Pipelines : Les laboratoires creusent

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PHARMACEUTIQUES - NOVEMBRE 2007
AstraZeneca : thérapies ciblées
et life cycle management
Deux molécules découvertes au centre de recherche de
Reims et appartenant à la nouvelle classe des anti-angiogé-
niques se trouvent à un stade avancé : Zactima® (vandetanib)
est la première thérapie orale inhibant à la fois deux méca-
nismes majeurs du développement tumoral, à savoir les ré-
cepteurs au VEGF et à lEGF, et la kinase RET. Zactima® est
en phase III dans le cancer du poumon non à petites cellules
et en phase II dans le cancer de la thyroide. La seconde, Re-
centin® (cediranib), est un inhibiteur du récepteur au VEGF
en phase III dans le glioblastome (tumeur du cerveau), le
cancer du poumon non à petites cellules et le cancer colo-
rectal. Dautres molécules sont aussi à un stade avancé des-
sais cliniques, notamment le ZD4054 (antagoniste de len-
dothéline) dans le cancer de la prostate hormono-résistant.
Par ailleurs, AZ poursuit des développements sur
des molécules comme Iressa® (getinib) – dans le
cancer du poumon – et Faslodex® (fulvestrant)
dans le cancer du sein en 1ère ligne. Parallè-
lement, MedImmune apporte son expertise
en R&D dans les biotechnologies.
Bayer Schering : Nexavar®
ouvre une nouvelle voie
Le produit majeur au sein de la recherche en
oncologie est le Nexavar® (sorafénib), un anti-
angiogénique oral possédant une double action : an-
ti-VEGF et anti-RAF-kinase. Développé avec Onyx, il a été
autorisé dans sa 1ère indication, le cancer du rein à un stade
avancé, n 2005 aux Etats-Unis et en juillet 2006 en Europe.
En 2007, le produit a obtenu le statut de revue prioritaire
auprès de la FDA et un avis favorable du CHMP (Comité
européen pour les médicaments éthiques) dans le carcinome
hépatocellulaire (foie). Il fait lobjet dautres essais cliniques,
les plus avancés étant dans le poumon, le sein et le mélano-
me. Le groupe développe aussi le ZK-PRA, antagoniste des
récepteurs de la progestérone, et le ZK-EPO, une épothilo-
ne, deux nouvelles classes de médicaments actuellement en
phase II, dans le cancer du sein pour le premier et dans les tu-
meurs de lovaire, du sein, du poumon et de la prostate pour
le second. Enn, les anticancéreux plus anciens, Campath®
(alemtuzumab) et Zevalin® (ibritumomab tiuxetan), ont fait
lobjet de développements en 1ère et 2ème ligne, respective-
ment dans la leucémie lymphoïde chronique et le lymphome
non hodgkinien.
Boehringer-Ingelheim :
une recherche assez récente
La R&D de Boehringer-Ingelheim en
cancérologie datant dune dizaine dan-
nées, aucune molécule nest encore com-
mercialisée. Limportance de la R&D en
cancérologie a fait doubler les eectifs dans
ce domaine depuis deux à trois ans. uatre
molécules sont en développement : BIBF 1120,
anti-angiogénique (Anti VEGF-R) per-os (phase II)
dans les cancers du poumon non à petites cellules, de lovaire,
Pipelines
Les laboratoires
creusent
Ils sont tous là ou presque ! Groupes « historiques »
et nouveaux entrants sont en ligne de bataille pour
répondre à l’un des défis majeurs de santé du siècle.
Résultat : thérapies ciblées et nouveaux cytotoxiques
se disputent les honneurs de pipelines prometteurs1.
Des effectifs
en R&D doublés
en trois ans

Dossier Cancérologie
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NOVEMBRE 2007 - PHARMACEUTIQUES
de la prostate et du côlon. BW2992,
anti-EGFR per-os, également une
petite molécule, qui agit sur le
domaine intracellulaire du
récepteur, dans le traite-
ment des cancers du
sein, du poumon et
ORL (phase II).
BI2536, inhibi-
teur de la polo-
like kinase, en-
zyme clé de la
division cel-
lulaire, pour
les cancers
du poumon,
de la prostate
et du pan-
créas (phase
I et II). Enn,
phase I pour
BI811283
(inhibiteur de
laurora-B kinase).
Bristol-Myers
Squibb :
une recherche
diversifiée
Engagé dans la lutte contre le cancer
depuis plus 40 ans, la recherche en on-
cologie reste une priorité pour BMS. Plusieurs
thérapies ciblées sont en développement : 1) Immunothé-
rapie : lipilimumab, anticorps entièrement humain contre
lantigène CTL4 humain, agit sur le système immunitaire
des patients atteints de cancer. Il est développé avec Méda-
rex dans les mélanomes malins métastatiques (phase III).
2) Angiogénèse tumorale : une autre cible de recherche ; un
inhibiteur du facteur de croissance endothélial vasculaire
(VEGF) est en développement ainsi quun agent multicibles
(récepteur à lEGF et pan-Her). Concernant les agents mul-
ticibles, le groupe a obtenu une AMM n 2006 pour Spry-
cel® (dasatinib), inhibiteur de tyrosines kinases (BCR-ABL
et SRC), nouveau traitement des leucémies myéloïdes chro-
niques résistantes à une thérapie antérieure. Pour BMS, les
thérapies ciblées ne seront pas les seules solutions au traite-
ment du cancer avancé des 10 prochaines années. Le groupe
développe donc aussi des cytotoxiques, notamment Ixempra®
(ixabepilone), représentant dune nouvelle classe de médica-
ments dérivés de lépothilone qui modie la dynamique des
microtubules : développé pour les cancers du sein devenus
résistants aux anthracyclines et aux taxanes, il vient dobtenir
lapprobation de la FDA.
GlaxoSmithKline : une recherche large
et variée qui accélère
Tout dabord, GSK vient dobtenir de nouvelles AMM en
Europe pour Atriance® (nelarabine), médicament orphelin
destiné au traitement de 3ème ligne de certaines formes rares
et sévères de leucémies et lymphomes lymphoblastiques à
cellules T, et Cervarix®, vaccin pour la prévention du cancer
du col de lutérus. Tyverb® (lapatinib), inhibiteur de tyrosine
kinase dispensé par voie orale ciblant les récepteurs HER-1
et HER-2, fait lobjet dun important plan de développe-
ment dans le cancer du sein adjuvant et est en cours den-
registrement en Europe, en 2ème ligne, en association avec
Xeloda® (capécitabine) dans le cancer du sein métastatique
après traitement par anthracyclines, taxanes et trastuzumab.
Il est aussi en cours dessais cliniques en ORL. Le pazopanib,
un autre inhibiteur de tyrosine kinase anti-angiogénique
oral multi-cibles, est développé en priorité dans le rein, les
sarcomes des tissus mous et lovaire tandis que le vaccin thé-
rapeutique MAGE-A 3 va entrer en phase III dans le cancer
du poumon non à petites cellules. GSK développe aussi des
molécules de « supportive care », les plus avancées étant Re-
volade® (eltrombopag), un facteur de croissance plaquettaire
oral destiné au traitement des thrombopénies idiopathiques,
et Casopitant®, un inhibiteur NK1 pour les nausées-vomisse-
ments induits par la chimiothérapie.
Groupe Pierre Fabre :
des projets ambitieux
Grâce notamment à son
cytotoxique Navelbine®
(vinorelbine), loncologie
est un domaine dans le-
quel Pierre Fabre revendi-
que une réussite certaine et
nourrit des projets ambitieux :
50 % de ses dépenses de R&D en
médicaments y sont consacrés. Ses
projets les plus avancés sont Javlor® (vinu- nine), une
molécule chimique en phase III dans les cancers du poumon
non à petites cellules, du sein et de la vessie, et Onectyl ® (leu-
prorelin), une hormonothérapie développée dans le cancer
de la prostate. Le groupe a aussi des projets plus en amont,
parmi lesquels dautres cytotoxiques et F50035, un anticorps
monoclonal humain dirigé contre le récepteur cellulaire
IGF1, faisant lobjet dun accord de co-développement avec
Merck & Co.
Ipsen : renforcer la franchise
et gérer le cycle de vie
Tout dabord, Ipsen poursuit ses développements sur Déca-
peptyl® (triptorelin), analogue de la GnRH : le produit est
en phase III dans le cancer du sein pré-ménopause en asso-
ciation avec un suppresseur doestrogènes ainsi que dans une
formulation à libération prolongée dune durée de quatre
mois (prostate). Le groupe développe en outre de nouvelles
applications pour ses molécules, la plus avancée étant Aca-
podène® (citrate de torémifène), un modulateur sélectif des
récepteurs aux oestrogènes, en phase III dans la prévention
du cancer de la prostate et dans le traitement des eets se-
condaires liés à lhormonothérapie anti-androgénique. Ipsen
a dautres projets à un stade moins avancé, parmi lesquels le
cytotoxique BN80915 (diomotécan) en phase II dans les
cancers métastatiques avancés, BN83495, un inhibiteur sé-
lectif de lenzyme sulfatase, qui va rentrer en phase II dans
Gérer le cycle
de vie
>>>

le cancer du sein post-ménopause, et des thérapies ciblées en
phase I.
Merck-Serono : un acteur de premier plan
en quelques années
Merck-Serono est le leader européen en biotechno-
logies et est devenu en quelques années un acteur
de premier plan en cancérologie avec Erbitux®
(cetuximab). Cet anticorps monoclonal ciblant
le récepteur de croissance épidermique (EGF-R)
a révolutionné le traitement du cancer colorectal
métastatique en permettant dopérer des patients
jusque-là inopérables et denvisager un espoir de
guérison. Par ailleurs, associé à la radiothérapie,
Erbitux® représente une des plus grandes avancées
thérapeutiques depuis 25 ans dans le carcinome
épidermoïde de la tête et du cou localement avancé.
Son développement se poursuit en 1ère ligne et stade
adjuvant du cancer colorectal, cancer du poumon, de
lestomac et du sein. La R&D de Merck-Serono com-
bine des approches ciblant la cellule cancéreuse, lenviron-
nement tumoral et le système immunitaire. Sont ainsi dé-
veloppés : matuzumab, un anticorps monoclonal humanisé
anti EGF-R (phase II), Stimuvax®, un vaccin thérapeutique
liposomal anti MUC-1, en phase III dans le poumon non
à petites cellules, cilengitide, un inhibiteur de langiogenèse
en phase II dans le gliobastome, et deux immunocytokines
en phase II : EMD273063 dans les tumeurs exprimant GD2
(neuroblastome de lenfant et mélanome) et tucotuzumab
celmoleukin pour les tumeurs exprimant lEpCAM (ovaire
et poumon à petites cellules).
Novartis : devenir le numéro un
Novartis ache son ambition en oncologie : devenir le lea-
der grâce à un pipeline couvrant tous les axes de recherche
et un grand nombre de cancers. Tout dabord, le
groupe poursuit des développements sur des
produits existants, notamment Zometa®
(acide zoledronique), avec le dépôt dun
dossier auprès de lEMEA pour la pré-
vention de la perte osseuse induite par
les inhibiteurs de laromatase, ou Gli-
vec® (imatinib mesylate) qui a montré
des résultats positifs dans les GIST en
situation adjuvante. Tasigna® (niloti-
nib) a obtenu un avis positif du CHMP
en septembre dans la leucémie myéloïde
chronique en phase chronique ou accélérée
chez les patients résistants ou intolérants au Gli-
vec® et des études sont en cours en hématologie et dans les
GIST. Le groupe a aussi trois nouvelles molécules en phase
III : SOM230, un analogue de la somatostatine, est déve-
loppé dans la maladie de Cushing, lacromégalie et les tu-
meurs carcinoïdes. RAD001 fait partie de la nouvelle classe
des inhibiteurs de mTOR et est développé dans le rein et les
tumeurs neuro-endocrines. Parmi les cytotoxiques, patupi-
lone, qui appartient à la nouvelle famille des épothilones, est
développé dans le cancer de lovaire. Enn, ASA404 (licence
dAntisoma), appartenant à une nouvelle classe détruisant la
vascularisation tumorale, va entrer en phase III dans le cancer
du poumon. En phase I et II, Novartis développe de nom-
breuses autres nouvelles classes de produits.
Novo Nordisk : un nouveau venu
Fort de son expertise en immunothérapie et en ingénierie de
protéines, Novo Nordisk se positionne comme un nouveau
venu sur un axe qui ne sera ni marginal ni occasionnel.
A ce jour, le groupe possède deux molécules en dé-
veloppement clinique : linterleukine IL-21, en
phase II dans le mélanome malin, le cancer du
rein, de lovaire et colorectal, et Anti-KIR, un
agoniste des récepteurs NK, en phase I dans la
leucémie myéloïde aigüe.
Pfizer : 12 produits en développement
Pzer est aujourdhui le premier investisseur mondial
privé en R&D tous secteurs confondus, précise Rémy de
France (Directeur médical oncologie – Pzer), et la cancéro-
logie (25 % des investissements) est une priorité majeure. 12
molécules sont en développement chez lhomme dans qua-
tre domaines : nouveaux anti-angiogéniques, inhibiteurs de
la transduction du signal, immunothérapie et nouveaux cy-
totoxiques. Le développement de trois produits en phase III
saccélère pour une sortie espérée dans les deux à quatre ans.
Laxitimib, anti-angiogénique, pour le traitement des cancers
du pancréas, de la thyroïde et du poumon. Le CP751871, an-
ticorps monoclonal dirigé contre le récepteur IGF1 inhibant
la transduction du signal liée à ce facteur de croissance, dans le
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PHARMACEUTIQUES - NOVEMBRE 2007
Dossier Cancérologie
Couvrir les axes
de recherche
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traitement de certains
sarcomes et du cancer du
poumon. Un anticorps monoclo-
nal dirigé contre lantigène CTLA4 (treme-
limumab) dans le mélanome métastatique. uant à la gamme
existante, elle comprend quatre produits (Farmorubicine®,
Aromasine®, Campto®, Sutent®) dont le développement vers de
nouvelles indications se poursuit.
Roche : garder une longueur d’avance
Roche, précurseur de la mise au point des anticorps mono-
clonaux (mab), a ouvert des voies entièrement nouvelles pour
le traitement des cancers. Le groupe, qui appuie ses
recherches sur les thérapies ciblées issues des bio-
technologies, consacre 30 % de ses program-
mes et 40 % des investissements de R&D à
la cancérologie. Leader mondial en onco-
logie, Roche commercialise trois anticorps
monoclonaux : Mabthera® (rituximab),
Herceptin® (trastuzumab) et Avastin® (be-
vacizumab). Le développement clinique
dAvastin® est loin dêtre terminé, souligne
Henry-Vincent Charbonné (Head of Phar-
ma Strategic Marketing – Bâle), puisque les
essais cliniques en cours avec cette molécule inté-
ressent 40 000 patients, dans diérents types de cancers et
à tous les stades de la maladie, notamment en traitement ad-
juvant. Avastin® a obtenu récemment une AMM européenne
pour les cancers métastasés du côlon, du poumon et du sein,
et une demande dAMM pour le cancer métastasé du rein est
en cours. Au total, avec Avastin®, le pipeline du groupe en on-
cologie compte 19 molécules pour 42 indications diérentes.
Parmi ces molécules, le pertuzumab, un anticorps monoclonal
qui élargit la cascade de signalisation HER Evalué en dernière
ligne du cancer du sein en association avec lHerceptin® (phase
II), il semble très prometteur.
Sanofi-Aventis : thérapies ciblées
et chimiothérapie
Létendue des besoins non satisfaits dans les cancers dont le
diagnostic est fait à un stade avancé et une solide expertise
expliquent que cet axe soit jugé stratégique par le groupe.
Deux thérapies ciblées et deux chimiothérapies font partie
des projets les plus avancés. Laibercept (VEGF-Trap), déve-
loppé avec Regeneron, prévient la vascularisation tumorale. Il
fait lobjet de plusieurs développements, notamment dans le
cancer de lovaire (3ème ligne), le cancer colorectal et le cancer
du poumon non à petites cellules (2ème ligne), ainsi que dans
des indications dans lesquelles Avastin® (bevacizumab), qui a
un spectre de ciblage moins large, na pas montré de bénéce
signicatif (pancréas). LAVE 8062 (licence acquise auprès
dAjinomoto) est un dérivé de combretastatine qui détruit
la vascularisation tumorale. Il est développé dans les sarco-
mes des tissus mous, les cancers du poumon et de lovaire. En
chimiothérapie, le S-1 (tegafur associé à deux inhibiteurs enzy-
matiques) est un traitement oral du cancer gastrique déjà com-
mercialisé au Japon par Taiho. Il est développé par Sano dans
le cancer gastrique, colorectal et du pancréas. Des taxanes de
nouvelle génération sont aussi en développement, dont laro-
taxel (sein métastatique) et XRP6258 (prostate métastatique).
Les vaccins sont un autre axe stratégique, le Trovax®, développé
dans le cancer du rein métastatique et le cancer colorectal avec
Oxford BioMedica, étant le projet le plus avancé.
Wyeth : thérapies ciblées
Le groupe américain, situé au quatrième rang mondial sur les
biothérapies, possède quatre produits de thérapie ciblée en
phase III. Torisel® (temsirolimus), un inhibiteur de la kinase
mTor autorisé par la FDA en mai 2007, vient de recevoir un
avis favorable en Europe dans le cancer du rein en 1ère ligne
chez les patients de mauvais pronostic. Lautorisation est
attendue dici la n de lannée. Il est également déve-
loppé dans le lymphome non hodgkinien. Deux
autres inhibiteurs des tyrosines kinases, le SKI
606 (bosutinib) et le HKI 272 (administré
par voie orale), vont démarrer des phases
III courant 2008, respectivement dans la
leucémie myéloide chronique et dans le
cancer du sein. Enn, le CMC 544, un an-
ticorps monoclonal anti CD22, démarrera
une phase III en 2008, en association avec
Rituxan® (rituximab), dans le lymphome non
hodgkinien de type B folliculaire. n
Emmanuel Cuzin, Valérie Moulle
(1) Liste non exhaustive
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PHARMACEUTIQUES - NOVEMBRE 2007
Vers de nouvelles
indications
Dossier Cancérologie
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