comment évaluer un biomarqueur

Comment évaluer un
biomarqueur
Pr. Bruno RIOU
Service d’Accueil des Urgences,
CHU Pitié-Salpêtrière, Université Pierre et Marie Curie, Paris
U
Biomarker Revolution
It is likely that we will see a
biologic revolution as we have
seen an imaging technique
revolution during recent years.
Assessing these markers is
complex and difficult and will
need considerable efforts, but it
is worth it in perioperative and
critical care, and emergency
medicine.
B. Riou, Anesthesiology 2004
Génomique fonctionnelle : ARNm
Marqueurs
pronostiques
Pistes
physiopathologiques
Pistes
thérapeutiques
Non-survivants
Survivants
HG-U133A oligonucleotide arrays (Affymetrix)
Protéomique
Protéomique
Genèse d‘un nouveau biomarqueur
Ressources
sérums
pièces op.
lignées
Modèle d‘étude
Coopération CHU, Instituts de
Recherche..
Proteomique
comparative
Filtre
Préclinique
Coopération CHU, Instituts de
Recherche..
Matières
Premières
Development
Etude
Clinique
Annane et al. 2005
Technologie Luminex®
• Immunodosage
• Jusqu’à 100 analytes synchrones
Microbilles
Marqueurs fluorescents
Fluorimètre en flux
Logiciel 100 IS
Analyse en composante principale (ACP) selon les facteurs F1 et F2 sur la
cohorte de patients fébriles et prenant en compte les variables
PROCALCITONINE (seuils : 0,2 et 0,5 ng/ml) et SEPSIS
1
MCP-1
0,75
Valeur
absolue
PCT
0,5
IL6
sepsis+
0,25
IL8
IL10
IP10
IL12
IL1RA
MIG MIPB IL2R
PCT¡Ã0,2
Eotaxin
TNFα
PCT¡Ã0,5
MIP 1A
0
RANTES
IL15
PCT<0,5 PCT<0,2 IL2
sepsis-
-0,25
IL1B
-0,5
IFNG
IL5
IL7
GM-CSF IFNA
IL13
IL17
IL4
-0,75
F1 (34,48 %)
-1
-1
-0,75
-0,5
-0,25
0
0,25
0,5
0,75
1
Hausfater et al.,
al., donné
données non publié
publiées
In biomarkers we trust ?
The « omics » revolution offers
plenty of decision-making tools. It’s
knowing how to use them that’s key
M. Baker, Nature Biotechnol 2005
A quoi sert un biomarqueurs ?
Test diagnostique
Evaluation de la sévérité
Evaluation du risque
Prédiction d’un effet thérapeutique
Monitorage thérapeutique
A quoi sert un biomarqueurs ?
Test diagnostique
la sévérité les
Evaluation
PCTde
diagnostique
infections
bacté
é
riennes
bact
Evaluation du risque
TnIc
diagnostique
l’
’
infarctus
l
Prédiction d’un effet thérapeutique
BNP diagnostique l’l’ICC
Monitorage thérapeutique
A quoi sert un biomarqueurs ?
Test diagnostique
Evaluation de la sévérité
Evaluation
du
risque
PCT identifie les infections
séd’un
vèreseffet thérapeutique
Prédiction
TnIc
identifie
les
EP
graves
Monitorage thérapeutique
A quoi sert un biomarqueurs ?
Test diagnostique
Evaluation de la sévérité
Evaluation du risque
PrédictionCRP
d’unest
effet
thérapeutique
associé
ée à un
associ
risque cardiovasculaire
Monitorage thérapeutique
A quoi sert un biomarqueurs ?
Efficacité
Efficacité du clopidogrel
Test diagnostique
Efficacité
é
des
anticancé
é
reux
Efficacit
anticanc
Evaluation de la sévérité
Toxicité
é des anticancé
éreux
Toxicit
anticanc
Evaluation du risque
Prédiction d’un effet thérapeutique
Monitorage thérapeutique
A quoi sert un biomarqueurs ?
Test diagnostique
Evaluation de la sévérité
PCT guide l’l’antibiothé
antibiothérapie
Evaluation du risque
Prédiction d’un effet thérapeutique
Monitorage thérapeutique
Tests Diagnostiques
Détecter les patients malades
(Sensibilité)
Exclure les patients non malades
(Spécificité)
MATRICE
DECISIONELLE
MATRICE DECISIONNELLE
Malades
Sains
Se= a/a+c
Sp=d/b+d
Test +
a
b
a+b
VPP=a/a+b
VPN=d/c+d
Test -
c
d
c+d
a+c
b+d
T
%BC= a+d/T
L’arrêt cardiaque
est-il un bon signe
diagnostique de
décès ?
L’arrêt cardiaque est-il un
bon signe de décès ?
Pr. Auffray, médecin SAMU :
Se= 100 %
Sp= 97 %
L’arrêt cardiaque est-il un
bon signe de décès ?
Dr. Ouattara, anesthésiste en
chirurgie cardiaque :
Se= 100 %
Sp= 5 %
L’arrêt cardiaque est-il un
bon signe de décès ?
Pr. Capron, anatomo-pathologiste
Se= 100 %
Sp= ?
L’arrêt cardiaque est-il un
bon signe de décès ?
Pr. Riou, Coordination des
prélèvement d’organe et de tissus
Se= 0 % avant
Se= 100 % après
QUELLE EST LA PRIORITE ?
Sensibilité : Maladies infectieuses
Spécificité : Creutzfeldt-Jakob
Efficience: Infarctus myocardique
Théorie de
l’information
Théorème de Baye:
Probabilités conditionnelles
Probabilité pré et post test
Rapport de
vraisemblance
RV+ = Se/(1-Sp)
RV- = (1-Se)/Sp
Nomograme
de Fagan
Pre: 0,20
Pre: 0,80
Pre: 0,50
Post: 0,80
Post: 0,95
Post: 0,67-0,93-0,98
Fagan
N Engl J Med 1975
RV+: 10
RV+: 10
RV+: 2, 10, 50
Rapport de vraisemblance
RV+ = Se/(1-Sp)
Conséquences
> 10 ou < 0,1
+++
5 à 10 ou 0,1 à 0,2
+
2 à 5 ou 0,2 à 0,5
+
0,5 à 2
NS
DIFFICULTES DU THEOREME
DE BAYES
Probabilité pré-test
Calcul
Non prises en compte de variables
Complexité relative
INFLUENCE DE LA
PREVALENCE
Se=0,80 Sp=0,60
Sp=0,60
Ray et al.,
al., Anesthesiology 2010
Limites des matrices
décisionnelles
Hypothèse a priori sur le seuil
VPP et VPN dépendent de la prévalence
Comment comparer deux tests ?
Redondance entre les 5 variables
(3 suffisent)
COURBES ROC
(Receiver Operating Characteristics
Curves)
Curves)
Vrais positifs
vs
Faux positifs
Vrais positifs
vs
Faux positifs
Vrais positifs
vs
Faux positifs
AUC + SEM
AUC (IC 95%)
QUEL EST LE MEILLEUR
TEST D’INSUFFISANCE
CARDIAQUE ?
Sensibilité = 50 %; Spécificité = 50%
Sensibilité=10%; Spécificité = 90%
Sensibilité=90%; Spécificité=10%
Sensibilit‚
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
0.00
0.25
0.50
0.75
1-Specificit‚
1.00
BNP et insuffisance cardiaque
1.00
AUC=0,87+0,08
Sensibilite
0.75
P<0,001
0.50
IC95%: 0,81-0,92
0.25
0.00
0.00
0.25
0.50
0.75
1-Specificite
1.00
Comparaison de deux courbes ROC
1.00
Sensibilite
BNP
NTproBNP
0.75
0.50
P<0,05
0.25
0.00
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
1-Specificite
Ray et al.
al. J Am Geriatr Soc 2005
Avantages des
courbes ROC
Pas d’hypothèse sur le seuil
Analyse globale des VP et VN
Permet de comparer plusieurs tests
Inconvénients des
courbes ROC
Analyse dichotomique
Influence de zones non pertinentes
Variabilité peu mise en évidence
Une courbe ROC identique peut être associée
à des tests d’efficience différente
Inconvénients des
courbes ROC
Analyse dichotomique
Influence de zones non pertinentes
Une courbe ROC identique peut être associée
à des tests d’efficience différente
Variabilité peu mise en évidence
Mise en
évidence de
la variabilité
QUEL SEUIL ?
Optimal Diagnostic Accuracy
Achieved @ 100 pg/ml
N = 1586
1 .0
B N P = 5 0 ( p g /m l)
B N P = 8 0 ( p g /m l)
0 .8
B N P = 1 0 0 ( p g /m l)
Sensibilité
B N P = 1 2 5 ( p g /m l)
B N P = 1 5 0 ( p g /m l)
0 .6
0 .4
AUC = 0.91 (0.90-0.93)
0 .2
0 .0
0 .0
0 .2
0 .4
1-Specificité
0 .6
0 .8
1 .0
Maisel et al.,
al., N Engl J Med 2002
1) Minimaliser la
distance par rapport
au point idéal:
Se=Sp=1
√(1-Se)2+(1-Sp)2]
2) Maximaliser l’indice
de Youden
(Y= Se + Sp -1)
1) Minimaliser la
distance par rapport
au point idéal:
Se=Sp=1
√(1-Se)2+(1-Sp)2]
2) Maximaliser l’indice
de Youden
(Y= Se + Sp -1)
1) Minimaliser la
distance par rapport
au point idéal:
Se=Sp=1
√(1-Se)2+(1-Sp)2]
2) Maximaliser l’indice
de Youden
(Y= Se + Sp -1)
Troponine Ic et chirurgie cardiaque
AUC ROC
[IC 95 %]
Pontage coronaire (n=215)
Valve (n=215)
Chirurgie combinée (n=216)
0,78 [0,68-0,87]
0,66 [0,56-0,76]
0,71 [0,63-0,78]
Seuil cTnI
[IC 95 %]
(ng.mL-1)
7,8 [6,7-8,8]
9,3 [8,0-14,0] *
11,8 [11,5-14,8] *†
Fellahi et al.,
al., Br J Anaesth 2008
Notion de
zone grise
Seuil d’exclusion (a)
BNP=100 pg/ml
VPN= 0,85
Seuil d’inclusion (b)
BNP=360 pg/ml
VPP= 0,90
Données de Ray et al.,
Intensive Care Med 2004
Ray et al.,
al., Anesthesiology 2010
QUELLE
PUISSANCE ?
Les indices informationels
sont des pourcentages !
n/T
%
IC 95 %
2/10
10 %
7-33 %
20/100
10 %
16-24 %
200/1000 10 %
19-22 %
PUISSANCE DES ETUDES
Toute étude devrait calculer le nombre de
patients nécessaires pour prouver
l’hypothèse testée
Lorsque ce n’est pas possible, une
quantification de ce que l’on peut démontrer
devrait être donnée
Définition de l’hypothèse de
recherche
Détermination d’une valeur d’un indice
informationel (lequel ?)
Comparaison ?
HYPOTHESE TESTEE QUANTIFIABLE
Urgentiste
BNP
Sensibilité
0,74 [0,66-0,80]
0,78 [0,71-0,84]
Spécificité
0,80 [0,73-0,85]
0,90 [0,84-0,93] *
Valeur prédictive positive
0,75 [0,68-0,82]
0,87 [0,80-0,91] *
Valeur prédictive négative
0,78 [0,71-0,84]
0,83 [0,77-0,88]
Bien classés
0,77 [0,72-0,81]
0,84 [0,80-0,88] *
Intervalle de confiance à 95 % ; * : P<0,05
VALIDATION
Validation interne (boostrap)
Séparation en 2 cohortes
Validation externe
BOOTSTRAP
(1000 échantillons)
Diagnostic de l’l’ICC
chez des patients âgé
âgés
(>65 ans) admis pour
dyspné
dyspnée au SAU
(n=308)
Donné
Données de Ray et al.,
al.,
Intensive Care Med 2004
Ray et al.,
al., Anesthesiology 2010
BOOTSTRAP
(1000 échantillons)
Diagnostic de l’l’ICC
chez des patients âgé
âgés
(>65 ans) admis pour
dyspné
dyspnée au SAU
(n=308)
ZONE GRISE
Donné
Données de Ray et al.,
al.,
Intensive Care Med 2004
Ray et al.,
al., Anesthesiology 2010
META-ANALYSE: Pronostic de la troponine Ic en chirurgie cardiaque
(Lurati Buse, Eur J Cardiothorac Surg 2010)
Mortalité à long terme (> 12 mois)
Mortalité à court terme (< 30 jours)
EFFET
TEMPS
De Winter et al.,
al., Circulation 1995
CINETIQUE DU
BIOMARQUEUR
Amour et al., Crit Care Med 2008
CINETIQUE DU
BIOMARQUEUR
Amour et al., Crit Care Med 2008
CINETIQUE DU BIOMARQUEUR
Delai diagnostique
(jours postop)
Experts: 3 (2-4)
Anesthésiste: 4 (2-4)
PCT: 2 (1-3)
Amour et al., Crit Care Med 2008
Approche
multimarqueurs
Pronostic à 1 an en chirurgie cardiaque
Biomarqueurs: TnIc, BNP, CRP
Fellahi et al., Anesthesiology 2009
L’intégration de la TnIc postopératoire au modèle clinique de
l’EuroSCORE permet de reclasser les malades à risque
EuroSCORE TnIc
postopératoire
EuroSCORE
Risque faible
Risque
modéré
Risque
élevé
Total
Risque
faible
22 (40)
24 (44)
9 (16)
55
Risque
modéré
37 (28)
57 (44)
37 (28)
131
Risque
élevé
0 (0)
2 (33)
4 (67)
6
Total
59
83
50
192
Fellahi et al, soumis pour pubication
REPRODUCTIBILITE
Méthodologie du test (intra et inter observateur)
Seuil
Population (pré
(prévalence)
CoCo-variables
Moment d’
d’application
Les 5 étapes
Le BNP est-il élevé dans l’ICC ?
Le BNP a-t-il une bonne performance diagnostique?
Le BNP a-t-il une performance supérieur au autres
tests ?
Le BNP modifie-t-il la décision ?
Le BNP modifie-t-il le pronostic ?
PCT-guided Antibiotic Therapy in
Lower Respiratory Tract Infections: ProRESP
Standard group
ProCT group
100
80
60
40
20
0
CAP
AECOPD
Bronchitis
Asthma
Others
Dans le groupe guidé par PCT, réduction de la
prescription ATB de près de 50 %
Avec évolution et pronostic identiques au groupe standard
Christ-Crain et al., Lancet 2004
Etude PRORATA en ré
réanimation
Augmentation significative du nombre
de jours sans antibiotiques (14,3 vs
11,6) sans modification de la mortalité
(21,2 vs 20,4 %)
Bouadma et al., Lancet 2010
RECOMMANDATIONS STARD
Bossuyt et al.,
al., Ann Intern Med 2003
Ray et al.,
al., Anesthesiology 2010
CONCLUSION
La révolution des biomarqueurs est en
marche
La recherche sur le diagnostic est souvent
faible sur le plan méthodologique
Méthodologies appropriées disponibles
Certaines situations cliniques ne
justifient pas de dosage de
biomarqueurs