Synopsis de l`étude

ProtocoleUC - 0140/1404 - EudraCT 2014-002560-33
SYNOPSIS – PROTOCOLE UC-0140/1404
A) IDENTIFICATION DE L’ETUDE CLINIQUE
NUMERO DE CODE DU PROTOCOLE PROMOTEUR: CARMINA04 - UC-0140/1404
VERSION ET DATE: V1.1 DU 08 OCTOBRE, 2014
TITRE DE L’ESSAI : Etude ouverte, randomisée, multicentrique, internationale, parallèle,
exploratoire de phase II, comparant une chimiothérapie 3 FEC – 3 Docetaxel à une combinaison
létrozole + palbociclib comme traitement néoadjuvant d’un cancer du sein luminal de grade II-IIIA
définit en risque de récidive faible ou intermédiaire selon le score PAM 50, chez des femmes
post-ménopausées.
TITRE ABRÉGÉ : NEOPAL
INVESTIGATEURS COORDONNATEURS :
Paul COTTU, MD, MSc
Département d’oncologie médicale
Institut CURIE
26 rue d’ULM
75005 Paris
Tél : +33 (0)1 44 32 46 81
Fax : +33 (0)1 53 10 40 26
E-mail : [email protected]
Suzette DELALOGE, MD, MSc
Département d’oncologie médicale
Gustave ROUSSY
114 r Edouard Vaillant
94805 VILLEJUIF CEDEX
Tél : +33 (0)1 42 11 42 11
Fax : +33 (0)1 42 11 52 74
E-mail : [email protected]
Nombre de centres investigateurs estimés: 40
Nombre de patients: 132
(environ 180 patients à sélectionner)
B) IDENTIFICATION DU PROMOTEUR
NOM DE L’ORGANISME: UNICANCER
PERSONNE A CONTACTER: Jérôme LEMONNIER, R&D UNICANCER
101 rue de Tolbiac - 75654 PARIS Cedex 13
Tél. : +33 (0)1.71.93.67.02 - Fax : +33 (0)1.44.23.55.69
E-mail : [email protected]
C) INFORMATION GENERALE SUR L’ESSAI
INDICATION : Patiente menopausée ayant un cancer du sein opérable, localisé, de grade II-IIIA
définit en Luminal A avec envahissement ganglionnaire ou Luminal B (ER+ et Her2-) selon le
test PAM50 et candidate à une chimiothérapie mais non candidate (ou incertaine) à une
conservation mammaire.
METHODOLOGIE : Etude ouverte, randomisée, multicentrique, internationale, parallèle, exploratoire
de phase II, comparant une chimiothérapie standard séquentielle de type 3 FEC – 3 Docetaxel
à une combinaison létrozole + palbociclib comme traitement néoadjuvant d’un cancer du sein
de grade II-IIIA, luminal A avec envahissement ganglionnaire ou luminal B selon le test PAM50.
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C) INFORMATION GENERALE SUR L’ESSAI
OBJECTIF PRINCIPAL :
Evaluer la possibilité de chacun des traitements à induire une réponse tumorale pathologique
de type RCB 0-I à la chirurgie.
OBJECTIFS SECONDAIRES:
1- EFFICACITÉ:
- Evaluer la réponse clinique et échographique dans chacun des bras.
- Evaluer le taux de conservation mammaire selon la stratégie de traitement.
2- TOXICITÉ:
- Evaluer le profil de toxicité de chaque bras de traitement.
3- BIOLOGIE:
- Evaluer la réponse prédictive de la valeur ROR (risque de récurrence) sur la réponse
tumorale clinique et pathologique dans les deux bras.
- Evaluer la capacité de bio-marqueurs prédéfinis à anticiper la réponse clinique et
pathologique pour chacun des bras (le statut de la mutation p53, le statut RB et CCN1 ou
encore les marqueurs de prolifération et de sénescence).
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C) INFORMATION GENERALE SUR L’ESSAI
CRITÈRES D’INCLUSION :
1) Age ≥ 18 ans, femme post-ménopausée selon les critères ci-dessous:
Age > 60 ans,
Ovariectomie bilatérale,
Age ≤ 60, non hystérectomisée et aménorrhée de plus de 12 mois,
Age ≤ 60 avec antécédent d’hystérectomie et FSH > 20 UI/L.
2) Cancer du sein invasive unilatéral et opérable, nouvellement diagnostiqué et non candidat
(ou incertain) à une conservation mammaire
Note: Les tumeurs multicentriques/multifocales sont permises pour un maximum
de 3 lésions présentant toutes les mêmes caractéristiques : RE Allred 4, Her2- (le
test PAM 50 sera réalisé à partir de la lésion la plus large).
3) Grade II-IIIA
4) Statut de l’envahissement ganglionnaire disponible (aspiration à l’aiguille fine écho-guidée
ou biopsie si nécessaire)
5) Non métastatique, M0
6) ER-positif selon IHC (Score Allred ≥4)
7) HER2-négatif selon IHC (score 0 ou 1+) et/ou Fish/Cish
8) Soit Luminal A ET envahissement ganglionnaire prouvé (cytologie ou histologie), ou
Luminal B selon l’évaluation centralisée PAM50 ROR (Prosigna™)
9) ECOG 0-1
10) Aucun antécédent de thérapie systémique pour la tumeur actuelle
11) Fonctions rénale, hépatique, et hématologique adéquates, telles que définies ci-dessous:
o nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (ANC) ≥1,500/mm3 or ≥1.5 x 109/L
o Plaquettes ≥ 100,000/mm3 ou ≥100 x 109/L
o Hémoglobine ≥9 g/dL
o ASAT et ALAT ≤ 2.5 x Limite Normale Supérieure (LNS)
o Phosphatase alcaline ≤2.5 x LNS
o Bilirubine totale ≤1 x LNS
o Créatinine sérique ≤1.5 x LNS ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min calculée
selon les méthodes standards de l’institution.
12) Fonction cardiaque adéquate, incluant:
o Electrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations avec un tracé normal ou avec des
tracés non cliniquement significatifs qui ne requièrent pas d’intervention médicale.
o Intervalle de QTc ≤480 msec
o Pas d’antécédent de Torsades de Pointes ou d’un autre problème symptomatique
de QTc anormal.
13) Souhait et capacité à respecter les visites prévues, le plan de traitement, les tests
biologiques et autres procedures de l’essai.
14) Consentement éclairé signé et couverture par une assurance maladie.
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CRITÈRES DE NON-INCLUSION :
1) Cancer du sein non opérable, bilatéral, T4 or métastatique
2) T2 limité avec possibilité immédiate de conservation mammaire.
3) Antécédent de cancer du sein homolatéral (incluant un carcinoma in situ), et/ou de cancer
du sein controlatéral sauf si traité uniquement par chirurgie +/- radiothérapie (sans
traitement systémique)
4) Antécédent de traitement hormonal substitutive arrêté moins de 2 semaines avant le
début du traitement.
5) Utilisation antérieure d’un modulateur sélectif de l'activation des récepteurs aux
oestrogènes (SERM), comme le raloxifène
6) Antécédent de chirurgie (excepté les procédures mineures comme la biopsie axillaire ou
tumorale, ou une aspiration à l’aiguille fine) dans les 4 semaines avant le début du
traitement; ou en cas d’effets secondaires non résolus suite à des procédures
antérieures.
7) Antécédent de cancer dans les 5 ans précédents (sauf un épithélioma basocellulaire
cutané, un carcinome à cellules squameuses de la peau ou un épithélioma in situ du col
utérin idéalement traités.)
8)
Antécédent de chimiothérapie et de traitement utilisant un inhibiteur de l’aromatase (AI)
9)
Administration concomitante de préparation à base de plantes comme médecine
complémentaire.
10) Tout problème gastro-intestinal cliniquement significatif qui pourrait compromettre la
prise, le transit ou l’absorption du traitement à l’étude, comme par exemple l’incapacité à
la prise orale des gélules ou présence d’un syndrome de malabsorption.
11) Personne ayant un problème psychologique, familial, social ou géographique qui pourrait
compromettre la compliance au traitement ou au suivi médical. Ces conditions doivent
être discutées avec la patiente avant enregistrement dans l’essai.
CRITERES D’EVALUATION :
CRITERE PRIMAIRE D’EFFICACITE :
• Taux de RCB dans les 2 bras de l’étude.
CRITERES SECONDAIRES :
• Taux de réponse Clinique/radiologique dans chaque bras de traitement selon critère
RECIST 1.1
• Toxicité (selon CTC-AE V4.0)
• intensité de la dose relative de chaque médicament dans les deux bras
• Valeurs prédictives positives et négatives du statut ROR PAM50 dans les deux bras
• Evaluation du potentiel pronostique de plusieurs marqueurs biologiques sur la réponse
clinique et pathologique dans les deux bras
• Taux de conservation mammaire dans les deux bras, en fonction de la chirurgie
initialement prévue
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D) DESCRIPTION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX
TRAITEMENTS A L’ESSAI:
Nom du médicament Nom Commercial
(DCI)
Forme
Pharmaceutique
Palbociblib
-
Gélules (125 mg, PO
100mg, 75mg)
125mg/jour (3 semaines/4)
Letrozole
Femara®
Comprimés
PO
2.5 mg/jour
5 Fluoro-uracile
5 Fluoro-uracile
Injectable
IV
500 mg/m² / séance
Epirubicine
Epirubicine
Injectable
IV
100 mg/m² / séance
Cyclophosphamide
Endoxan
Injectable
IV
500 mg/m² / séance
Docetaxel
Taxotere
Injectable
IV
100 mg/m² / séance
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Voie
Posologie
d’administration
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SCHEMA THERAPEUTIQUE
La durée totale du traitement sera de 18 semaines, soit :
- La même durée de traitement dans chaque bras
- Arrêt de la dernière prise de palbociclib 2 semaines avant chirurgie.
Arm A :
• Le Palbociclib sera administré à la dose de 125mg chaque jour pendant 3 semaines pour un
cycle de 4 semaines.
• Le Letrozole sera administré à la dose de 2,5 mg par jour.
Arm B :
Chimiothérapie: les patientes recevront 3 cycles de FEC100 (5 FU 500 mg/m², Epirubicin 100
mg/m², Cyclophosphamide 500 mg/m²) toutes les 3 semaines, suivis par 3 cycles de Docetaxel
100 mg/m² toutes les 3 semaines.
Le traitement post-chirurgical sera administré selon les procédures standards locales. Une
chimiothérapie est conseillée pour les patientes du bras A ayant un RCB II-III et la participation
dans un essai clinique post-néoadjuvant est encouragé pour les patientes du bras B avec un
RCB II-III.
Cancer du sein
nouvellement
diagnostiqué,
Grade II-III
Biopsie
ER+
HER2Statut
ganglionnaire
disponible
Consente
-ment
1
PAM50
Exclusion des tumeurs
non luminales
Luminal A N+
ou Luminal B
Consentement 2
R
1:1
1
8
s
e
m
ai
n
e
s
Letrozole 2,5 mg/jour
+ Palbociclib 125 mg/jour
(en cycle de 3 sem./4)
FEC 100 x 3 –
docetaxel 100 x 3
Toutes les 3 sem.
Chirurgie
Critère primaire: RCB 0 and I
Critères secondaires: réponse clinique, conservation mammaire, biomarqueurs…
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F) TAILLE DE L’ECHANTILLON ET CONSIDERATIONS STATISTIQUES
1) Taille de l’échantillon et règles de décision :
Un plan séquentiel de Fleming à deux étapes sera utilisé dans le bras expérimental:
-
-
En se basant sur des résultats RCB 0-I obtenus avec la chimiothérapie standard du bras
standard, l’hypothèse nulle (p0) sera l’observation d’un RCB 0-I pour 20% des cas (p0=0.20)
L’hypothèse alternative sera p1 = 40% (0.40)
En acceptant une erreur de type I de 0.045, et une erreur de type II de 0.042 (puissance =
95.8%), le nombre requis de patientes est de 60 patientes évaluables par bras, soit un
besoin total de 132 patientes randomisées (avec une estimation d’un risque de 10% de
patientes non évaluables). En prenant en compte environ 10% de patientes évaluables pour
le test PAM50 mais reclassées en non luminal, et en prenant en compte des échecs
techniques, 180 patientes seront testées.
La première analyse intermédiaire sera planifiée après l’obtention de l’évaluation du RCB
pour 30 patientes du bras expérimental (étape 1)
A la fin de l’étape 1, parmi les 30 patientes incluses dans le bras expérimental :
o Si 5 ou moins de 5 RCB 0-I sont observés (16.7%), l’essai sera arête pour futilité;
o Si 6 ou plus de 6 RCB 0-I sont observés, l’essai continuera les inclusions.
Après l’inclusion de 60 patientes évaluabmes dans les 2 bras, les analyses finlaes seront
conduits (étape 2):
o Si 17 ou moins de 10 RCB 0-I sont observés (28.3%) dans le bras experimental, l’objectif de
l’essai sera considéré comme non atteint.
o Si 18 ou plus de 18 RCB 0-I sont observés (30%), le taux de 20% RCB 0 – 1 pourra être
rejeté et l’objectif de l’essai sera considéré comme atteint.
Le taux observé de RCB 0-I dans le groupe control sera évalué aux étapes 1 et 2 afin de vérifier
l’hypothèse de départ (20% de RCB 0-1 dans le bras contrôle).
La tolérance de la stratégie expérimentale ayant été évaluée en condition métastatique, aucune
interruption de randomisation sera faite entre l’étape 1 et 2, afin de maintenir la dynamique
de recrutement.
2) La randomization sera équilibrée entre les 2 bras et sera stratifiée entre:
- T2 versus T3
- PAM 50 luminal A vs luminal B
F) DUREE DE L’ESSAI
PÉRIODE D’INCLUSION : 2 ANS
DURÉE DE TRAITEMENT : 21 SEMAINES
DURÉE DE SUIVI : 2 ANS
DUREE GLOBAL DE L’ESSAI : 4,5 ANS
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