Les troubles bipolaires, la schizophrénie, les addictions Formation 2017 – Préparateurs en pharmacie hospitalière Hervé JAVELOT EPSAN Brumath – Service Pharmacie Email : [email protected] La schizophrénie Aujourd’hui : Définition sur la base de critères diagnostics avec le « DSM » (manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux) Critère A. Symptômes caractéristiques : présence de 2 ou plus des manifestations suivantes pendant au moins 1 mois (ou moins en cas de traitement) : idées délirantes, hallucinations, discours désorganisé (coq-à-l’âne fréquents ou incohérence), comportement grossièrement désorganisé ou catatonique, symptômes négatifs (émoussement affectif, alogie, aboulie). Critère B. Dysfonctionnement social, Critère C. Durée > 6 mois (dont critère A > 1 mois), Critère D. Pas de tr. de l ’humeur, ni tr. schizo-affectif, Critère E. Pas d ’affection médicale générale ni effet iatrogène, Critère F. Pas de tr. envahissant du développement Symptômes positifs et négatifs Regroupement en deux dimensions cliniques des symptômes En pratique, symptômes négatifs ou déficitaires = perte ou une diminution des fonctions normales, symptômes positifs ou productifs = distorsion ou un excès des fonctions normales. La schizophrénie : différentes formes cliniques Classification française la schizophrénie simple, la schizophrénie catatonique, la schizophrénie hébéphrénique, la schizophrénie paranoïde, la schizophrénie dysthymique ou troubles schizoaffectifs, la schizophrénie pseudonévrotique, la schizophrénie pseudo-psychopathique ou « héboïdophrénique » Les schizophrénies, simples, hébéphréniques et catatoniques, sont regroupées dans le groupe des schizophrénies déficitaires. Classification américaine idem « schizophrénie désorganisée » idem La schizophrénie résiduelle (persistance de symptômes négatifs) La schizophrénie indifférenciée (autres types) NEUROLEPTIQUES & ANTIPSYCHOTIQUES « Neuroleptiques classiques » - molécules les plus anciennes (de « 1ère génération ») : Chlorpromazine (Largactil®), Cyamémazine (Tercian®), Lévomépromazine (Nozinan®), Halopéridol (Haldol®), Pipotiazine (Piportil®), Zuclopenthixol(Clopixol®) Pipampérone (Dipipéron®) Supiride (Dogmatil®,Synédil® + Gé.) Flupentixol (Fluanxol®) Loxapine (Loxapac®) Fluphénazine (Modécate®) Propériciazine (Neuleptil®) Penfluridol (Semap®) Dropéridol (Droleptan®) Tiapride (Tiapridal®) Pimozide (Orap®) « Antipsychotiques atypiques » - molécules les plus récentes (de « 2ème génération ») : Clozapine (Leponex® + Gé.), Amisulpride (Solian® + Gé.), Quetiapine (Xeroquel®), Olanzapine (Zyprexa®, Arkolamyl®, Zypadhera® + Gé.), Risperidone (Risperdal® + Gé.), Aripiprazole (Abilify®) Palipéridone (Xeplion®) Asénapine (Sycrest®) [pas d’AMM dans la schizophrénie en France] NEUROLEPTIQUES & ANTIPSYCHOTIQUES Propriétés : = utilisés classiquement dans la schizophénie pour les manifestations de type « psychose » : - Molécules « anti-productives » agissent toutes sur les symptômes dit « positifs » = délire, hallucination, agitation, agressivité. - Molécules les plus récentes (APA) agiraient sur les symptômes positifs et négatifs = émoussement affectif, repli sur soi, aboulie. Neuroleptiques classiques ou antipsychotiques de 1ère génération Phénothiazines Classes, DCI et spécialités Formes Posologies Phénothiazines aliphatiques et pipéridinées LARGACTIL® Chlorpromazine Comp séc. 25 et 100mg Gouttes à 4% (1mg/goutte) Amp 5ml = 5mg 25-300mg/j (max 600) E 25-50mg 1 à 3x/j NOZINAN® Lévomépromazine Comp séc. 25 et 100mg Gouttes à 4% (1mg/goutte) Amp 1ml = 25mg 25-250mg/j (max 600) E 25-50mg 1 à 4x/j TERCIAN® Cyamémazine Comp séc. 25 et 100mg Gouttes à 4% (1mg/goutte) Amp 5ml = 50mg 25-300mg/j (max 600) E. 25-50mg 1 à 4x/j NEULEPTIL® Propériciazine Comp séc. 25 Gél. 10mg Gouttes à 4% (1mg/goutte) Gouttes à 1% (0.25mg/goutte) 25-100mg/j E PIPORTIL® Pipotiazine Comp 10mg Gouttes à 4% (1mg/goutte) 10-20g/j PIPORTIL® L4 {NAP} Pipotiazine Amp 4ml = 100mg Amp 1ml = 25mg 25-200mg/4sem MODECATE® {NAP} Fluphénazine Fl 5ml = 125mg Amp 1ml = 25mg 25-150mg/3 à 4sem Phénothiazines pipérazinée Butyrophénones Classes, DCI et spécialités Formes Posologies HALDOL® Halopéridol Comp 1 et 5mg Gouttes à 2mg/ml (1mg = 10 gouttes) Amp 1ml = 5mg 1-20mg/j (max 40) E 5mg 1 à 4x/j HALDOL DECANOAS® {NAP} Halopéridol Amp 1ml = 50mg 50-300mg/4sem Comp séc. 40mg Gouttes à 4% (1mg = 2 gouttes) 40-120mg/j (max 200) E Butyrophénone polyvalente Butyrophénone sédative DIPIPERON® Pipampérone NB : Neuroleptiques de 1ère génération avec effets antiproductifs (en particulier sur les hallucinations), antiémétisants, sédatifs (pipampérone) ou mixtes (halopéridol considéré comme « polyvalent ») Thioxanthènes (action proche de l’halopéridol) Classes, DCI et spécialités Formes Posologies FLUANXOL® Flupenthixol Gouttes à 4% (1mg/goutte) 20-80mg/j (max 400) FLUANXOL® LP Flupenthixol Amp 1ml = 20 ou 100mg 20-300mg/2 à 3sem CLOPIXOL® Zuclopenthixol Comp 10mg et 25mg Gouttes à 2% (1mg/goutte) 20-100g/j (max 200) CLOPIXOL® ASP et AP {NAP} Zuclopenthixol ASP = amp de 1ml = 50mg AP = amp de 1ml = 200mg ASP = 50-150mg/2-3j 2inj max. AP = 200-400mg/2 à 4sem NB : Neuroleptiques de 1ère génération avec effets sédatifs et antiproductifs + propriétés anticholinergiques (profil zuclopenthixol proche de l’halopéridol) Benzimidazoles & diphenylbutylpiperidine (action proche de l’halopéridol) Classes, DCI et spécialités Formes Posologies ORAP® Pimozide Comp 1 et 4mg 2-4mg/j (max 16) E DROLEPTAN® {NAP} Dropéridol Amp 2ml = 5mg 1 injection renouvelable ap 1530’ puis après 4-6h Comp 20mg 20-60mg/7j Benzimidazoles Diphenylbutylpiperidine SEMAP® {NAP} Penfluridol Benzamides Classes, DCI et spécialités Formes Posologies Gél 50mg Sol buv 0.5mg/100ml (20gttes = 5mg) Comp séc 200mg 50-150mg/j (anxiété) E 200-600mg/j (schizo Benzamide d’action bipolaire DOGMATIL®, SYNEDIL®, SULPIRIDE® Gé Sulpiride pour sympt. déficitaires) 800-1600mg/j (schizo pour sympt. productifs) Amp 2ml = 100mg 100mg 2 à 4x/j Cp séc. 100mg Gttes buv. (1gtte = 5mg) Amp 2ml = 100mg 200-400mg/j (max 800) E 100-200mg 2 à 3x/j (max 1600) Benzamide sédatif TIAPRIDAL® Tiapride Dibenzo-oxazépines Classes, DCI et spécialités Formes Posologies LOXAPAC® Loxapine Comp 25, 50 et 100mg Gouttes 25mg/ml (seringue graduée par 5mg) Amp 2ml = 50mg 50-200mg/j (max 300) 50mg 2 à 3x/j Antipsychotiques atypiques ou antipsychotiques de 2ème génération Benzamides Classes, DCI et spécialités Formes Posologies SOLIAN® Amisulpride Comp 100, 200 et 400mg Sol buv 100mg/ml (seringue graduée en mg) 50-300mg/j (schizo pour sympt. déficitaires) 400-1200mg/j (schizo pour sympt. productifs) Amp 4ml = 200mg 200mg 1 à 2x/j Dibenzodiazépines & dérivés ou MARTA Classes, DCI et spécialités Formes Posologies LEPONEX®, CLOZAPINE® Gé Clozapine Comp 25 et 100mg 100-450mg/j (poso haute à 600 et max 900) ZYPREXA® & ZYPREXA VELOTABS®, ARKOLAMYL®, OLANZAPINE® Gé olanzapine Comp et comp orodisp 5, 7.5, 10, 15 ou 20mg 10-20mg/j (max 20) Fl 10mg 2.5-10mg/inj (max 20mg/j) ZYPADHERA® {NAP} olanzapine Fl 210mg/1.4ml, 300mg/2ml et 405mg/2.7ml 150-300mg/4sem. XEROQUEL® LP quétiapine Comp 50, 300 et 400mg 50-600mg/j (max 800) Benzisozaxoles Classes, DCI et spécialités Formes Posologies RISPERDAL®, RISPERDALORO® et RISPERIDONE® Gé rispéridone Comp 1, 2, 4mg Sol buv 1mg/ml (seringue doseuse graduée en mg et ml) 2-10mg/j (max 16) E RISPERDAL CONSTA® {NAP} rispéridone Fl de 25, 37.5 et 50mg 25-50mg/2sem (max 75) XEPLION® {NAP} palipéridone Ser préremp de 25, 50, 75, 100 et 150mg 25-150mg/4sem Dérivés de la quinoline Classes, DCI et spécialités Formes Posologies ABILIFY® aripiprazole Comp 5, 10 ou 15mg + orodisp (sauf 5mg) 10-15mg/j (max 30) Amp 1.3ml = 9.75mg 1 à 3x/j 2 dosages disponibles : 400 et 300mg Pdre et solvt pour susp inj. - ABILIFY MAINTENA® aripiprazole - Posologie d’instauration et d’entretien à 400mg, Ajustements posologiques possibles avec le dosage à 300mg. NEUROLEPTIQUES & ANTIPSYCHOTIQUES Principaux effets indésirables des neuroleptiques / antipsychotiques : Dys- Syndrome Akathisie kinésies Dyskinésies Epilepsie tardives Prise Dyslipidémies Hyperglycémie Hyperprolactinémie Effets de poids Allongement du QT aiguës parkinsonien Amisulpride 0 0 0 0 + ++ 0 0 +++ 0 0 Aripiprazole 0 0 ++ 0 + 0 0 0 0 0 0 Chlorpromazine + + + + + + ++ + 0 +++ + Clozapine 0 0 0 0 +++ +++ +++ +++ 0 +++ + Halopéridol +++ +++ ++ +++ + + 0 0 +++ 0 + Olanzapine 0 0 0 0 + +++ +++ +++ 0 + 0 Quétiapine 0 0 0 0 0 ++ + ++ 0 0 0 Rispéridone + + ++ 0 + + 0 0 ++ 0 + anticholinergiques D’après N. Franck, F. Thibaut. Pharmacologie et mode d’action des neuroleptiques. EMC-Psychiatrie 2 (2005) 282–299. Le trouble bipolaire Les troubles de l’humeur Épisode dépressif Épisode maniaque Épisode mixte Trouble bipolaire (ancienne psychose maniaco-dépressive - PMD) THYMOREGULATEURS Les thymorégulateurs ou « régulateurs de l’humeur » sont les traitements du (des) trouble(s) bipolaire (TB) : Lithium (TERALITHE®) Antiépileptiques utilisés dans le TB : Acide valproïque (DEPAKOTE®), Valpromide (DEPAMIDE®), Carbamazépine (TEGRETOL®) Lamotrigine (LAMICTAL®), Antipsychotiques utilisés dans le TB : Olanzapine (ZYPREXA®), Rispéridone (RISPERDAL®), Aripiprazole (ABILIFY®), Quétiapine (XEROQUEL®), Asénapine (SYCREST®). Lithium (Li) Lithium DCI Spécialités Présentations Posologie moyenne adulte Carbonate de Li TERALITHE® LP 400mg cp séc 400mg ~10mmol de Li [équivalence en cas de substitution : 1.5cp de Téralithe LP 400mg doit remplacer 2 cp de Téralithe 250mg] A dose progressive en 1 prise unique le soir, puis augmenter par palier de 5mmol jusqu’à poso efficace, non toxique TERALITHE® 250mg cp séc 250mg ~7mmol de Li A dose progressive en 2 ou 3 prises aux repas : 10 à 20mmol/j, puis augmenter par palier de 3.5mmol jusqu’à poso efficace, non toxique NEUROLITHIUM® amp buv 5 (~5mmol de Li) ou 10ml (~10mmol de Li) A dose progressive en 2 ou 3 prises aux repas : 10 à 20mmol/j, puis augmenter par palier de 5mmol jusqu’à poso efficace, non toxique Gluconate de Li Lithium (Li) Indications principales : Préventions des rechutes des troubles bipolaires = efficacité ap. 1 à 2 ans, correcte dans 70% cas, excellente 30-50% des cas. Traitement curatif des états d’excitation maniaque (ou hypomaniaque) = efficacité 40 à 80% des cas en 4 à 15 jours Lithium (Li) Notion de lithémie efficace et non toxique : A doser à jeun 12 h après la dernière prise Valeurs : 0.8 à 1.2 mmol/l cp LP 0.5 à 0.8 mmol/l forme LI Toxicité = tremblements, asthénie, hypotonie musculaire (>1.2 mmol/l) ….soif, nausées, diarrhée, confusion (>1.6mmol/l)…coma (>2) Contrôles : en chronique tous les 2 à 6 mois. Lithium (Li) Contre-indications : Insuffisance rénale (sauf si suivi rigoureux) = contrôle créatininémie (1x/an) Traitement diurétique, régimes désodés, déplétion hydrosodée Lithium (Li) Effets indésirables : 50 à 75% des patients ; Neuro-psy : tremblements digitaux (20%), parfois difficultés pour écrire (β-bloquants) Troubles endocriniens : prise de poids de 4kg en moyenne (70%), parfois jusqu’à 20kg = contrôle TSH (1x/an) « Antiépileptiques » du TB DCI Spécialités Présentations Posologie moyenne adulte Divalproate de sodium DEPAKOTE® 250mg et 500mg cp 250 & 500mg 750mg/j, puis jusqu’à 1 à 2g/j en 2 à 3 prises (Dmax = 2500mg/j) Valpromide DEPAMIDE® 300mg Cp pel gastrorésist 1200mg/j, variation de 900 à 1800mg/j en 2 prises, matin et soir Carbamazépine Lamotrigine TEGRETOL® LAMICTAL® cp LP séc 200 et 400mg • cp séc 200mg • susp buv 100mg/mes • 400 à 800mg/j à doses progressives cp orodisp ou à mâcher 25, 50, 100 et 200mg • Jusqu’à 400mg/j Mai 2015 : Renforcement des conditions de prescription et de délivrance des spécialités à base de Valproate et dérivés du fait des risques liés à leur utilisation pendant la grossesse Tous les documents sont archivés sous : R:\COMITE DU MEDICAMENT\DOCUMENTS VALPROATE & dérivés Communiqué ANSM - Mai 2015 : « Nouvelles conditions de prescription et de délivrance des spécialités à base de valproate & dérivés » Liste des spécialités à base de valproate et ses dérivés, Questions – Réponses sur le valproate et ses dérivés, Guide à destination des médecins, Valproate - Brochure-Patiente, FORMULAIRE D’ACCORD DE SOINS - traitement des patientes par valproate Les addictions Dépendance (DSM IV) Mode d’utilisation inadapté d’une substance conduisant à une altération du fonctionnement ou une souffrance cliniquement significative caractérisée par la présence d’au moins 3 des symptômes suivant durant au moins 12 mois : 1. Tolérance 2. Sevrage 3. Substance prise en quantité plus importante ou sur une période plus prolongée que prévu 4. Incapacité à diminuer ou contrôler les doses 5. Beaucoup de temps passé pour obtenir la substance, utiliser le produit ou à récupérer de ses effets 6. Utilisation de la substance à l’origine d’une altération significative des activités 7. Utilisation poursuivie malgré la connaissance des effets néfastes engendrés par la substance Le « craving » Craving** (ou « dépendance psychologique ») : désir intense de réexpérimenter les effets d’une substance psychoactive et intègre : L’envie de consommation du produit psychoactif Sa recherche compulsive ou l'application d'un comportement. Peut être déclenché par un stimulus associé à la drogue (craving conditionné). Cause de rechute après une longue période d’abstinence. ** « désir ardent, appétit insatiable » MEDICAMENTS DES ADDICTIONS Spécialités DCI Sevrage aux « opiacés » (héroïne, morphine, etc) SUBUTEX® BUPRENORPHINE Gé SUBOXONE® METHADONE® Buprénorphine Buprénorphine+Naloxone Méthadone Sevrage alcoolique ESPERAL® REVIA® SELINCRO® AOTAL® LIORESAL® BACLOFENE Disulfirame Naltrexone Nalméfène Acamprosate Baclofène ® ® Gé Sevrage tabagique NICOPATCH®, NICOPASS®, etc Nicotine ZYBAN® Bupropion CHAMPIX® Varénicline MEDICAMENTS DES ADDICTIONS aux opiacés DCI Pharmacologie Buprénorphine Agoniste partiel (agoniste-antagoniste) des récepteurs µ : limite les effets dépresseurs (notamment cardio-respi) : substitution héroïne = bien-être sans effets euphorisant/flash : alternative méthadone (moins de tox aiguë) => Du fait des pptés antagonistes Méthadone Agoniste des récepteurs µ : avec tous les effets des opiacés (notamment cardio-respi) : substitution héroïne avec effets euphorisants faibles (longue durée d’action) 16mg buprénorphine = 60mg méthadone MEDICAMENTS DES ADDICTIONS à l’alcool DCI Pharmacologie ESPERAL® Disulfirame = inhibe l’aldéhyde-déshydrogénase = inhibe le catabolisme de l’alcool ⇒ Effet antabuse Effet antabuse Par ex. disulfirame et le métronidazole, certaines espèces de coprins (notamment le Coprin noir d'encre) CH3-CH2-OH Ethanol ADH CH3CHO Acétaldéhyde ALDH Disulfirame Expression d’une toxicité liée à l’accumulation d’acétaldéhyde = effet antabuse CH3COO− Acétate Effet antabuse (Alcohol flush reaction) : rougissements, bouffée vasomotrice, vasodilatation, céphalée (pulsatile), nausée, vomissement, tachycardie, dyspnée, hypersudation, vertige, étourdissement, vision floue, malaise, … MEDICAMENTS DES ADDICTIONS à l’alcool (suite…) DCI Pharmacologie Sevrage alcoolique REVIA® SELINCRO® Naltrexone Nalméfène Action sur les récepteurs opioïdergiques Méthadone METHADONE® (addiction opioïdes) Agoniste complet Buprénorphine SUBUTEX® Récepteurs µ (addiction opioïdes) Récepteurs κ Naltrexone REVIA® (addiction opioïdes et alcool) Récepteurs δ Antagoniste complet Nalméfène SELINCRO® (addiction alcool) Agoniste partiel MEDICAMENTS DES ADDICTIONS à l’alcool (suite…) DCI Pharmacologie Sevrage alcoolique AOTAL® LIORESAL® BACLOFENE® Acamprosate Baclofène Action sur les récepteurs GABAergiques Baclofène : point d’actualité - Point d'information 2016 Etudes Alpadir et Bacloville, ont été présentées au congrès ISBRA-ESBRA[1] à Berlin par leurs investigateurs. = examen approfondi par les services de l’ANSM L’ANSM dans l’attente données de sécurité de Bacloville celles d’une étude pilotée par la CNAMTS, données de pharmacovigilance du baclofène sont en cours d’analyse par l’ANSM. [1] International Society of Biomedical Research on Alcoholism (ISBRA) and the European Society for Biomedical Research on Alcoholism (ESBRA) Baclofène : point d’actualité - Point d'information Etude Alpadir Présentation Pr Michel Reynaud Etude Bacloville Présentation Pr Philippe Jaury - 7 mois - 320 patients - évaluer le maintien d’une abstinence totale pendant vingt semaines, puis la réduction de la consommation d’alcool sous blaclofène (max 180mg/j) versus placebo - 2 ans - 320 patients - comparer l’efficacité et la sûreté du baclofène à fortes doses (jusqu’à 300 mg/j) à celles du placebo, au bout d’un an **Abstinence : aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes (11,9% d’abstinents sous Baclofène contre 10,5% sous placebo). **Baisse de consommation : plus importante sous baclofène, et encore plus marquée chez les buveurs à haut risque (plus de 4 verres par jour pour les femmes, plus de 6 pour les hommes) Résultats préliminaires : 56,8% de succès (abstinence ou réduction de la consommation d’alcool) sous baclofène contre 36,5% sous placebo. Des décès ont été signalés dans cet essai. ⇒ Données de sécurité non disponibles Baclofène : point d’actualité - Point d'information ⇒ Comité scientifique spécialisé temporaire : constat de la trop grande complexité de la Recommandation temporaire d’utilisation (RTU) qui a été accordée au Baclofène. très faible utilisation du dispositif de la RTU (7000 inclusions sur 100 000 utilisateurs estimés). Ce travail amène l’ANSM à réviser la RTU dans un objectif de simplification. A partir de l’ensemble de ces données, l’ANSM procède, dans le cadre de ses missions, à un examen complet des données d’efficacité et de sécurité du baclofène. Cet examen est mené dans une perspective d’analyse du rapport bénéfice/risque de ce médicament afin de déterminer ses conditions d’utilisation dans la maladie alcoolique.