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ICM IHU-A-ICM CRICM Démences. L’exemple de la maladie d'Alzheimer. Charles Duyckaerts Laboratoire de Neuropathologie Escourolle Equipe Alzheimer-Prions ICM Les symptômes cognitifs sont expliqués par la topographie des lésions Cortex cérébral Noyaux Sous-corticaux Hippocampe La topographie des lésions détermine les signes cliniques Cécité corticale Amnésie Hémiplégie Apraxie Syndrome frontal Agnosie visuelle Syndrome de Klüver-Bucy Prosopagnosie La topographie des lésions détermine les signes cliniques Cécité corticale Amnésie Hémiplégie Apraxie Syndrome frontal Agnosie visuelle Syndrome de Klüver-Bucy Prosopagnosie La topographie des lésions détermine les signes cliniques Cécité corticale Amnésie Hémiplégie Apraxie Syndrome frontal Agnosie visuelle Syndrome de Klüver-Bucy Prosopagnosie La topographie des lésions détermine les signes cliniques Cécité corticale Amnésie Hémiplégie Apraxie Syndrome frontal Agnosie visuelle Syndrome de Klüver-Bucy Prosopagnosie Quelle est la nature des lesions ? Cécité corticale Amnésie Hémiplégie Apraxie Syndrome frontal Agnosie visuelle Syndrome de Klüver-Bucy Prosopagnosie Démence (« Troubles cognitifs majeurs ») - Troubles de la mémoire - Au moins un trouble des fonctions instrumentales: aphasie, apraxie, agnosie, trouble dysexécutif -Suffisants pour entraver la vie professionnelle ou sociale -Après élimination des causes entraînant des altérations transitoires Maladie d’Alzheimer : -présymptomatique -prodromal -démentiel Deux types de lésions • Tau • Aβ Immunohistochimie Anticorps Protéine mal conformée Accumulation Inclusion Dépôt Anticorps anti-Aβ DNF Couronne de la plaque sénile DNF Fibre tortueuse Progression différente des lésions tau et Aβ Phase 1 Phase 2 Phase 3 Neocortex CA1 Entorhinal G. cingulaire Amygdale G. Denté Présubiculum Thalamus Striatum Hypothalamus Meynert CA4 S. Gris périaq TQSup N. Rouge Olive S. Nigra S. Rét. Bulbe Cervelet c. mol. S. Rét. Pont N. Raphé L. Coeruleus N. Parabrachial Betcherew Gudden N. Pont C. Granulaires N. Dentelé Thal et al. Neurology 2002; 58:1791-1800 Phase 4 Phase 5 Aβ pathology Brainstem Mesencephalon Pons Medulla Cerebral isocortex Cerebellum Aβ pathology Brainstem Mesencéphalon Pons Medulla Phase 1 Cerebral isocortex Hippocampus Cerebellum Aβ pathology Brainstem Mesencéphalon Pons Medulla Phase 2 Cerebral isocortex Cerebellum Aβ pathology Brainstem Mesencéphalon Pons Medulla Phase 3 Cerebral isocortex Cerebellum Aβ pathology Brainstem Mesencéphalon Pons Medulla Phase 4 Cerebral isocortex Cerebellum Aβ pathology Brainstem Mesencéphalon Pons Medulla Phase 5 Cerebral isocortex Cerebellum Pontine nuclei Molecular layer Cerebellum Tau pathology Entorhinal II I Hippocampal III IV Isocortical V VI Braak neurofibrillary stages. Acta Neuropathol 1991; 82:239-259 AT8 anti-tau antib AT8 anti-tau antib Braak & Del Tredici, Acta Neuropathol 2011 Duyckaerts C (2011) Tau pathology in children and young adults: can you still be unconditionally baptist? Acta Neuropathol 121 (2):145147. Braak et al. J Neuropath Exp Neurol 2011 Cases All the cases of La Salpetriere Neuropath Lab with Braak stages (only 4 observers): N=1003 (AD:868; Lewy pathology: 115; Stroke:129; CJD:71) Braak stages + Thal Phases N=170 (48 with Lewy pathology + 26 with CJD) Number of cases Braak Tau 6 5 4 3 2 1 9 0 0 0 1 3 5 21 2 3 3 6 6 1 17 3 2 6 2 3 1 34 6 9 6 7 3 3 39 16 13 5 3 2 0 50 41 6 1 0 1 1 170 68 33 21 19 18 11 0 1 2 3 4 5 Sum of rows Sum of columns Thal Aβ Braak 6 5 4 3 2 1 Thal 0 Tau pathology 1 2 3 Aβ accumulation 4 5 Tau + Aβ = tau pathology = tau pathology = A pathology = tau pathology = A pathology = tau pathology = A pathology = tau pathology = A pathology Neurofibrillary pathology Prevalence 1 Amyloid pathology 0.8 0.6 Dementia 0.4 Stage V-VI 0.2 0 0 20 40 60 80 From Braak H & E, 1997; Duyckaerts & Hauw, 1997; Katzman & Kawas, 1994 100 Age Lesion density T1 Diffuse deposits Focal deposits 2,5 2 Tau positive (neuritic) plaques Tau positive tangles 1,5 1 R=-0.12 NS 0,5 R=-0.63 p<0.01 30 BTS R=-0.72 p<0.01 20 10 Dementia For a review, see Nelson PT et al. Correlation of Alzheimer disease neuropathologic changes with cognitive status: a review of the literature. J Neuropathol Exp Neurol 71 (5):362-381. Biologie moléculaire de tau et Aβ Site de clivage par caspase 3 & 6 + trisomy 21 + Microduplication Aβ42/Aβ40 Alzforum Presenilin 1 mutations causing familial Alzheimer disease Alzforum APP PS2 Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer's disease. Jean-Charles Lambert et al., Nature Genetics, 2013. Published online, October 27, 2013. Human minigene containing APP 717 Val/Phenylalanine (London) PDG Promoter Subacute meningoencephalitis in a subset of patients with AD after Abeta42 immunization. Orgogozo JM, Gilman S, Dartigues JF, Laurent B, Puel M, Kirby LC, Jouanny P, Dubois B, Eisner L, Flitman S, Michel BF, Boada M, Frank A, Hock C. Neurology. 2003 Jul 8;61(1):46-54. La « transmission » des lésions From Soluble Aβ to Progressive Aβ Aggregation: Could Prion-Like Templated Misfolding Play a Role? Y. Eisele. Brain Pathology 2013; 23: 333–341 Meyer-Luehmann M, Coomaraswamy J, Bolmont T, Kaeser S, Schaefer C, Kilger E et al (2006) Exogenous induction of cerebral beta-amyloidogenesis is governed by agent and host. Science 313:1781–1784. “Prion-Like” Templated Misfolding in Tauopathies Florence Clavaguera, Isabelle Lavenir, Ben Falcon, Stephan Frank, Michel Goedert, Markus Tolnay,*Brain Pathology Volume 23, Issue 3, pages 342–349, May 2013 Increased production (mutations) Decreased clearance Accumulation of Aβ Change in conformation Aβ Insolubility Accumulation of (fibrillar) Aβ
![Découverte d`une [autre] planète potentiellement «habitable»](http://s1.studylibfr.com/store/data/000497995_1-d61d34a4566713f9044969f5bc070e9b-300x300.png)
