoing assisted reproduction with GnRH agonist downregulation and stimulation with recombinant FSH: an opening study. Reprod Biomed Online. 2004 Jun;8(6):635-43. 7 - Nyboe Andersen A, Balen A, Platteau P, Devroey P, Helmgaard L, Arce JC; Bravelle Ovulation Induction (BOI) Study Group. Predicting the FSH threshold dose in women with WHO Group II anovulatory infertility failing to ovulate or conceive on clomiphene citrate. Hum Reprod. 2008 Jun;23(6):1424-30. 8 - Fábregues F, Creus M, Peñarrubia J, Manau D, Vanrell JA, Balasch J. Effects of recombinant human luteinizing hormone supplementation on ovarian stimulation and the implantation rate in down-regulated women of advanced reproductive age. Fertil Steril. 2006 Apr;85(4):925-31. 9 - Bosch E et al, ASRM 2008. 10 - Davison SL, Bell R, Donath S, Montalto JG, Davis SR. Androgen levels in adult females: changes with age, menopause, and oophorectomy. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Jul;90(7):3847-53. 11 - Bosch E et al, ESHRE 2008. 16 Gonadotrophines et fonction ovarienne Conclusion Encore des questions D’après la communication de Bruno Salle Service de Médecine de la Reproduction, Hôpital femme-mère-enfant, Lyon, France Correspondance : [email protected] A l’issue de ces communications, il apparaît surtout que l’heure du « sur-mesure » est arrivée pour le traitement des couples qui s’adressent à nos centres. L’individualisation des thérapeutiques est en marche. Au cours des protocoles longs, qui restent les protocoles standard dans nos équipes, l’ajout de LH semble bénéfique dans plusieurs sous-groupes de patientes : patientes de plus de 35 ans, « mauvaises répondeuses », patientes nécessitant de fortes doses de gonadotrophines… Il reste aujourd’hui qu’un certain nombre de patientes normoovulantes sont projetées en situation d’hypogonadisme hypogonadotrope (HH) iatrogène au cours de nos traitements : elles pourraient représenter jusqu’à 15 à 25 % des échecs de FIV en protocole long. Plusieurs questions restent en suspens, et notamment : - le ratio FSH/LH, proposé à 2/1 ; - la valeur seuil pour décider d’un ajout de LH (1,2 UI/l, voire > 2 UI/l) en cas d’HH iatrogène ; - le moment de la supplémentation en LH : à J7-J8, son introduction peut sembler tardive et peut-être faut-il l’administrer dès J1 ; - le rôle de l’endomètre, à ne pas oublier… Il nous reste encore du travail pour identifier les sous-groupes de patientes qui peuvent bénéficier de l’ajout de LH. 17
