THÈSE POUR LE DIPLÔME D`ÉTAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

UNIVERSITÉ DE NANTES
UFR SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES
ANNÉE 2016
N°
001
THÈSE POUR LE DIPLÔME D’ÉTAT
DE DOCTEUR EN PHARMACIE
par
Quentin Poisblaud
présentée et soutenue publiquement le
9 mars 2016
Étude clinique originale en Pays de la Loire de
l’utilisation de médicaments dans les troubles du
sommeil. Vers une approche intégrative ?
-------------------------------Président : Monsieur Le Professeur Alain PINEAU,
Directeur de thèse : Madame Le Docteur Caroline VICTORRI-VIGNEAU,
Membre du jury : Madame le Docteur Marie COMMEIL,
Madame le Docteur Françoise NAZIH,
Madame le Docteur Anne SAUVAGET.
Remerciements
À Monsieur le Professeur Alain PINEAU.
Professeur des Universités, Praticien Hospitalier, ancien Doyen de la faculté de
pharmacie de Nantes.
Pour l’honneur que vous me faites de présider le jury de cette thèse, veuillez trouver ici
l’expression de ma sincère reconnaissance.
À Madame le Docteur Caroline VICTORRI-VIGNEAU.
Maître de Conférences Universitaire, Praticien Hospitalier en Pharmacologie Clinique.
Pour avoir susciter chez moi l’envie de travailler sur un projet extrêmement intéressant
et ambitieux, pour tous nos échanges instructifs, pour avoir accepté de diriger, de
corriger et avoir permis la réalisation de mon travail, je te témoigne ma plus grande
reconnaissance et toute ma gratitude.
À Madame le Docteur Marie COMMEIL.
Pharmacien d’officine titulaire à Nantes, Maître de stage.
Pour m’avoir permis de prendre mon envol au comptoir, pour la confiance que vous
avez su m’accorder, pour avoir accepté d’être ma maître de stage pour le stage de fin
d’études de 6ème année, je tiens sincèrement à vous témoigner toute ma sympathie et
mon plus grand respect.
À Madame le Docteur Françoise NAZIH.
Maître de Conférences Universitaire en Biochimie Pharmaceutique à Nantes.
Pour m’avoir tendu la main à un moment particulier en troisième année (en association
avec Monsieur MERLE), pour toutes vos interventions auprès des étudiants de la p1 à
maintenant, pour ces midis de l’officine qui apportent beaucoup aux étudiants y
participant, pour toutes ces raisons, je vous remercie chaleureusement.
À Madame le Docteur Anne SAUVAGET.
Psychiatre au CHU de Nantes.
Pour votre aide dans la réalisation de mon travail et votre présence en tant que membre
de jury, je vous remercie.
2
À toutes les personnes qui ont participé directement ou indirectement pour la
réalisation de ce travail, et qui l’ont rendu possible.
Un grand merci à Fanny, François, Mélanie et Marylène et à toute l’équipe du CEIP-A.
À mon futur confrère Luciano Broccato.
Pour notre collaboration durant tout ce travail, merci à toi. Si tu as des questions pour de
la bureautique, n’hésite pas…
À mes parents et ma sœur.
Merci pour votre soutien tout au long de ces années et pour avoir fait de moi ce que je
suis.
À tous mes relecteurs.
Pour avoir méticuleusement relevé les fautes d’orthographe et de syntaxe délibérément
introduites dans ce travail, votre test est validé, je vous en remercie.
À tous mes amis Nantais.
Pour toutes les soirées merveilleuses, pour toutes ces amitiés ayant vu le jour, un grand
merci d’avoir rendu mes années de fac inoubliables.
À Eugénie.
Pour ta joie de vivre, pour ta présence à mes côtés depuis maintenant deux ans et encore
pour longtemps.
3
Table des matières
Liste des figures ............................................................................................................................................. 6
Liste des tableaux ......................................................................................................................................... 8
Liste des abréviations ................................................................................................................................ 9
Introduction ................................................................................................................................................. 11
I. Les troubles du sommeil : classification des différents troubles du sommeil et revue
des thérapeutiques recommandées ...................................................................................................... 13
A.
Classification des troubles du sommeil ................................................................................. 13
1.
Architecture du sommeil.......................................................................................................... 13
2.
Classification des troubles du sommeil .............................................................................. 14
B.
Place des médicaments dans le traitement .......................................................................... 32
1.
Le spectre de l’éveil au sein du sommeil et de la veille ................................................ 32
2.
L’interrupteur veille/sommeil ............................................................................................... 35
3.
Les médicaments ayant des propriétés sédatives .......................................................... 38
C.
Les médicaments hypnotiques actuellement utilisés en France ................................. 43
1.
Les benzodiazépines .................................................................................................................. 44
2.
Les apparentés aux benzodiazépines .................................................................................. 57
3.
Les antihistaminiques ............................................................................................................... 63
4.
Les mélatoninergiques.............................................................................................................. 71
D.
Traitement de l’insomnie chez l’adulte : les recommandations actuelles ............... 74
II. L’étude « HYPNSOSIS », observation à l’échelle régionale de la consommation de
médicaments à visée hypnotique ........................................................................................................... 75
A.
Présentation de l’étude ................................................................................................................ 75
1.
Justification de l’étude............................................................................................................... 75
2.
Objectifs de l’étude « HYPNOSIS » ........................................................................................ 76
3.
Description du déroulement de l’étude .............................................................................. 77
B.
Description générale des résultats de l’étude « HYPNOSIS » ........................................ 79
1.
La population étudiée................................................................................................................ 79
2.
Évaluation de la consommation des substances à visée hypnotique ..................... 81
C.
Matériel et méthode de l’étude ancillaire ............................................................................. 83
1.
Les patients concernés.............................................................................................................. 83
2.
Objectif de l’étude ancillaire ................................................................................................... 83
D. Sélection des dossiers patients pour lesquels il y a des traitements
médicamenteux associés : résultats de l’étude ancillaire......................................................... 84
1.
Flowchart de l’étude .................................................................................................................. 84
4
2. Étude des médicaments reçus à finalité hypnotique chez les 348 patients de
l’étude ancillaire ................................................................................................................................... 85
3. Étude des patients recevant au moins un médicament à finalité hypnotique sans
autre médicament associé ................................................................................................................ 87
4. Étude des patients ayant au moins un médicament à finalité hypnotique associé
à au moins un autre traitement médicamenteux .................................................................... 90
III.
Discussion générale.....................................................................................................................119
A.
Interprétation des résultats obtenus, analyse de l’aspect pharmacologique .......119
1.
Données d’ordre général ........................................................................................................119
2.
Analyse des résultats de l’étude ancillaire ......................................................................120
B.
Analyse des pistes d’amélioration par des prescripteurs : aspect thérapeutique
134
1.
Étude des « associations sédatives » .................................................................................135
2.
Étude des « associations neutres ».....................................................................................139
3.
Limites des pistes d’amélioration envisagées dans la partie III-A .........................139
4.
Conclusion ...................................................................................................................................140
Conclusion générale ...............................................................................................................................141
Liste des annexes .....................................................................................................................................142
Bibliographie .............................................................................................................................................151
5
Liste des figures
Figure 1 : Hypnogramme représentant le déroulement d’une nuit de sommeil.
Figure 2 : Spectre de l’éveil au sein du sommeil et de la veille.
Figure 3 : Le système réticulé activateur ascendant.
Figure 4 : Interrupteur veille/sommeil.
Figure 5 : Récepteur H1 de l’histamine.
Figure 6 : Projections histaminergiques de l’hypothalamus : dans le cerveau, l’histamine
est produite dans le NTM (Noyau TubéroMamillaire) de l’hypothalamus.
Figure 7 : Structure du récepteur GABA-A.
Figure 8 : Modulation allostérique positive des récepteurs GABA-A.
Figure 9 : Formule chimique éclatée du loprazolam.
Figure 10 : Présentation du packaging de l’HAVLANE®.
Figure 11 : Formule chimique éclatée du lormétazépam.
Figure 12 : Présentation du packaging du NOCTAMIDE®.
Figure 13 : Formule chimique éclatée du témazépam.
Figure 14 : Présentation du packaging du NORMISON®.
Figure 15 : Formule chimique éclatée du nitrazépam.
Figure 16 : Présentation du packaging du MOGADON®.
Figure 17 : Formule chimique éclatée de l’estazolam.
Figure 18 : Présentation du packaging du NUCTALON®.
Figure 19 : Comparaison de l’utilisation à long terme des benzodiazépines hypnotiques
et des « Z drugs ».
Figure 20 : Formule chimique éclatée de la zopiclone.
Figure 21 : Présentation du packaging de l’IMOVANE®.
Figure 22 : Formule chimique éclatée du zolpidem.
Figure 23 : Présentation du packaging du STILNOX®.
Figure 24 : Formule chimique éclatée de la doxylamine.
Figure 25 : Présentation du packaging du DONORMYL® en comprimés.
Figure 26 : Formule chimique éclatée de la prométhazine.
Figure 27 : Présentation du packaging du PHÉNERGAN®.
Figure 28 : Formule chimique éclatée de l’alimémazine.
Figure 29 : Présentation du packaging du THÉRALÈNE® en comprimés.
Figure 30 : Présentation du packaging du THÉRALÈNE® en sirop.
6
Figure 31 : Graphique représentant la situation maritale des patients interrogés.
Figure 32 : Graphique représentant la situation professionnelle des patients interrogés.
Figure 33 : Graphique représentant le nombre de patients consommant chaque
substance.
Figure 34 : Graphique représentant les classes de médicaments utilisées à finalité
hypnotique chez les 348 patients consommant au moins un médicament dans cet
objectif.
Figure 35 : Graphique quantifiant les différentes associations de médicaments à visée
hypnotique.
Figure 36 : Graphique représentant le nombre de substances à visée hypnotique,
classées par grands groupes, consommées chez les patients n’ayant pas de traitement
associé.
Figure 37 : Graphique représentant la consommation des différentes substances
utilisées à visée hypnotique chez les patients ayant au moins un traitement associé.
7
Liste des tableaux
Tableau 1 : Tableau représentant les associations entre les médicaments utilisés à visée
hypnotique et ceux associés qui sont sédatifs.
Tableau 2 : Tableau des triples associations sédatives.
Tableau 3 : Tableau des triples associations sédatives déconseillées.
Tableau 4 : Tableau des associations entre les médicaments reçus à finalité hypnotique
et les médicaments associés considérés comme « neutres ».
Tableau 5 : Tableau représentant les associations sédatives « à revoir» selon les
prescripteurs.
Tableau 6 : Tableau des triples associations sédatives « à revoir » selon les
prescripteurs.
8
Liste des abréviations
A : Amygdale.
ADRO : Antagonistes Doubles des Récepteurs de l’Orexine.
AINS : Anti-Inflammatoire Non Stéroïdien.
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché.
ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament.
AntiH1 : Antihistaminiques de type 1.
ASRO-1 : Antagoniste Spécifique des Récepteurs à l’Orexine de type 1.
ASRO-2 : Antagoniste Spécifique des Récepteurs à l’Orexine de type 2.
ATD : Antidépresseur.
ATG : Antalgique.
BZD : Benzodiazépine.
CEIP-A : Centre d’Évaluation et d’Information sur les PharmacodépendancesAddictovigilances.
CETD : Centre d’Évaluation et de Traitement de la Douleur.
c-FOS : cellulaire-Féline OstéoSarcome.
CHU : Centre Hospitalo-Universitaire.
Cmax : Concentration Maximale de la substance.
CPF : Cortex PréFrontal.
DPP4 : DiPeptidyl Peptidase de type 4.
EEG : Électroencéphalogramme.
GABA : Gamma Amino-Butyrique Acide.
GAD : Glutamic Acid Decarboxylase.
GLP-1 : Glucagon Like Peptide de type 1.
H : Hippocampe.
HAS : Haute Autorité de Santé.
5-HT : 5 HydroxyTryptamine (=sérotonine).
Hy : Hypothalamus.
IgE : Immunoglobuline de type E.
IRSS : Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine.
LAT : Lateral hypothalamus.
L-DOPA : L-DihydrOxyPhénylAlanine.
LH-RH : Hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (aussi
gonadolibérine).
9
MAP GABA-A : Modulateur Allostérique Positif des récepteurs de type GABA-A.
ME : Moelle Épinière.
NA : Noyau Accumbens.
NSC : Noyau SupraChiasmatique.
NT : Tronc Cérébral.
NTM : Noyau TubéroMamillaire.
PB ou PEB : Prosencéphale Basal.
RCP : Résumé des Caractéristiques du Produit.
S : Striatum.
SERM : Modulateur Sélectif des Récepteurs aux Estrogènes.
T : Thalamus.
T1/2 : Demi-vie d‘élimination.
Tmax : Temps après administration ou la concentration de la substance est maximale
(Cmax) dans le sang.
TSH : Thyréostimuline ou Thyréotropine.
VIAAT : Vesicular Inhibitory Amino Acid Transporters.
VLPO : Noyau Pré-Optique VentroLatéral.
10
Introduction
Au même titre que l’on respire ou que notre sang circule dans notre corps grâce à la
pompe qu’est notre cœur, le sommeil est avant tout une fonction vitale. En effet, nous
passons presque un tiers de notre vie à dormir, cette fonction a un rôle clé pour l’être
humain. Il a été démontré que le retard accumulé de sommeil ou la privation de sommeil
peut engendrer des conséquences à court terme : une baisse de la vigilance peut avoir
des retentissements importants que ce soit au niveau scolaire ou professionnel tel que la
baisse potentielle du niveau de concentration ; au niveau social ce qui peut se manifester
par un éventuel repli sur soi. Si l’on s’intéresse à l’impact positif du sommeil sur le long
terme, il a été démontré tout d’abord que cela joue un rôle majeur sur nos capacités
cognitives, d’apprentissage, ou encore sur notre capacité à « affronter » une situation
nouvelle. Bien évidemment, le sommeil aura également une action indéniable sur notre
bien-être au quotidien. Ce besoin en sommeil va varier d’une personne à une autre
(petits et gros dormeurs), ainsi qu’en fonction de l’âge ou de l’environnement ou encore
des habitudes de vie de la personne. Sa fonction restera la même, consolider la mémoire
innée et la mémoire acquise en permettant de maintenir les connexions entre les
neurones. Le sommeil va permettre de favoriser le stockage et l’organisation de
nouvelles connaissances. Le cerveau a pour cela besoin d’être coupé de toutes les
stimulations extérieures. A l’égale d’une position assise ou allongée pour reposer les
muscles et les articulations, le sommeil est le moyen de récupération du cerveau (1) (2).
Il paraît donc évident qu’un manque de sommeil a des conséquences néfastes pour la
santé humaine. Quelle qu’en soit la cause, car il existe en effet une classification bien
précise des différents troubles du sommeil, toute manifestation de tels signes doit
nécessiter une évaluation clinique diagnostique afin de solutionner au mieux ces
problèmes de sommeil. Nous aborderons tout cela plus en détails par la suite.
Le travail en officine de ville permet de se rendre compte très rapidement de plusieurs
aspects importants concernant les troubles du sommeil, comme notamment que près
d’un français sur cinq semble en souffrir (1). La demande se manifeste soit par du
conseil ou par la présentation d’ordonnances de médicaments à visée hypnotiques,
prescrits par un médecin. Il est fréquent de voir des ordonnances d’hypnotiques
normalement prescrites pour 28 jours, or le traitement principal des troubles du
sommeil doit être ponctuel, renouvelées en continu après de nombreux essais pour
11
essayer de diminuer ces consommations. Un rapport de l’ANSM (Agence Nationale de
Sécurité du Médicament) datant de décembre 2013 stipulait déjà que parmi les
consommateurs de benzodiazépines hypnotiques, 17% (3) prenaient leur traitement en
continu. Autre constat, le nombre de personnes qui arrivent à l’officine avec des
ordonnances d’hypnotiques et qui présentent un traitement concomitant (ancien ou
nouveau), de part les nombreux symptômes associés (4) (5) à l’insomnie chronique,
pouvant avoir une influence sur leur sommeil est loin d’être à négliger.
Une étude vient d’être menée par le service de pharmacologie clinique du CHU (Centre
Hospitalier Universitaire) de Nantes : « HYPNOSIS ». Elle a pour objectif de caractériser
les différentes substances, médicamenteuses ou pas, prises pour améliorer le sommeil.
Parmi les items recueillis au cours de cette étude, figure l’ensemble des médicaments
pris par les patients. Ces traitements sont susceptibles d’avoir un impact positif ou
négatif sur le sommeil.
Le travail est bâti à partir des résultats de l’étude. Est-il possible d’optimiser d’un point
de vue pharmacologique les prescriptions concernant les troubles du sommeil afin
d’éviter des effets cumulatifs indésirables ou antagonistes lorsqu’une personne se voit
prescrire un traitement pour le sommeil, et qu’elle prend déjà d’autres molécules pour
traiter un autre trouble mental ou une autre pathologie ? Et si oui, dans quelles
proportions une amélioration est envisageable ?
Ainsi, nous allons dans un premier temps faire le point sur les différents troubles du
sommeil existants et comment les différencier pour ensuite aborder la place des
diverses molécules d’intérêts dans le traitement des troubles du sommeil en fonction
des recommandations actuelles (de l’ANSM et de l’HAS : Haute Autorité de Santé) (6) (7)
(8) (9). Dans un deuxième temps, nous nous intéresserons aux patients de l’étude
« HYPNOSIS » qui en plus de consommer des médicaments à visée hypnotiques sont
sous traitement pour des pathologies en lien ou complètement annexes et à partir d’une
analyse pharmacologique tenter de proposer des pistes d’amélioration.
12
I.
Les troubles du sommeil : classification des différents troubles du sommeil et
revue des thérapeutiques recommandées
A.
Classification des troubles du sommeil
1.
Architecture du sommeil
Avant d’aborder les troubles du sommeil, il paraît indispensable de faire un petit rappel
sur l’architecture du sommeil. Grâce à un examen de polysomnographie, on peut
enregistrer et étudier les données du sommeil tout au long de la nuit. Des électrodes
collées au niveau du crâne, des yeux et des muscles vont permettre d’enregistrer
respectivement l’activité électrique du cerveau, les mouvements oculaires ainsi que
l’activité musculaire. Ainsi, on va se rendre compte qu’au cours d’une nuit, l’être humain
effectue plusieurs cycles similaires (entre 3 et 5 en fonction des sujets) d’une durée
moyenne de 100 minutes, eux-mêmes découpés en plusieurs stades qui se distinguent
aisément de part l’activité électrique du cerveau, les mouvements des yeux ou les
réflexes musculaires qui changent d’un stade à un autre.
On va donc distinguer cinq stades distincts :
-
le sommeil paradoxal ou à mouvements oculaires rapides. Dans cet état, le réveil est
difficile, l’activité musculaire est quasi nulle alors que le cerveau reste actif (idem
phase 1 du sommeil non paradoxal). Ce stade, comme les autres se répète donc
cycliquement toutes les 80 à 100 minutes au cours d’une nuit ; néanmoins, la durée
des phases de sommeil paradoxal a tendance à s’allonger en deuxième partie de nuit
à l’inverse des stades 3 et 4 du sommeil non paradoxal qui sont plus importants dans
la première moitié de la nuit et qui diminuent au fur et à mesure de l’avancée de
cette dernière.
-
le sommeil à ondes lentes ou sommeil non paradoxal va lui se découper en quatre
sous stades distincts qui apparaissent successivement après le coucher ; dans un
premier temps vient le stade 1 du sommeil à ondes lentes caractérisé par un état de
transition entre la veille et le sommeil, ce stade ne représente que 5% de la nuit
environ. Vient ensuite le stade 2 du sommeil à ondes lentes où la diminution de
l’activité cérébrale s’amplifie encore un peu plus. Ce stade est caractérisé par des
ondes spécifiques à l’EEG (ÉlectroEncéphaloGramme) et correspond à environ
50%du temps de sommeil. Enfin, le stade 3 et 4 du sommeil à ondes lentes
13
apparaissent naturellement et se caractérisent par un ralentissement toujours plus
important de l’activité cérébrale, il devient de plus en plus difficile de réveiller la
personne en état de sommeil profond dans la mesure où elle devient bien moins
réactive aux stimuli extérieurs. Ces deux sous-stades représentent environ 20% du
temps de sommeil (1). La figure ci-dessous nous montre l’enchaînement des
différents cycles successifs au cours d’une nuit de sommeil :
Figure 1 : Hypnogramme représentant le déroulement d'une nuit de sommeil. (1).
En observant l’hypnogramme ci-dessus, on se rend compte que plus la durée du
sommeil avance et plus la durée des phases du sommeil paradoxal s’allonge et les phases
3 et 4 du sommeil à ondes lentes ont tendance à disparaitre.
2.
Classification des troubles du sommeil
a)
Les troubles primaires du sommeil
On parle de troubles primaires du sommeil lorsqu’on ne peut affecter aucune autre
cause parmi celles énoncées dans la liste suivante : autre trouble mental, pathologie
médicale ou substance pouvant perturber le sommeil. Par conséquent, on en déduit que
ces troubles résultent d’anomalies endogènes des mécanismes responsables de la
genèse du sommeil (10).
14
(1)
Les dyssomnies
Elles se caractérisent par une perturbation au niveau de l’endormissement, du maintien
du sommeil et de la vigilance diurne.
(a)
L’insomnie primaire
Le diagnostic d’insomnie primaire doit être posé lorsque le patient se plaint d’une
latence d’endormissement importante et/ou de réveils nocturnes et/ou d’un sommeil
non réparateur pendant au moins un mois. Cette insomnie primaire doit être à l’origine
d’un retentissement négatif en journée : moindre productivité au travail, stress lié aux
relations sociales et professionnelles, irritabilité diurne, mauvaise concentration... De
plus, ce problème d’insomnie ne doit pas être du à un autre trouble mental (humeur
dépressive, anxieuse,…) ou bien à l’ingestion de substances pouvant affecter le sommeil
sinon le diagnostic initial devrait être revu et modifié.
Bien évidemment, les personnes souffrant d’insomnies primaires peuvent présenter
d’autres signes caractéristiques telle qu’une angoisse (11) plus marquée à l’approche de
l’heure du coucher et d’un conditionnement négatif autour de cela, plus l’individu
s’efforce de dormir, plus il devient frustré et angoissé et moins il s’avère capable de
dormir. Et à l’inverse, il n’aura parfois aucune difficulté, et ceux malgré lui, à trouver le
sommeil dans des situations où il n’essaye pas d’y arriver comme en regardant la
télévision ou en lisant (10).
De cette souffrance marquée en journée, l’individu souffrant d’insomnie primaire peut
acquérir des comportements qui lui seront défavorables comme le fait de faire des
siestes allongées (12), ou de se coucher de plus en plus tard le soir. Un individu souffrant
d’insomnie primaire sera aussi plus sensible à la moindre diminution de son temps de
sommeil.
Environ 15 à 20% des personnes ayant fait des examens plus approfondis dans un
centre spécialisé pour des troubles du sommeil seraient en proie à des troubles
d’insomnie primaire (10).
15
(b)
L’hypersomnie primaire
Le diagnostic d’hypersomnie primaire doit être posé lorsque le patient souffre d’une
somnolence excessive depuis au moins un mois, ce qui se manifeste par des nuits à
rallonge et des siestes diurnes quasi quotidiennes qui s’avèrent en plus très souvent
vécues comme non réparatrices (10). De la même manière que pour l’insomnie primaire,
l’hypersomnie primaire est à l’origine d’une souffrance diurne de part les difficultés
pouvant être rencontrées au travail pour se concentrer, et encore plus dans la mesure où
l’hypersomniaque aura de vraies difficultés à se réveiller le matin ce qui peut le rendre
confus ou irritable. La somnolence diurne survient progressivement à l’inverse d’une
« attaque » de sommeil comme chez les narcoleptiques. Cette baisse de vigilance
survient généralement lors d’activités peu stimulantes (conférence, lecture, conduite sur
de longues distances…) (13). La souffrance peut être d’autant plus accentuée que la
somnolence, souvent attribuée à tort à de l’ennui ou de la paresse, peut être à l’origine
d’une rupture des relations sociales et familiales.
Une forme particulière dite récurrente de l’hypersomnie primaire, aussi appelée
syndrome de Kleine-Levin est diagnostiquée lorsqu’il y a des périodes de somnolence
excessive pendant au moins trois jours et ce plusieurs fois par an, pendant au moins
deux ans (14). Dans ce type de cas, la personne est capable de dormir presque 20 heures
d’affilées. Les épisodes de récurrence sont aussi accompagnés de signes cliniques
témoignant une certaine désinhibition avec des comportements de type masturbations
manifestes chez les hommes et hyperphagie compulsive chez les femmes (10) (15). On
retrouvera aussi parfois une certaine irritabilité et des comportements impulsifs.
(c)
La narcolepsie
Le diagnostic de narcolepsie doit être posé lorsque quotidiennement, pendant au moins
trois mois, surviennent des attaques irrésistibles d’un sommeil réparateur. Ces attaques
peuvent réapparaître quelques heures seulement après la dernière. La somnolence sera
comme dans l’hypersomnie primaire exacerbée lors des situations peu stimulantes et
peut durer d’une dizaine de minutes à une heure (10). Les patients narcoleptiques
doivent également présenter au moins l’un des deux symptômes suivants pour que le
diagnostic soit envisagé clairement :
-
une cataplexie, c’est-à-dire des épisodes de perte soudaine bilatérale et réversible
du tonus musculaire, d’une durée de quelques secondes à quelques minutes et le plus
16
souvent en rapport avec des émotions intenses (colère, surprise, rire…). Ces épisodes
de cataplexie ne se prolongent pas souvent par une phase de sommeil lorsqu’ils sont
eux-mêmes prolongés (10). La cataplexie n’apparaît pas en même temps que la
somnolence mais bien des années plus tard ce qui peut être responsable d’un
diagnostic tardif chez certains individus ne considérant pas la somnolence diurne
excessive comme un symptôme d’alerte en soit. La perte du tonus musculaire peut ne
pas être visible par l’entourage : simple relâchement de la mâchoire, chute des
paupières ; elle peut aussi être beaucoup plus impressionnante et se manifester par
la chute de la personne ou des objets qu’elle tient.
-
l’intrusion récurrente d’éléments du sommeil paradoxal lors des transitions
veille-sommeil se manifestant par des paralysies de la musculature volontaire ou
des hallucinations oniriques (16) soit juste avant l’endormissement (hallucinations
hypnagogiques) ou bien juste après le réveil (hallucinations hypnopompiques).
Certains individus ressentent même, en plus de leurs attaques répétées de sommeil, une
somnolence diurne excessive (17) ce qui peut parfois faire penser à un hypersomniaque
primaire. Comme vu précédemment, les troubles narcoleptiques ont des conséquences
néfastes sur les relations sociales des personnes qui en souffrent car de peur de
s’endormir subitement ou de faire une cataplexie, les narcoleptiques hésitent à
s’engager dans des relations. Et quand bien même ils s’efforceraient d’essayer de créer
des liens, tous leurs efforts consentis pour essayer de maîtriser au mieux leurs émotions
afin d’éviter une cataplexie pourraient être perçus comme un manque d’expressivité
pouvant jouer en leur défaveur. Bien sûr, n’oublions pas de mentionner le risque
encouru dès lors qu’une personne souhaite utiliser un véhicule motorisé.
(d)
Les troubles du sommeil liés à la respiration
Le diagnostic de trouble du sommeil lié à la respiration doit être posé lorsqu’il y a un
fractionnement du sommeil entraînant une somnolence diurne excessive (et c’est bien
cela la plainte principale) ou de l’insomnie, à cause d’anomalies de la ventilation
survenant pendant le sommeil. Cette somnolence diurne excessive est liée au fait qu’il y
a de nombreux réveils nocturnes lorsque l’individu tente de retrouver son souffle (10).
La somnolence, bien que variable, peut être extrême et dans certains cas, le sujet peut
s’endormir en parlant ou en marchant. L’insomnie, les nombreux réveils nocturnes ou
encore le sommeil non réparateur sont plus rarement le symptôme d’appel ou la plainte
17
principale car le sujet peut ne pas toujours avoir conscience de ses réveils se
manifestant par des ronflements bruyants, du « gasping » (18) (des inspirations brèves
profondes type agonique), des gémissements, des marmonnements ou bien même des
mouvements du corps entier. C’est donc plus souvent l’entourage qui est gêné de ces
réveils fréquents ce qui parfois peut nécessiter de changer de lit voire de chambre.
Néanmoins, il paraît évident de signaler toute l’anxiété que peut entraîner de tels
troubles chez les sujets qui en souffrent, qui se plaignent également de ne pas être
reposé au réveil et qui peuvent subir une ivresse du sommeil (10).
On classe les troubles du sommeil liés à la respiration en trois groupes :
-
le syndrome d’apnée obstructive, qui est la forme la plus commune (4), caractérisé
par des épisodes répétés d’obstruction des voies aériennes supérieures. Le
ronflement correspond donc au passage de l’air dans un conduit plus ou moins
obstrué jusqu’au prochain silence causé par l’obstruction complète et au gasping
signifiant le réveil pour respirer de nouveau. Dans ce cas-là, la commande centrale de
la respiration et les mouvements respiratoires thoraciques et abdominaux ne sont
pas touchés.
-
le syndrome d’apnée centrale caractérisé par des arrêts respiratoires ; dans ce caslà, les mouvements respiratoires ne sont pas maintenus. Il touche plus fréquemment
les personnes âgées suite à des affections cardiologiques (19) ou neurologiques
modifiant la régulation de la ventilation.
-
le syndrome d’hypoventilation alvéolaire centrale caractérisé par une altération
du contrôle de la ventilation responsable d’un taux anormalement bas d’oxygène
artériel qui est encore plus diminué pendant le sommeil.
Cas particulier de l’enfant : chez les enfants, les signes et les symptômes des troubles du
sommeil liés à la respiration (presque exclusivement de type apnée obstructive) sont
moins marqués ce qui rend le diagnostic plus délicat. Des symptômes de type éveils
agités, énurésie nocturne (chez un enfant précédemment propre), postures inhabituelles
de sommeil peuvent alerter. Chez les enfants de moins de cinq ans, les symptômes
d’appels seront surtout nocturnes à l’inverse des plus grands qui manifesteront plutôt
de la somnolence diurne, des difficultés d’attention et d’apprentissage voir des
céphalées matinales (10).
18
(e)
Les troubles du sommeil liés au rythme
circadien
Le diagnostic de troubles du sommeil lié au rythme circadien (auparavant nommé
trouble du rythme veille-sommeil) doit être posé lorsque le sujet se plaint d’un
fractionnement persistant ou récurrent de son sommeil qui serait lié à une altération du
fonctionnement de l’horloge biologique ou à un défaut de synchronisation entre le
rythme veille-sommeil du sujet et le rythme veille-sommeil approprié à son
environnement (10) (20). Les sujets souffrants de ce type de troubles vont parfois se
plaindre d’insomnie et à d’autres moments, ils se plaindront plus de somnolence.
Quoiqu’il en soit, bien qu’un bon nombre de ces sujets ne consultent pas lorsqu’ils
présentent ce genre de symptômes jugeant que ce n’est pas si grave, les retentissements
diurnes et les conséquences sur les relations dans le contexte professionnel ou amical ne
sont pas à négliger (21). Il existe différents sous-types de troubles du sommeil lié au
rythme circadien (22), parmi lesquels on retrouve :
-
le type avec retard de phase est caractérisé par un décalage entre le rythme veillesommeil de l’individu et les exigences d’une vie classique en société, c’est-à-dire que
ces individus présentent souvent une incapacité à trouver le sommeil en avançant
leur coucher à une heure raisonnable, c’est pourquoi on va souvent qualifier ces
individus de « couche-tard ». Mais comme leur rythme de veille-sommeil reste
régulier, bien qu’en décalage par rapport à une personne ne souffrant pas de ce type
de symptômes, leur réveil à une heure normale (en lien avec leurs obligations
sociales et/ou professionnelles) sera beaucoup plus difficile et les épisodes de
somnolence diurne seront fréquents de part le manque de sommeil qui s’accumule
au fil des jours. Leur productivité étant maximale en fin de soirée n’est en rien pour
arranger le problème ce qui incite souvent ces personnes à avoir une mauvaise
hygiène du sommeil. C’est aussi pourquoi ces personnes auront souvent tendance à
se lever plus tard le matin lors des week-ends ou des vacances. A noter que ce type
de troubles du sommeil est souvent retrouvé chez des personnes présentant des
traits de personnalité schizoïde (qui se caractérise par un manque d’attrait pour les
relations
sociales ;
les
loisirs
et
activités
professionnelles
sont
souvent
indépendantes et solitaires) et évitante particulièrement chez l’adolescent, ainsi que
des symptômes dépressifs (10).
-
le type jet-lag résulte d’un antagonisme entre le rythme veille-sommeil imposé par
le système circadien et celui qui est requis par un nouveau fuseau horaire. Plus le
19
nombre de fuseaux horaires traversés est important et plus les troubles seront
importants. Les voyages vers l’est (avec donc une avancée du rythme veille-sommeil)
sont souvent moins bien tolérés que les voyages vers l’ouest avec un retard du
rythme veille-sommeil.
-
le type travail posté est caractérisé par un décalage entre le rythme veille-sommeil
généré par le système circadien endogène et le rythme veille-sommeil requis pour le
travail en question. Ainsi, les personnes présentant ce trouble souffriront d’un
sommeil très souvent raccourci et de vrais troubles de la continuité du sommeil (20).
-
le type non spécifié : on regroupera à l’intérieur de ce groupe le type avec avance de
phase qui est l’analogue inverse du retard de phase c’est-à-dire que la personne
éprouvera les pires difficultés à rester éveillée en soirée et se plaindra de réveils
spontanés précoces dans la matinée. On retrouvera également dans ce groupe les
individus souffrant d’une alternance veille-sommeil différente de 24 heures, leur
rythme circadien s’effectuant sur une période légèrement supérieure à 24 heures et
ce malgré, la présence dans l’environnement, d’indices temporels évoquant une
périodicité de 24 heures. Ainsi, ces personnes vont alterner les périodes d’insomnie à
l’endormissement, de somnolence diurne et de difficultés de maintien de l’éveil en
soirée (10).
(f)
Les dyssomnies non spécifiées
Le diagnostic de dyssomnie non spécifiée doit être posé lorsque l’insomnie,
l’hypersomnie ou les perturbations du rythme circadien dont souffre le sujet ne remplit
pas les critères de dyssomnies spécifiques. Par exemple, on retrouvera les plaintes
d’insomnie ou d’hypersomnie en lien avec des facteurs externes (bruit, lumière…). Les
problèmes de somnolence excessive due à une privation persistante de sommeil en font
également partie. On regroupera également dans cette classe deux types de symptômes
également bien connus qui sont le syndrome des jambes sans repos et celui des
mouvements périodiques des membres. Le premier se caractérise par un besoin
impérieux de bouger les bras ou les jambes, associé à des sensations désagréables de
type fourmillement, chatouillement, picotement. Ces symptômes sont d’autant plus
exacerbés en période de repos ou durant la nuit. Ces mouvements seront responsables
d’un retard de l’endormissement ou de réveils nocturnes pouvant conduire à une fatigue
quotidienne. Le second se caractérise par des secousses répétées, brèves et de faible
20
amplitude des membres ; ils sont plus importants au moment de l’endormissement et
disparaissent en stades 3 et 4 du sommeil à ondes lentes et en sommeil paradoxal. Ils
apparaissent généralement toutes les vingt à soixante secondes (10).
(2)
Les parasomnies
Les parasomnies correspondent à des comportements anormaux ou des phénomènes
physiologiques survenant soit au cours des stades spécifiques du sommeil soit au cours
des transitions veille-sommeil. Il n’y a pas d’anomalies des mécanismes à l’origine des
états de veille et de sommeil ou de leur horaires. Elles seraient plus définies par
l’activation de systèmes physiologiques, comme le système nerveux autonome, le
système moteur ou bien encore le système cognitif, à des moments où ils ne devraient
pas l’être. Ainsi, plus qu’une insomnie ou une somnolence diurne, la plainte des
personnes souffrant de parasomnies réside plus dans l’existence de comportements
inhabituels durant le sommeil (10). Les phénomènes de parasomnies comprennent les
cauchemars, les terreurs nocturnes, le somnambulisme et les parasomnies non
spécifiées.
(a)
Les troubles type cauchemars
Le diagnostic de troubles type cauchemars (auparavant nommé rêves d’angoisse) doit
être posé lorsque le sujet se plaint de faire des rêves effrayants qui provoquent quasi
systématiquement un réveil. La personne est, dès son réveil, complètement éveillée et
dans un état de vigilance totale. Elle peut en plus présenter une légère tachycardie et
tachypnée accompagnées de sueurs témoignant d’une activation du système
neurovégétatif. Une composante anxiogène peut être présente rendant le nouvel
endormissement encore plus difficile. Ainsi, plus que les conséquences néfastes sur les
activités journalières que pourraient avoir des réveils nocturnes répétés, c’est plus une
détresse subjective du sujet qui est décrite. Ces cauchemars survenant le plus souvent
en phase de sommeil paradoxal, on comprend donc aisément pourquoi les cauchemars
peuvent survenir de manière cyclique toutes les 100 minutes environ avec cependant
une nette tendance à survenir en deuxième partie de nuit. Autre fait important
caractérisant les cauchemars, l’individu qui y est sujet se souviendra de son rêve et sera
21
à même de décrire précisément le contenu onirique (1) . Dans la majeure partie des cas,
le contenu du rêve est centré sur un danger physique imminent (10).
De nombreux traitements médicamenteux peuvent interférer avec le système nerveux et
provoquer des cauchemars, c’est le cas de la L-DOPA (L-DihydrOxyPhénylAlanine) et
d’autres agonistes dopaminergiques, des bêtabloquants et d’autres médications à visée
anti-hypertensive et des antidépresseurs (23) (24). Ces derniers agissant en supprimant
le sommeil paradoxal (partiellement ou en totalité).
(b)
Les terreurs nocturnes
Le diagnostic de terreurs nocturnes doit être posé lorsque le sujet subit des réveils
soudains qui débutent par un cri de terreur ou des pleurs. Ces phénomènes peuvent
durer entre une et dix minutes sans qu’il soit possible de réveiller l’individu pour le
rassurer. À l’inverse des cauchemars, les terreurs nocturnes apparaissent plus dans le
premier tiers de la nuit. Par ailleurs, il est souvent délicat pour l’individu qui en souffre
de raconter clairement ses rêves ; des images isolées peuvent néanmoins lui revenir
mais il est clair qu’à son réveil le lendemain matin, l’amnésie de l’événement est totale.
Cependant, comme dans le cas des cauchemars, la personne va montrer une activation
du système neurovégétatif (sueurs, augmentation de la température corporelle,
tachycardie,…) témoignant d’une peur intense. De plus, il peut également y avoir une
activation motrice se manifestant par le fait de donner des coups ou de prendre la fuite .
Cette agitation résulte plus d’une représentation physique du rêve de l’individu dans
lequel il essaye de se défendre ou de prendre la fuite pour se protéger, sans intention de
blesser son entourage qui peut vouloir le réveiller (10).
À noter qu’il est intéressant de préciser que bon nombre d’individus souffrant de
terreurs nocturnes rapportent une histoire familiale de terreurs nocturnes ou de
somnambulisme chez des parents biologiques (25). Néanmoins, le mode de
transmission d’une génération à une autre reste inconnu.
(c)
Le somnambulisme
Le diagnostic de somnambulisme doit être posé lorsque l’individu est sujet à des
épisodes répétés de comportements moteurs plus ou moins complexes survenant
pendant le sommeil et au cours desquels il peut quitter son lit et déambuler. Ces
22
phénomènes apparaissent plutôt en phase de sommeil à ondes lentes donc le plus
souvent en première moitié de nuit. L’individu montre une diminution de la vigilance, a
un visage inexpressif, et il est également moins sensible, ce qui rend d’ailleurs son réveil
par son entourage plus délicat. Quand bien même ses proches réussiraient à le réveiller,
le sujet resterait désorienté, confus, en pleine ivresse de sommeil et dans l’incapacité de
se remémorer des rêves qu’il aurait pu faire. Le sujet récupère de ces épisodes pouvant
durer quelques minutes après un laps de temps avant de retrouver une vigilance totale.
Bien évidemment, les conséquences sociales pour la personne qui en souffre peuvent
être très handicapantes dans la mesure où cela conduit à un isolement de peur que des
proches se rendent compte de son problème.
Ces manifestations peuvent être légères comme beaucoup plus complexes. En effet, le
sujet peut être amené à simplement s’asseoir dans son lit, regarder autour de lui ou tirer
la couverture sur lui. Mais parfois, l’individu peut vraiment sortir du lit et même de sa
chambre pour aller aux toilettes, dans la cuisine où il peut manger, utiliser la salle de
bain, parler ou encore même sortir dehors, le tout sans ne garder aucune trace en
mémoire de tous ces faits marquants. Ce n’est parfois qu’en se réveillant à un autre lieu
que celui ou il s’est couché que le sujet peut prendre conscience de la situation (10).
Comme pour les terreurs nocturnes, il semble évident qu’il y ait une notion de génétique
quand à l’incidence du somnambulisme. En effet, jusqu’à 80% des individus présentant
un somnambulisme ont des antécédents familiaux de somnambulisme ou de terreurs
nocturnes. Il y a une corrélation entre le risque de présenter des épisodes de
somnambulisme et le nombre de parents biologiques du premier degré ayant présenté
de tels symptômes ; plus le nombre de descendants ayant présenté ce type de troubles
est élevé et plus le risque d’avoir le même type de pathologies est élevé (10) (25).
(d)
Les parasomnies non spécifiées
Le diagnostic de parasomnie non spécifiée doit être posé lorsque surviennent pendant le
sommeil ou les transitions veille-sommeil des comportements anormaux ou des
phénomènes physiologiques ne remplissant pas les critères d’une parasomnie
spécifique. Parmi celles-ci, on retrouve les troubles du sommeil paradoxal se
manifestant comme dans le somnambulisme, par une activité motrice dominante,
souvent de nature violente, mais qui apparaît plus tardivement dans la nuit, comme on
peut s’en douter de par le fait qu’il s’agisse du sommeil paradoxal qui est perturbé. Ces
23
mouvements sont accompagnés de rêves dont le sujet va garder des souvenirs précis.
Autre pathologie classée dans ce groupe, la paralysie du sommeil est décrite par une
incapacité à réaliser des mouvements volontaires au cours de la transition entre l’état de
veille et le sommeil. La paralysie peut être hypnagogique (à l’endormissement) ou
hypnopompique (au réveil). Cette paralysie serait incriminée à une anxiété extrême (10)
(26). Enfin, on classera dans cette catégorie toute parasomnie, lorsque le spécialiste est
dans l’impossibilité de dire si elle est d’origine primaire, due à une affection médicale ou
à une substance.
b)
Les troubles du sommeil en rapport avec un autre trouble
mental
(1)
L’insomnie liée à un autre trouble mental
Le diagnostic d’insomnie lié à un autre trouble mental doit être posé lorsque la plainte
essentielle du sujet qui en souffre, est une difficulté d’endormissement, des réveils
nocturnes répétés ou bien un sommeil non réparateur durant depuis au moins un mois
et ayant pour conséquence d’entraîner une fatigue diurne, avec tout l’impact que cela
peut générer sur le plan social, familial ou encore professionnel (10). Ces troubles sont
liés à un trouble mental de type troubles de l’humeur, épisode dépressif majeur (4),
schizophrénie (27), troubles bipolaires (28) ou encore troubles anxieux (4). Néanmoins,
comme il a pu être précisé auparavant, la plainte du patient est avant tout portée sur son
sommeil et celle-ci doit être jugée suffisamment sévère pour qu’un examen clinique
puisse être fait. Cet examen peut mettre en évidence un trouble mental sous-jacent qui
pourrait être à l’origine de ces problèmes d’insomnie (10). Les individus se plaignant
d’une insomnie en rapport à trouble mental vont, comme pour des insomniaques de
type
primaire,
présenter
un
certain
conditionnement
négatif
autour
de
l’endormissement, générant une certaine anxiété quand l’heure de se coucher approche,
une tendance à passer trop de temps au lit pour récupérer du sommeil. De plus, ils
seront aussi plus à même de s’endormir à des endroits inhabituels ou dans un lieu où ils
n’ont pas l’habitude de dormir et à un moment pas toujours propice au sommeil. On
rapporte également chez beaucoup de ces patients, une consommation de multiples
médicaments dans le but de corriger leurs troubles (10).
24
(2)
L’hypersomnie liée à un autre trouble mental
Le diagnostic d’hypersomnie liée à un autre trouble mental doit être posé lorsque la
plainte essentielle du sujet est une somnolence excessive depuis au moins un mois et se
manifestant par des épisodes de sommeils prolongés et/ou des épisodes de somnolence
diurne quasiment tous les jours. Cette somnolence excessive a des retentissements sur
la vie en société de l’individu, qui souffrira davantage d’un manque d’énergie constant et
d’une moindre capacité à se concentrer que de la somnolence diurne en elle-même.
Comme pour l’insomnie liée à un trouble mental, la plainte résultant de l’hypersomnie
(donc axée sur un trouble du sommeil) peut aussi venir du fait qu’il paraît moins
compliqué, moins gênant et surtout moins mal perçu dans certains milieux de se
plaindre d’un simple trouble du sommeil plutôt que de rapporter des symptômes
évocateurs d’une dépression ou d’un trouble anxieux. L’hypersomnie liée à un autre
trouble mental est souvent une caractéristique des dépressions majeures de l’adolescent
et du jeune adulte (10) (29).
(3)
Distinction entre insomnie /hypersomnie primaire et
insomnie/hypersomnie due à un autre trouble mental
Dans la mesure où les personnes se plaignant de tels symptômes se focalisent sur leurs
troubles du sommeil et ne rapportent pas toujours, d’un premier abord, des signes
évocateurs d’un autre trouble mental, la distinction entre les deux semble ardue. Les
premiers signes laissant entrevoir la possibilité d’un éventuel trouble mental sousjacent n’apparaîtront que lors d’un examen plus approfondi. C’est d’ailleurs lors de cette
entrevue que le patient va faire une confusion très courante, il attribue à son mauvais
sommeil, les symptômes liés au trouble mental, alors qu’en l’occurrence, c’est l’inverse
(10). L’insomnie ou l’hypersomnie peut se révéler être le symptôme prédominant et qui
reste à l’origine de sa plainte et donc de sa consultation.
Si l’on doit résumer la situation, trois critères principaux permettent donc de
différencier insomnie/hypersomnie primaire et insomnie/hypersomnie liée à un autre
trouble mental :
-
Le trouble du sommeil est attribuable à un autre trouble mental pour autant que
l’évolution du trouble du sommeil est directement liée à l’évolution du trouble
mental, bien que dans certains cas, comme nous le verrons ultérieurement, les
25
troubles du sommeil type insomnie ou hypersomnie peuvent perdurer un certain
temps et ce malgré la prise en charge du trouble mental qui en est initialement la
source.
-
La plainte d’insomnie ou d’hypersomnie doit être suffisamment sévère pour
nécessiter à elle seule un examen clinique.
-
Enfin, la symptomatologie doit entièrement répondre aux critères d’un autre trouble
mental spécifique. Il paraît plus judicieux d’expliquer cette notion avec des exemples
pour bien comprendre les nuances. Si une personne se plaint d’insomnie ou
d’hypersomnie accompagnée de symptômes type humeur dépressive, anxiété ou
autre, mais que ces symptômes ne remplissent pas les critères d’un trouble mental
spécifique, l’insomnie ou l’hypersomnie sera qualifiée de primaire. De même, on
conclura au même diagnostic lorsqu’une personne souffrant d’une insomnie ou
hypersomnie chronique et que survient plus tardivement une éventuelle dépression
ou un éventuel trouble anxieux. Si les troubles d’insomnie ou d’hypersomnie,
persistent longtemps après la disparition des symptômes se rapportant au trouble
mental, il semble plus judicieux de remplacer la notion d’insomnie/hypersomnie lié à
un autre trouble mental par celle d’insomnie/hypersomnie primaire (10).
(4)
Caractéristiques du sommeil des différents troubles
mentaux concernés
Les individus présentant un trouble dépressif majeur se plaindront souvent d’une
latence de l’endormissement augmentée, de réveils nocturnes ou encore de réveils
matinaux précoces sans qu’il y ait la moindre possibilité de se rendormir. Ces sujets
présenteront également à l’examen polysomnographique une diminution des stades 3 et
4 du sommeil à ondes lentes, un raccourcissement de la latence du sommeil paradoxal
c’est-à-dire une première période de sommeil paradoxal écourtée ou encore une
augmentation du nombre des mouvements oculaires rapides en période de sommeil
paradoxal. A noter que parmi les personnes souffrant de dépression, 40 à 60% d’entre
elles présenteront des anomalies du sommeil lorsqu’elles sont en ambulatoire ; ce
chiffre peut atteindre 90% pour les personnes hospitalisées (10).
Beaucoup de ces symptômes seront également retrouvés chez les sujets schizophrènes,
ou chez les individus bipolaires en phase d’accès maniaque, mais en l’occurrence ils ne
constituent que très rarement la plainte principale du patient. Pour tous les patients
26
bipolaires, les symptômes en rapport avec le sommeil, seront distincts en fonction de la
nature de l’épisode : en phase maniaque, les individus sont insomniaques. A l’inverse, en
phase dépressive, les sujets souffriront plus d’hypersomnie (10).
Chez les personnes souffrant d’une anxiété, on retrouvera également des difficultés pour
s’endormir avec des réveils nocturnes fréquents émanants de ruminations ou d’une
hyper-vigilance constante. Les individus souffrant quant à eux de troubles paniques,
peuvent être constamment réveillés par des attaques de panique nocturnes (10).
La résolution des troubles du sommeil suit en général l’évolution du trouble mental qui
en l’est à l’origine mais il s’avère que, dans certains cas, la résolution des troubles du
sommeil se fait en décalage par rapport à l’amélioration du trouble mental. Dans les
troubles dépressifs traités par antidépresseurs, la normalisation de l’humeur sous
traitement peut être relativement rapide alors que les troubles du sommeil peuvent
perdurer plus longtemps (10).
c)
Les troubles du sommeil dûs à une affection médicale
générale
(1)
Les différents sous-types et les caractéristiques
diagnostiques justifiant d’une telle appellation
Le diagnostic de trouble du sommeil dû à une affection médicale générale doit être posé
lorsque la perturbation du sommeil est suffisamment sévère pour justifier elle-même un
examen clinique. Ce dernier doit tout d’abord permettre de valider la présence d’une
affection médicale générale et doit aussi permettre d’établir un lien direct entre
l’affection médicale et les troubles du sommeil. Ainsi, certains éléments peuvent servir à
établir ce lien comme une notion temporelle entre l’apparition, l’exacerbation ou la
rémission de l’affection médicale et la perturbation du sommeil. Certaines
caractéristiques atypiques d’un trouble primaire du sommeil peuvent également être
mises en lien avec une affection médicale ; ainsi, l’apparition d’un trouble du sommeil à
un âge inhabituel ou encore de parasomnies sans évocation d’antécédents dans
l’entourage familial proche peuvent amener à suggérer une affection médicale générale.
Pour être classé dans ce groupe, ces troubles du sommeil ne doivent pas être liés à un
autre trouble mental ou à un délirium. Par convention, les troubles du sommeil causés
par un trouble de la respiration ou par des épisodes de narcolepsie ne sont pas inclus
27
dans cette catégorie. Ces troubles nocturnes ont des retentissements directs sur la
personne et ont des conséquences négatives marquées sur sa vie sociale, professionnelle
ou dans d’autres domaines (10).
Il existe différents sous-types de troubles du sommeil en rapport à une affection
médicale générale :
-
Un type insomnie caractérisé par une latence d’endormissement, des réveils
intermittents ou encore un sommeil qualifié de non réparateur.
-
Un type hypersomnie caractérisé par une somnolence excessive se manifestant par
des épisodes de sommeil prolongés et des phases de somnolence diurne
quotidiennes.
-
Un
type
parasomnie
caractérisé
principalement
par
des
phénomènes
comportementaux anormaux survenant en association avec le sommeil ou les phases
de transition veille-sommeil.
-
Un type mixte caractérisé par de multiples symptômes en rapport avec le sommeil
sans qu’aucun d’entre eux ne prédomine (10).
(2)
Exemples de pathologies pouvant entraîner des
troubles du sommeil
Diverses pathologies touchant différents systèmes physiologiques humains peuvent être
à l’origine de troubles du sommeil. On retrouve des maladies affectant le système
nerveux comme les maladies neurologiques dégénératives telles que la maladie de
Parkinson (30) ou la chorée de Huntington (31). On retrouve également des maladies
cérébro-vasculaires pouvant faire suite à une lésion vasculaire de la partie supérieure du
tronc cérébral. Certaines affections endocriniennes, comme les hypo- ou les
hyperthyroïdies, ainsi que l’hypercorticisme, peuvent être à l’origine de troubles du
sommeil. Il y a les affections bactériennes ou virales, comme par exemple l’hypersomnie
liée à une encéphalite virale ; une toux en rapport avec une maladie pulmonaire autre
qu’une affection respiratoire liée au sommeil comme par exemple une bronchite
chronique. Enfin, toutes douleurs en rapport avec une maladie de l’appareil musculosquelettique comme l’arthrite rhumatoïde (32) ou des douleurs de type fibromyalgiques
peuvent aussi affecter le sommeil (10).
28
d)
Les troubles du sommeil induits par une substance
(1)
Les critères diagnostiques
Le diagnostic de troubles du sommeil du à une substance doit être posé lorsqu’une
substance (médicamenteuse ou non) s’avère être responsable d’une plainte
suffisamment sévère, se rapportant à des troubles du sommeil. Ce diagnostic ne sera
établi que lorsque les symptômes, en rapport avec le sommeil, sont plus marqués en
phase d’intoxication ou de sevrage avec cette même substance. Le lien de causalité entre
la substance incriminée et le trouble engendré doit être directement établi. Ainsi, pour
différencier un trouble du sommeil lié à une substance, d’un trouble du sommeil
primaire ou d’un trouble du sommeil du à un autre trouble mental, des critères
diagnostics clairs et précis existent. Les troubles du sommeil en lien avec une substance
n’apparaîtront qu’en phase d’intoxication ou de sevrage (dans la limite des quatre
semaines suivant la dernière prise pour les substances à demi-vie longue). C’est
pourquoi, on exclura de cette catégorie tous les troubles du sommeil pouvant précéder
la consommation de la substance ou les troubles du sommeil survenant en période
d’abstinence durable (supérieure à quatre semaines).Il est important d’étudier la notion
de temps entre l’ingestion de la substance et la survenue des troubles. La présence
d’éléments atypiques d’un trouble primaire du sommeil peut aussi servir à établir le lien
entre la consommation de substances et le diagnostic de troubles du sommeil lié une
substance. De plus, des symptômes qui s’avéreraient disproportionnés par rapport au
type, à la quantité ou bien à la durée de la prise de la substance, peuvent aussi laisser
suggérer que les symptômes pourraient être attribuables à un trouble du sommeil non
induit par une substance (10). Toutes ces perturbations ont des retentissements négatifs
sur la vie des sujets qui rapportent ce genre de symptômes.
Au même titre que les troubles du sommeil induits par une affection médicale générale,
ceux induits par une substance se classent en quatre sous-types, indiquant quelle est la
symptomatologie dominante, sans que pour autant ils ne possèdent tous les critères
spécifiques du trouble du sommeil primaire auxquels ils se rapportent, sinon quoi le
diagnostic serait erroné.
On retrouve donc :
-
le type insomnie,
-
le type parasomnie,
-
le type hypersomnie,
-
le type mixte.
29
(2) Exemples de substances pouvant perturber le
sommeil
Les troubles du sommeil sont plus courants en période d’intoxication et les principales
substances concernées sont les amphétaminiques, la caféine, la cocaïne, les opiacés, les
hypnotiques et les anxiolytiques. Néanmoins, ces troubles peuvent aussi survenir, en
phase de sevrage (33) et les principales substances concernées seront les mêmes que
celles qui concernent l’intoxication. L’alcool est aussi responsable de perturbations du
sommeil en phase de sevrage (10).
*L’alcool : il est ici important de différencier l’intoxication aiguë de l’intoxication
chronique qui est responsable des symptômes de sevrage. Une intoxication aiguë avec
de l’alcool va tout d’abord avoir un effet sédatif par augmentation de la somnolence et
diminution de la vigilance pendant trois à quatre heures. A l’EEG, on observe une
augmentation des stades 3 et 4 du sommeil à ondes lentes et une diminution du sommeil
paradoxal. Dans un second temps, lors d’une intoxication aiguë avec de l’alcool, on
observe une augmentation de la vigilance, un sommeil agité et la présence de rêves à
composante anxiogène. En phase de sevrage alcoolique, le sommeil sera fortement
perturbé avec une fragmentation très importante du sommeil, une augmentation de la
quantité et de l’intensité du sommeil paradoxal qui s’accompagnera d’un accroissement
de l’activité onirique (qui peut être beaucoup plus sévère dans le cas du délirium
tremens, manifestation gravissime du sevrage alcoolique) (10) (34).
*Amphétamines et stimulants apparentés : en phase d’intoxication aiguë, ces substances
vont être responsables d’une insomnie se manifestant par une augmentation de la
latence d’endormissement, une perturbation de la continuité du sommeil, une
diminution de la quantité de sommeil, une augmentation des mouvements corporels
ainsi que d’une diminution du sommeil paradoxal et même du sommeil à ondes lentes.
En phase de sevrage suite à une consommation chronique, l’individu présentera une
hypersomnie qui comprendra à la fois sommeil prolongé et somnolence diurne
excessive. L’EEG peut mettre en évidence des rebonds de sommeil paradoxal et de
sommeil à ondes lentes se manifestant par des valeurs supérieures à celles retrouvées
chez des personnes ne présentant pas de problèmes de sommeil (10) (35).
30
*La caféine : la plainte principale résultant d’une intoxication à la caféine reste
l’insomnie malgré quelques cas d’hypersomnie s’accompagnant de somnolence diurne
en phase de sevrage. L’effet est dose-dépendant. Tout comme les amphétaminiques,
l’intoxication aiguë va être responsable d’une augmentation de la latence
d’endormissement et d’une diminution du sommeil à ondes lentes sans avoir d’impact
sur le sommeil paradoxal (d’après les études polysomnographiques). Certains sujets
peuvent rapporter une hypersomnie entre leurs doses journalières de caféine (10) (36).
*La cocaïne : comme pour beaucoup de stimulants, la phase d’intoxication aiguë est
associée à de l’insomnie alors que le sevrage est plutôt associé à de l’hypersomnie. Cette
substance peut, dans de fortes intoxications, réduire le sommeil de la personne à de
brèves poussées de sommeil fragmentées (33).
*Les opiacés : la distinction entre l’usage ponctuel et l’usage sur une longue durée pour
ces substances est très importante. En effet, un usage très court est souvent responsable
d’une augmentation de la somnolence et d’une réduction du sommeil paradoxal, au
contraire l’usage prolongé entraîne des phénomènes d’insomnie avec augmentation de
l’éveil et diminution du temps de sommeil. Dans ce dernier cas, cela peut s’expliquer par
le fait que les consommateurs d’opiacés au long cours deviennent tolérants aux effets
sédatifs (33).
*Les hypnotiques et les anxiolytiques : les effets de ces substances sur le sommeil sont
similaires mais la symptomatologie varie en fonction de la durée d’action et de la demivie de ces médicaments parmi lesquels, on retrouve notamment les barbituriques, les
benzodiazépines ou encore le méprobamate. L’intoxication aiguë se manifestera par une
augmentation de la somnolence et une diminution de l’éveil avec une diminution du
sommeil paradoxal visible à la polysomnographie. En revanche, une utilisation
prolongée de ces substances conduit à un phénomène de tolérance (8) responsable
d’une insomnie. Le sevrage des médicaments hypnotiques et anxiolytiques,
principalement suite à un arrêt brutal de la consommation, peut quant à lui se traduire
par une insomnie, une diminution de la durée du sommeil (8), de l’anxiété, des
tremblements et de l’ataxie (correspond à un trouble de la coordination fine des
mouvements volontaires). À la polysomnographie, tous ces symptômes se traduiront par
une réduction de la durée du sommeil, une fragmentation accrue du sommeil et un
« rebond » de sommeil paradoxal. Les hypnotiques à demi-vie courte auront plutôt
31
tendance, à provoquer une insomnie en phase de sevrage, alors que les molécules à
demi-vie plus longue seront plus souvent à l’origine d’une somnolence diurne (10).
B.
Place des médicaments dans le traitement
Cette partie n’abordera que les hypnotiques vrais qui ont un réel intérêt dans le
traitement des troubles du sommeil primaire de type dysomnies ou parasomnies de part
leur mécanisme d’action susceptible d’interférer sur les structures physiologiques et les
substances pharmacologiques qui sont impliquées dans la régulation de l’éveil et du
sommeil. Les troubles du sommeil autres, c’est-à-dire pouvant être liés à un trouble
mental ou encore à une pathologie organique ou bien à la consommation de substances
ne seront pas abordés. En effet, si le trouble du sommeil peut s’expliquer par un autre
mécanisme sous-jacent, la prise en charge thérapeutique initiale doit cibler la pathologie
sous-jacente. La prescription d’hypnotiques dans ce cadre devra répondre à une
approche intégrative en vue d’améliorer à la fois la qualité de vie du patient et d’éviter
l’apparition d’effets indésirables évitables.
1.
Le spectre de l’éveil au sein du sommeil et de la veille
a)
Les différents états d’éveil
Certains pharmacologues conceptualisent l’état de vigilance et d’éveil comme un curseur
qui peut se déplacer sur un spectre allant d’un état d’endormissement complet (« éveil
déficient ») jusqu’à un état de psychose avec des hallucinations (« éveil excessif »). Entre
ces deux extrêmes, l’homme passerait par tout un panel de stades ou le juste milieu
correspondrait à un état d’éveil optimal résultant d’un juste équilibre entre le trop peu
d’éveil et le trop d’éveil ; il s’agit donc ici du fonctionnement basal du cerveau. Si l’éveil
augmente au-dessus de la normale, il y a hypervigilance, et si cela tend à s’accroître
encore, des problèmes d’endormissement ou des réveils nocturnes peuvent subvenir. A
contrario, des problèmes de somnolence diurne peuvent être une conséquence
démesurée d’un défaut d’éveil.
32
La figure ci-dessous met en évidence les différents états possibles sur l’échelle de l’éveil
(37).
Figure 2 : Spectre de l'éveil au sein du sommeil et de la veille (37).
Ce spectre de l’éveil est sous le contrôle de l’action conjointe de cinq
neurotransmetteurs qui sont l’histamine, la dopamine, la noradrénaline, la sérotonine et
l’acétylcholine qui vont permettre de réguler l’état d’éveil de la personne entre « le trop
peu » et « le trop ». Les différents circuits de ces neurotransmetteurs en tant que groupe
de neurones sont rassemblés sous le terme de « système réticulé activateur
ascendant », ainsi, c’est en faisant intervenir des molécules de choix susceptibles de
jouer sur ces neurotransmetteurs qu’on pourra provoquer ou pas des effets sédatifs (37)
(38) (39) (40).
33
b)
Le système réticulé activateur ascendant et les substances
incriminées
La figure ci-dessous montre que trois des cinq molécules citées précédemment jouent un
rôle clé dans la régulation de l’éveil puisqu’elles sont impliquées dans les voies de l’éveil
reliant les centres des neurotransmetteurs avec le thalamus (T), l’hypothalamus (Hy), le
prosencéphale basal (PB) et le cortex (41) :
Figure 3 : Le système réticulé activateur ascendant (37).
Trois récepteurs de ces cinq neurotransmetteurs sont particulièrement impliqués dans
la veille. Le blocage de ces derniers sera responsable de sédation ; il s’agit des récepteurs
cholinergiques muscariniques M1, des récepteurs histaminergiques H1 et des
récepteurs α1 adrénergiques centraux (37). On entrevoit donc déjà les potentielles
interactions à l’origine d’un hyper ou d’un hypo-éveil en cas d’associations
médicamenteuses pouvant interagir sur ces différents récepteurs.
34
c)
Objectif des médicaments hypnotiques
Le premier objectif thérapeutique des hypnotiques en cas d’insomnies, de réveils
nocturnes, de troubles de l’endormissement, est le déplacement du patient d’un état
d’excès de réveil nocturne vers le sommeil (37) (figure 2). Aucune autre classe
médicamenteuse, jouant un rôle sur tout le système réticulé activateur ascendant et ses
neurotransmetteurs, que sont la dopamine, la noradrénaline, l’histamine, la sérotonine
et l’acétylcholine, n’est classée dans les hypnotiques ayant une AMM (Autorisation de
Mise sur le Marché) à l’exception des antihistaminiques H1 (AntiH1 : antihistaminique
de type 1) (6). Par conséquent, c’est bien souvent dans le cadre d’associations
médicamenteuses judicieuses que les molécules intervenant sur ces récepteurs peuvent
interférer dans les troubles du sommeil.
2.
L’interrupteur veille/sommeil
a)
Présentation
À la différence du système réticulé activateur ascendant, qui joue un rôle majeur dans la
régulation de l’état de l’éveil, mais de manière « douce », à l’image d’un radiateur qui va
chauffer progressivement, un autre système impliquant d’autres neurotransmetteurs et
bien sûr d’autres structures physiologiques, va contrôler l’état d’éveil mais cette fois-ci
de manière discontinue, à l’image d’un interrupteur pouvant alterner entre les positions
« on » et « off ». Ces circuits de neurotransmetteurs, regroupés sous le terme
« d’interrupteur veille/sommeil », sont situés au niveau de l’hypothalamus. Le bouton
« on » appelé promoteur de l’éveil, se situe au niveau du noyau tubéromamillaire (NTM)
alors que le bouton « off », appelé promoteur du sommeil, se situe au niveau du noyau
pré-optique ventrolatéral (VLPO) de l’hypothalamus (37) (38) (41).
35
b)
Les clés de la régulation de ce système
La figure suivante met en évidence l’importance du second système de régulation de
l’éveil qu’est l’ « interrupteur veille/sommeil » :
Figure 4 : Interrupteur veille/sommeil (37).
Comme le montre la figure ci-dessus, on se rend compte que deux neurotransmetteurs
ont un rôle primordial dans la régulation du fonctionnement de cet interrupteur
veille/sommeil. Chacun de ces neurotransmetteurs étant rattaché soit au NTM soit au
VLPO. En premier lieu, il y a l’histamine du NTM (promoteur de l’éveil) qui, lorsque
l’interrupteur est en position « on », sera libérée au niveau du cortex pour faciliter l’éveil
et au niveau du noyau VLPO afin d’inhiber le promoteur du sommeil. Lorsque
l’interrupteur est en position « off », c’est le GABA (Gamma Amino-Butyrique Acide dont
le rôle et les principales propriétés seront vues plus en détails par la suite) libéré par le
promoteur du sommeil au niveau du NTM qui va être responsable de l’inhibition de
l’éveil.
36
La figure 4 met aussi en évidence deux autres neurotransmetteurs clés dans la
régulation de l’interrupteur veille/sommeil. Les neurones à orexine de l’hypothalamus
latéral (LAT) et les neurones sensibles à la mélatonine du NSC (noyau
suprachiasmatique).
Le LAT a pour rôle d’induire et de maintenir l’éveil via ce neurotransmetteur qu’est
l’orexine (aussi appelée « hypocrétine »).
Le NSC, quant à lui, est ce qu’on pourrait appeler le pacemaker ou l’horloge interne du
cerveau, dans la mesure où il va contrôler les afférences circadiennes de la veille allant à
l’interrupteur veille/sommeil. Il est sensible à la lumière, à la mélatonine ou encore à
l’activité. La lumière est le synchroniseur le plus puissant de cette horloge puisque
l’activation de cette dernière par la lumière va être à l’origine d’une diminution de la
synthèse de mélatonine par la glande pinéale. À l’inverse, l’obscurité va forcer la glande
pinéale à produire de la mélatonine, qui agira au niveau du NSC, afin de renforcer les
rythmes circadiens. Au fur et à mesure que la journée avance, l’entraînement circadien
de l’éveil (résultant des différents stimuli au niveau du NSC) diminue, tandis que
l’entraînement homéostatique du sommeil augmente (alors qu’il va diminuer au fur et à
mesure de l’avancée de la nuit) jusqu’à dépasser un point critique d’équilibre, ce qui a
pour conséquence d’activer le VLPO (promoteur du sommeil) et de mettre en position
« off » l’interrupteur veille/sommeil (37) (42).
c)
La position « on » / « off » de l’interrupteur veille/sommeil et
les troubles du sommeil
Il suffit que l’interrupteur veille/sommeil soit mis en position « on » pendant la nuit
pour activer le cortex cérébral et inhiber le sommeil. On pourra utiliser des molécules
susceptibles d’augmenter les effets du GABA et d’inhiber le promoteur de l’éveil ou bien
capables de bloquer l’action de l’histamine libérée par le promoteur de l’éveil en
agissant sur les récepteurs post-synaptiques H1.
À contrario, les problèmes de somnolence diurne se caractérisent par une mise en
position « off » de l’interrupteur veille/sommeil durant la journée.
De plus, les sujets souffrant de troubles du rythme circadien avec « retard de phase »,
comme chez beaucoup de personnes dépressives ou d’adolescents, vont voir leur
interrupteur veille/sommeil mis en position « on » trop tardivement alors que les
personnes avec « avance de phase » auront leur interrupteur veille/sommeil mis en
37
position « off » trop précocement comme c’est souvent le cas des personnes âgées. Ainsi,
l’exposition à la lumière et la prise de mélatonine le soir au coucher, peuvent permettre
aux personnes avec « retard de phase » de recaler à l’heure l’horloge circadienne au sein
du NSC pour qu’elles puissent se lever plus tôt (21) (22) (37).
3.
Les médicaments ayant des propriétés sédatives
a)
Les antihistaminiques H1
Comme on a pu le voir précédemment, l’histamine joue un rôle majeur dans la
régulation de l’éveil par action sur les récepteurs H1. C’est suite à l’action de l’histamine
sur ce récepteur post-synaptique que la veille et la vigilance sont stimulées. L’histamine,
une fois fixée sur le récepteur, active un système de second messager lié à une protéine
G, lequel active le phosphatidylinositol et la transcription du facteur cFOS (cellulaire
FélinOstéoSarcome) à l’origine des effets (37) cités au-dessus comme le montre la figure
5:
Figure 5 : Récepteur H1 de l'histamine (37).
Les neurones histaminergiques sont localisés au niveau de l’hypothalamus, plus
précisément au niveau du NTM, qui fait partie de l’interrupteur veille/sommeil.
L’histamine joue donc un rôle clé dans la régulation de l’éveil puisqu’elle est la molécule
libérée par le promoteur de l’éveil lorsqu’il est actif. C’est ce NTM qui va fournir les
38
afférences histaminergiques de la plupart des régions cérébrales et de la moelle
épinière, libérant ainsi l’histamine au niveau de nombreuses synapses cérébrales (37)
(41). En effet, la figure 6, qui suit, met en exergue à partir du NTM, les neurones
histaminergiques, qui envoient des projections à diverses régions cérébrales parmi
lesquelles le cortex préfrontal (CPF), le prosencéphale basal (PEB), le striatum (S) et le
noyau accumbens (NA), l’amygdale (A) et l’hippocampe (H), les centres des
neurotransmetteurs du tronc cérébral (NT) et la moelle épinière (ME).
Figure 6 : Projections histaminergiques de l'hypothalamus : dans le cerveau, l'histamine est produite dans le
NTM de l'hypothalamus (37).
Ainsi, en bloquant ces récepteurs H1, les effets promoteurs de l’éveil de l’histamine sont
moindres et en fonction du degré de blocage, on obtient un effet sédatif (37) (43) (44).
Les antihistaminiques H1 sont largement reconnus pour leurs effets sédatifs, certaines
de ces molécules étant même accessibles sans ordonnance.
b)
Les MAP GABA-A (Modulateurs Allostériques Positifs des
récepteurs de type GABA-A)
Ces médicaments, les benzodiazépines, représentent la part la plus importante des
molécules hypnotiques qui sont prescrites à l’heure actuelle. Ces molécules vont
favoriser la transmission GABAergique en augmentant la fréquence d’ouverture des
39
récepteurs GABA-A. Le GABA étant le principal neurotransmetteur inhibiteur, sa
libération accentuée va inhiber l’éveil et ainsi favoriser le sommeil (37) (45) (46).
c)
La mélatonine et les agonistes mélatoninergiques
La mélatonine, sécrétée par la glande pinéale, va agir au niveau du NSC afin de contrôler
les afférences potentiellement éveillantes. Cette dernière peut agir sur deux types de
récepteurs qui sont les récepteurs de la mélatonine 1 et 2. La mélatonine va, en se fixant
sur ces récepteurs, inhiber les neurones du NSC, laissant les signaux promoteurs du
sommeil devenir prédominants par rapport à ceux promoteurs de l’éveil au niveau du
« pacemaker » qu’est le NSC : ceci a pour effet de favoriser l’endormissement (21) (22)
(37).
d)
Les antagonistes de l’orexine comme nouveaux hypnotiques ?
L’orexine joue un rôle clé dans la régulation de « l’interrupteur veille/sommeil » dans la
mesure où elle va permettre d’induire et de maintenir l’éveil.
Les neurones à orexine sont localisés au niveau de l’hypothalamus dans des régions bien
précises, qui sont l’aire hypothalamique latérale, l’aire périfornicale et l’hypothalamus
postérieur. Ces neurones fabriquent les deux types d’orexine (A et B) et leurs
projections neuronales les libèrent dans tout le cerveau pour qu’elles puissent agir sur
leurs récepteurs que sont les récepteurs de l’orexine 1 et 2. L’orexine A interagit avec les
récepteurs de l’orexine 1 et 2 alors que l’orexine B n’interagit qu’avec les récepteurs de
l’orexine 2. Si l’on s’intéresse à la localisation de ces deux récepteurs, on observe que les
récepteurs de l’orexine 1 sont fortement exprimés au niveau du locus coeruleus dans le
tronc cérébral qui contient des neurones adrénergiques et que les récepteurs à orexine
de type 2 sont fortement exprimés dans le NTM, site des neurones histaminergiques. Ce
sont d’ailleurs ces derniers qui, sous l’action de l’histamine sur ces récepteurs postsynaptiques H1 au niveau du NTM, semblent avoir un rôle primordial dans la régulation
de l’éveil ; les récepteurs à orexine 1 n’ayant a priori qu’un rôle complémentaire sur
l’éveil et la vigilance (sans parler de ces effets sur le comportement alimentaire et le
circuit de la récompense).
Ces données ont été confirmées par les premières études précliniques sur l’utilisation
des antagonistes de l’orexine, qu’ils soient doubles (ADRO : Antagoniste Double des
40
Récepteurs à l’Orexine), spécifiques des récepteurs à orexine 1 (ASRO-1 : Antagoniste
Spécifique des Récepteurs à l’Orexine de type 1) ou bien spécifiques des récepteurs à
orexine 2 (ASRO-2 : Antagonistes Spécifiques des Récepteurs de l’Orexine de type 2). En
effet, leur réel apport en termes d’induction et de maintien du sommeil, associés aux
potentiels effets indésirables rencontrés avec bon nombre d’autres classes
d’hypnotiques qu’on ne semble pas retrouver avec cette classe de molécules, les
positionnent comme molécules de choix. Néanmoins, l’absence d’effets notables sur le
sommeil avec les ASRO-1 laisse sous-entendre que les effets promoteurs de la veille sont
étroitement liés aux récepteurs de l’orexine 2 ou à la combinaison des récepteurs de
l’orexine 1 et 2. Ainsi, les molécules qui semblent avoir un avenir dans le traitement des
troubles du sommeil en lien avec l’orexine ne peuvent être que des ADRO ou des ASRO-2
(37) (47) (48).
e)
Les antidépresseurs, les anxiolytiques, les antipsychotiques et
les thymorégulateurs sédatifs
Dans la mesure où les troubles du sommeil peuvent représenter un symptôme parmi
d’autres, l’action de molécules polyvalentes, de part leurs propriétés et leurs sites
d’actions multiples, peut s’avérer présenter un réel intérêt dans de nombreuses
situations. Parmi ces molécules, quatre grandes familles de psychotropes, les
antidépresseurs, les anxiolytiques, les antipsychotiques ou les thymorégulateurs, sont
susceptibles d’être prescrits dans le cadre d’une autre médication mais choisis pour des
effets sédatifs bien que ne possédant pas d’AMM comme hypnotique (6).
Certains antidépresseurs, en plus de leurs effets positifs pour traiter des dépressions
grâce à leurs actions monoaminergiques, vont avoir une action sédative de part une
action sur des récepteurs spécifiques. C’est aussi le cas de deux molécules, qui partagent
toutes les deux un antagonisme α2, à l’origine de leur action antidépressive, associée à
un antagonisme histaminique H1, qui semblent améliorer les troubles de type
insomnies. Ces deux médicaments sont la mirtazapine (37) (49)et la miansérine (37)
(50). D’autres molécules antidépressives sont susceptibles de favoriser la sédation et
par conséquent d’améliorer les troubles du sommeil : il s’agit des antidépresseurs
tricycliques, qui en plus de présenter un antagonisme histaminique H1, ces dernières
s’avèrent être aussi des antagonistes muscariniques M1 et antagonistes α1
adrénergiques ce qui va renforcer le phénomène de somnolence (37). Enfin, un autre
41
antidépresseur (moins utilisé en France) qu’est le VALDOXAN® (agomélatine), est
susceptible d’améliorer les troubles du sommeil associés à une dépression dans la
mesure où il va présenter une action à la fois antagoniste sur les récepteurs
sérotoninergiques 5-HT2b (récepteurs de la 5-HydroxyTryptamine de type 2b) et 5HT2c (récepteurs de la 5-HydroxyTryptamine de type 2c) et une action agoniste sur les
récepteurs mélatoninergiques de type 1 (MT-1) et de type 2 (MT-2) : cela va permettre
de resynchroniser les rythmes circadiens et d’initier un sommeil plus précoce chez les
dépressifs souffrant d’un retard de phase (37) (51) (52).
Les anxiolytiques utilisés en France ont un intérêt pour traiter des troubles du sommeil
quand ceux-ci semblent être plutôt la résultante d’un trouble anxieux sous-jacent
(53).Les benzodiazépines renforcent la transmission GABAergique et vont directement
inhiber le promoteur de la veille.
Les antipsychotiques sont des molécules complexes d’un point de vue pharmacologique.
L’action sédative de nombreux antipsychotiques résulte d’une action antagoniste sur les
récepteurs histaminiques H1 et/ou les récepteurs muscariniques M1 et/ou les
récepteurs α1 adrénergiques centraux ajoutée à leurs propriétés antagonistes
dopaminergiques D2 pour les antipsychotiques classiques ou bien de leurs doubles
antagonisme D2 et sérotoninergique 5-HT2a pour les principaux antipsychotiques
atypiques (37). Une classification plus ancienne sépare les antipsychotiques classiques
soit en « faible puissance » soit en « forte puissance ». Les molécules qualifiées de
« faible puissance » nécessitent des doses plus élevées que celles qualifiées de « forte
puissance ». Les molécules qualifiées de « faible puissance » ont tendance à avoir des
propriétés supplémentaires (action sur des récepteurs impliqués dans la sédation), ils
sont donc plus sédatifs que leurs homologues à « forte puissance ». Concernant les
antipsychotiques atypiques (ou de deuxième génération), la sédation est liée au blocage
de ces même trois récepteurs (H1, M1 et α1 centraux). Une molécule sera plus sédative
si elle combine plusieurs antagonismes à la fois pour ces récepteurs et qu’en plus
l’affinité pour ces récepteurs est élevée. C’est pour cette raison que la clozapine,
l’olanzapine, la quétiapine, qui présentent toutes les trois de puissantes actions
antihistaminiques H1, anticholinergiques M1 et anti- α1 adrénergiques centrales sont
considérées, comme les antipsychotiques atypiques les plus sédatifs (37).
42
La dernière classe de molécules susceptibles d’être rencontrées sur de nombreuses
prescriptions et influençant les troubles du sommeil, est celle des thymorégulateurs qui
englobent plusieurs classes médicamenteuses. Sans entrer dans le détail des différents
mécanismes d’actions de ces molécules, les principales concernées sont les
anticonvulsivants type valproate et carbamazépine et le topiramate (54). Le lithium
(thymorégulateur de référence) ne présente pas de propriétés sédatives aux doses
usuelles (55).
C.
Les médicaments hypnotiques actuellement utilisés en France
Avant toute initiation de traitement, un interrogatoire du patient doit avoir lieu afin de
replacer la plainte dans son contexte et ainsi définir quelle est la stratégie thérapeutique
la plus adaptée pour le patient (9) : le patient souffre-t-il d’insomnie aiguë (peut durer
d’une nuit à quelques semaines) ou chronique (au moins trois nuits par semaine
pendant plus de quatre semaines) ? Y-a-t-il un retentissement diurne pour le patient ? Yt-il d’autres troubles associés (douleur, dépression, troubles anxieux, etc…) ? (56) Il
semble que l’insomnie primaire ne représente qu’environ 20%des cas au maximum et
que les troubles du sommeil chez l’adulte soient pour la plupart des troubles du sommeil
secondaires. Néanmoins, avant toute initiation de traitement, un rappel des règles
hygiéno-diététiques de base doit être fait au patient parmi lesquelles :
-
Dans la mesure où les besoins en sommeil varient d’une personne à une autre, ne pas
s’efforcer de rester au lit le matin malgré des réveils précoces si le patient n’éprouve
aucun retentissement néfaste dans la journée, qui pourrait indiquer un quelconque
manque de sommeil.
-
Eviter de faire des siestes, ou de les prolonger.
-
Se coucher et se lever à heures régulières.
-
Ne pas consommer de substances ayant des propriétés stimulantes dans les quatre
heures précédant l’heure du coucher, comme par exemple la caféine ou bien la
nicotine.
-
Ne pas manger de repas trop copieux le soir.
-
Essayer de ne pas pratiquer d’activités trop excitantes le soir, comme le sport le soir
avant de se coucher.
-
Éviter de regarder la télévision dans le lit. La chambre à coucher et le lit plus
précisément doivent rester les lieux réservés au sommeil. Il paraît donc normal que
43
la chambre se trouve dans un endroit calme, plutôt frais et bien sûr à l’abri de la
lumière (pour les personnes ayant besoin d’une sieste ou qui travaille de nuit).
-
La présence d’un réveil ou tout autre appareil pouvant indiquer l’heure à proximité
du lit n’est pas forcément bonne car le patient peut être amené à consulter ce dernier
plus fréquemment, ce qui peut être une source de stress supplémentaire,
n’arrangeant pas l’insomnie (8) (9).
Si toutefois, la prescription s’avère indispensable, voici les médicaments ayant une AMM
pour la prise en charge de l’insomnie.
1.
Les
Les benzodiazépines
benzodiazépines
ont
toutes
des
propriétés
hypnotiques,
anxiolytiques,
myorelaxantes anti convulsivantes et amnésiantes, mais toutes ne disposent pas d’une
AMM dans toutes ces indications. Ainsi, cinq spécialités ont une AMM pour les troubles
du sommeil et ne doivent être prescrites que dans des situations précises :
-
Insomnie occasionnelle, traitement de deux à cinq jours, lors d’un voyage par
exemple
-
Insomnie transitoire, traitement de deux à trois semaines.
-
Troubles du sommeil sévères, invalidants et provoquant une détresse extrême (6).
L’utilisation de ces produits suit des règles de prescription et de délivrance strictes qui
nécessitent des mises en garde et des précautions d’emploi et bien évidemment
l’information du patient. La durée de la prescription ne doit pas dépasser quatre
semaines maximum, période de sevrage comprise, car ces molécules nécessitent une
diminution progressive des doses à l’arrêt du traitement, afin d’éviter des réactions de
sevrage, qui peuvent se traduire par des insomnies brutales, de l’anxiété, une possible
agitation. L’ordonnance n’est pas non plus renouvelable. Le traitement ne doit en aucun
cas être prolongé sans réévaluation clinique (6) (8). Quelques chiffres issus d’un rapport
de L’ANSM datant de décembre 2013 et faisant un état des lieux de la consommation des
benzodiazépines en France, montrent la difficulté du respect de ces règles :
-
Le temps d’utilisation annuel des benzodiazépines hypnotiques est de 3,9 mois par
an. Ce temps est encore plus élevé chez les personnes de plus de 65 ans.
-
17% des consommateurs de benzodiazépines hypnotiques les utilisent sans
interruption (délai entre deux délivrances inférieur à 64 jours).
44
-
Près de 90% des prescriptions des benzodiazépines émanent de prescripteurs
libéraux parmi lesquels 90% de médecins généralistes (3).
Pour ces cinq spécialités, le mécanisme d’action, les contre-indications, les mises en
garde et précautions d’emploi, les interactions médicamenteuses, les effets au niveau de
la fertilité, de la grossesse et de l’allaitement ainsi les effets indésirables généraux sont
sensiblement identiques.
La figure qui suit décrit la structure des récepteurs de ces benzodiazépines
(hypnotiques) que sont les récepteurs du type GABA-A :
Figure 7 : structure du récepteur GABA-A (37).
Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau. Les
benzodiazépines vont agir en favorisant l’action du GABA sur son récepteur.
45
Le GABA est synthétisé à partir du glutamate via les actions de la GAD (Glutamic Acid
Decarboxylase). Une fois formé dans les neurones présynaptiques, le GABA est véhiculé
par des VIAAT (Vesicular Inhibitory Amino Acid Transporters) dans les vésicules
synaptiques où il est stocké jusqu’à sa libération dans la synapse. L’action du GABA peut
être interrompue par deux types de structures, soit par une pompe de recapture
présynaptique spécifique du GABA, soit par la GABA transaminase qui transforme ce
dernier en une substance inactive. Il existe trois principaux types de récepteurs GABA :
GABA-A, GABA-B et GABA-C, ainsi que de nombreux sous-types de récepteurs. Les
récepteurs GABA-A sont des complexes macromoléculaires formant des canaux ioniques
(canaux à chlore) ligands dépendants. Comme cela est représenté sur la figure 9, un
récepteur GABA-A est constitué de cinq sous-unités, elles-mêmes composées de quatre
domaines transmembranaires. C’est donc l’assemblage de cinq sous-unités qui va former
le récepteur GABA-A avec un canal chlore en son centre. Il existe de nombreux soustypes de récepteurs GABA-A en fonction des différentes sous-unités qui la composent.
Ces isoformes comprennent les types α (α1 à α6), β (β1 à β3), γ (γ1 à γ3), δ, ε, π, θ et ρ.
Ainsi, en fonction des sous-unités qui constituent le complexe macromoléculaire GABAA, les fonctions de ce dernier vont varier. Le GABA se fixe entre les sous-unités α et β du
récepteur GABA-A à hauteur de deux molécules de GABA par récepteur GABA-A (cf
schéma C de la figure 2). Les benzodiazépines n’auront d’affinité pour le récepteur
GABA-A que s’il est constitué de deux sous-unités β, une sous-unité γ2 ou γ3 ainsi que
deux sous-unités parmi les sous-types α1, α2 ou α3. Les benzodiazépines se fixeront
dans une région précise du récepteur, située entre les sous-unités γ2/3 et α1-3 à raison
d’une molécule par complexe récepteur GABA-A (37).
Les récepteurs GABA-A avec des sous-unités α1 sont impliqués dans la régulation du
sommeil, alors que les récepteurs comprenant des sous-unités α2 et/ou α3 sont plutôt
impliqués dans les phénomènes d’anxiété. Les benzodiazépines actuellement
disponibles sur le marché ne sont pas spécifiques d’un sous-type de récepteur GABA-A
en fonction des sous-unités α qui le composent. Les benzodiazépines sont des
« modulateurs allostériques positifs » de la neurotransmission inhibitrice du GABA sur
son récepteur GABA-A, dans la mesure où ce dernier n’est pas seulement contrôlé par le
GABA, mais l’est aussi par les benzodiazépines au niveau d’un autre site (allostérique)
hautement spécifique (37).
46
La figure 8 illustre l’action et le rôle du GABA et des benzodiazépines au niveau du
récepteur GABA-A :
Figure 8 : Modulation allostérique positive des récepteurs GABA-A (37).
L’action agoniste du GABA sur son récepteur permet d’augmenter la fréquence
d’ouverture des canaux chlore mais dans une certaine limite (figure 8 A et B). L’action
agoniste des benzodiazépines au niveau du site de modulation allostérique du récepteur
GABA-A n’est responsable d’aucune modification de la transmission GABAergique
(figure 8 A et C). Les benzodiazépines n’ont d’action que si elles se fixent au niveau du
site de modulation allostérique et que dans le même temps, le GABA se fixe à ses sites
agonistes ; elles vont permettre d’augmenter l’inhibition dans des proportions
impossibles pour le GABA seul (figure 8 D) (37).
47
Concernant les contre-indications, elles sont au nombre de six :
-
L’hypersensibilité à la molécule en question.
-
L’insuffisance respiratoire sévère.
-
Le syndrome d’apnée du sommeil.
-
L’insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique.
-
La myasthénie.
-
La grossesse ou l’allaitement (6).
Concernant les principales mises en garde, certaines sont importantes :
-
Tolérance pharmacologique qui signifie que l’effet de ces molécules peut diminuer.
-
Dépendance physique et psychique, plus particulièrement en cas de traitement
prolongé. Certains facteurs sont susceptibles d’accroître ce phénomène, comme par
exemple la durée du traitement (vu précédemment), la dose d’utilisation ou encore
des antécédents chez le patient de dépendance médicamenteuse ou autre. Cette
dépendance sera associée à l’arrêt du traitement par un phénomène de sevrage
comprenant des symptômes tels qu’une insomnie, céphalée, anxiété, myalgie, tension
musculaire, irritabilité. D’autres symptômes sont beaucoup moins fréquents :
agitation, épisode confusionnel, paresthésie des extrémités, hyperréactivité à la
lumière, au bruit et au contact physique, hallucinations, voire convulsions.
-
Phénomène de rebond caractérisé par une exacerbation de l’insomnie initiale qui
avait conduit à utiliser le médicament : ce phénomène peut durer plusieurs jours.
-
Amnésie antérograde (c'est-à-dire la perte de mémoire ou les difficultés de
mémorisation concernant les événements récents) et altération des fonctions
psychomotrices.
-
Risque d’accumulation ou d’imprégnation (cinq demi-vies).
-
Attention chez les sujets âgés du fait de l’effet sédatif et myorelaxant qui favorisent le
risque de chutes (6) (8).
Les précautions d’emploi :
-
En cas d’antécédents de dépendance médicamenteuse, d’alcoolisme ou autre type de
dépendance.
-
S’assurer que l’insomnie dont souffre le patient ne cache pas un autre trouble
psychique ou psychiatrique sous-jacent, ce qui nécessiterait un examen plus
approfondi suite à un éventuel échec de ces traitements.
-
Bien préciser au patient la durée du traitement en fonction du type d’insomnie.
48
-
De même, il paraît important d’expliquer au patient l’intérêt d’une diminution
progressive des doses en fin de traitement et de l’apparition éventuelle d’un effet
rebond.
-
Prendre en compte l’effet dépresseur respiratoire des benzodiazépines chez les
sujets insuffisants respiratoires.
D’un point de vue strictement pharmacologique, les interactions médicamenteuses sont
les suivantes :
-
L’alcool.
-
Les autres dépresseurs du système nerveux central tels que les dérivés
morphiniques, les antidépresseurs sédatifs, les neuroleptiques, les barbituriques, les
anxiolytiques, les antihistaminiques H1 sédatifs, les antihypertenseurs centraux,
-
En lien avec le risque accentué de dépression respiratoire, l’association avec les
morphiniques (encore plus la buprénorphine) ou encore les barbituriques est à
proscrire (6).
De manière générale, il est recommandé de ne pas avoir recours à ce type de molécules
durant une période de grossesse ou d’allaitement. Aucun effet malformatif n’est associé
à la consommation de benzodiazépines au cours du premier trimestre de la grossesse.
Cependant, l’utilisation en fin de grossesse serait à l’origine d’une imprégnation fœtale
pouvant être responsable d’une hypotonie axiale, d’une hypothermie, de troubles de la
succion ou encore de dépression respiratoire; ces signes sont réversibles mais peuvent
durer de une à trois semaines en fonction de la demi-vie de la molécule. Enfin,
l’utilisation de ces molécules en cours d’allaitement est contre-indiquée dans la mesure
où il y a un passage dans le lait maternel (6).
Les principaux effets indésirables (en rapport avec la dose et la sensibilité individuelle)
sont les suivants :
-
Amnésie antérograde.
-
Troubles du comportement, modifications de la conscience, irritabilité, agressivité,
agitation.
-
Dépendance physique et psychique, avec syndrome de sevrage ou de rebond à
l’arrêt.
-
Sensations ébrieuses, céphalées, ataxie.
-
Confusion, baisse de la vigilance voire somnolence, insomnie, cauchemars, tension.
49
-
Modification de la libido (6).
Après avoir présenté les principales caractéristiques des benzodiazépines, voici donc
une description rapide des molécules de cette famille ayant une AMM pour traiter
l’insomnie.
a)
L’HAVLANE® (=loprazolam)
(1)
Structure chimique
La figure 9 qui suit représente la formule chimique éclatée du loprazolam :
Figure 9 : Formule chimique éclatée du loprazolam.
La figure 10 qui suit présente le packaging du princeps du loprazolam sur lequel le nom
du laboratoire est indiqué en bas à droite :
Figure 10 : Présentation du packaging de l’HAVLANE®.
50
(2)
Posologie/modes d’administration
La posologie recommandée est de un comprimé par jour dosé à un milligramme, à
prendre juste avant le coucher. Le traitement doit être initié à la dose efficace la plus
faible et ne devra pas dépasser la posologie maximale (57).
(3)
Pharmacocinétique
La résorption de la molécule est rapide avec un Tmax (Temps après administration ou la
substance a atteint sa concentration maximale Cmax) atteint en une heure. La
biodisponibilité est de l’ordre de 80%.
Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est de 80% et la demi-vie d’élimination
est de huit heures environ.
La métabolisation se fait majoritairement au niveau hépatique pour les benzodiazépines.
Par conséquent, chez le sujet âgé ou l’insuffisant hépatique, il est nécessaire d’ajuster les
posologies et de les diminuer de moitié (57).
b)
Le NOCTAMIDE® (=lormétazépam)
(1)
Structure chimique
La figure 11 qui suit présente la formule chimique éclatée du lormétazépam :
Figure 11 : Formule chimique éclatée du lormétazépam.
51
La figure 12 présente le packaging du princeps du lormétazépam sur lequel le nom du
laboratoire est indiqué en haut à gauche :
Figure 12 : Présentation du packaging du NOCTAMIDE®.
(2)
Posologie/modes d’administration
La posologie recommandée est de un comprimé par jour le soir avant le coucher. Il
existe deux dosages pour ce médicament qui sont respectivement soit de un
milligramme ou de deux milligrammes. Comme pour le loprazolam, le traitement sera
initié à la dose efficace la plus faible possible, et ne devra pas dépasser la dose maximale
autorisée (58).
(3)
Pharmacocinétique
Le Tmax est atteint en 1,5 heures, la biodisponibilité du produit est quasi complète.
Le taux de fixation aux protéines plasmatiques de cette molécule est très élevé et la
forme libre ne dépasse pas 8,6%. La demi-vie d’élimination est de 12 heures (sujets
jeunes).
Le lormétazépam est quasi entièrement métabolisé au niveau hépatique en un dérivé
déméthylé (=le lorazépam) lui-même actif et dont la demi-vie d’élimination est plus
longue que celle de la molécule mère. Il sera éliminé sous forme de métabolite
glucuronoconjugué hydrosoluble dans les urines (58).
Il va donc de soi que chez les sujets âgés et les insuffisants hépatiques, la posologie devra
être ajustée à la baisse.
52
c)
Le NORMISON® (=témazépam)
(1)
Structure chimique
La figure ci-dessous met en évidence la formule chimique éclatée du témazépam :
Figure 13 : Formule chimique éclatée du témazépam.
La figure 14 présente le packaging du princeps du témazépam sur lequel le nom du
laboratoire est indiqué en bas à gauche :
Figure 14 : Présentation du packaging du NORMISON®.
(2)
Posologie/modes d’administration
La posologie recommandée est de un comprimé le soir au coucher, les deux dosages
existant étant de dix et vingt milligrammes. De même que pour tout autre hypnotique, il
53
faut utiliser la dose minimale efficace et réévaluer régulièrement la nécessité de
poursuivre le traitement (59).
(3)
Pharmacocinétique
Dans la mesure où le NORMISON® est absorbé plutôt lentement (par rapport aux autres
benzodiazépines hypnotiques), l’administration du produit une à deux heures avant le
coucher peut avoir un impact positif sur la latence d’endormissement, ce qui ne serait
pas le cas s’il était pris à l’heure du coucher. A ce moment-là, son intérêt
pharmacologique sera plutôt axé sur les réveils nocturnes.
La résorption du témazépam est variable, elle peut aller de quarante-cinq minutes à
quatre heures. La biodisponibilité est élevée et avoisine les 80%.
Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est quant à lui supérieur à 95% et la
demi-vie d’élimination du produit est de cinq à huit heures.
Le foie joue encore une fois un rôle primordial dans la métabolisation de la molécule
dans la mesure où il va dans un premier temps transformer le témazépam en un dérivé
déméthylé qu’est l’oxazépam (pharmacologiquement actif) mais présent en faible
proportion (5%) puis ensuite le transformer en un dérivé glucuronoconjugué
hydrosoluble qui sera donc éliminé dans les urines (59).
d)
Le MOGADON® (=nitrazépam)
(1)
Structure chimique
La figure qui suit présente la formule chimique éclatée du nitrazépam (générique du
MOGADON®) :
Figure 15 : Formule chimique éclatée du nitrazépam.
54
La figure ci-dessous met en évidence le packaging du princeps du témazépam :
Figure 16 : Présentation du packaging MOGADON®.
(2)
Posologie/ modes d’administration
La posologie recommandée est de un comprimé dosé à cinq milligrammes le soir au
coucher. Comme pour les autres molécules de cette famille, le traitement à suivre doit
correspondre à la posologie efficace la plus faible sans dépasser la dose maximale de un
comprimé par jour et il sera également nécessaire d’ajuster les posologies chez les
personnes âgées ainsi que chez les sujets insuffisants hépatiques (60).
(3)
Pharmacocinétique
Le nitrazépam est rapidement résorbé, le Tmax est atteint en deux à trois heures. La
biodisponibilité de ce produit est variable d’une personne à une autre et peut aller de
55% à 95%.
Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 85% et la demi-vie peut
varier de 16h à 48h.
Comme les autres benzodiazépines hypnotiques, elle est métabolisée par le foie et donne
naissance à des métabolites (inactifs) par des réactions de nitroréduction, acétylation et
hydroxylation. La glucuronoconjugaison des produits intermédiaires permettra
d’obtenir des substances hydrosolubles aisément éliminables par voie urinaire (60).
55
e)
Le NUCTALON® (=estazolam)
(1)
Structure chimique
La figure qui suit présente la formule chimique éclatée de l’estazolam :
Figure 17 : Formule chimique éclatée de l'estazolam.
La figure 18 qui suit présente le packaging du princeps de l’estazolam :
Figure 18 : Présentation du packaging du NUCTALON®.
(2)
Posologie/ modes d’administration
La posologie initiale recommandée doit correspondre à la posologie efficace la plus
faible qui soit sans dépasser la posologie maximale de un comprimé par jour dosé à deux
milligrammes. La résorption de la molécule étant très rapide, la prise au coucher est
donc conseillée (61).
56
(3)
Pharmacocinétique
La résorption de l’estazolam est très rapide.
La demi-vie de la molécule est d’environ 17 heures.
Le foie joue un rôle primordial dans la dégradation de cette molécule dont les produits
de métabolisation seront ensuite glucuronoconjugués pour les rendre hydrosolubles
afin qu’ils puissent être éliminés par voie urinaire. Ainsi, pour le NUCTALON® comme
pour toutes les benzodiazépines à visée hypnotique, on retrouvera un taux extrêmement
faible de la molécule mère dans les urines (61).
2.
Les apparentés aux benzodiazépines
Malgré une différence d’un point de vue de leurs formules chimiques avec les
benzodiazépines, les apparentés aux benzodiazépines, aussi appelés « Z drugs », ont un
mécanisme d’action très proche de ces dernières. Les benzodiazépines hypnotiques vont
modifier l’architecture du sommeil de telle sorte qu’on retrouve :
-
Une latence d’endormissement réduite.
-
Une augmentation des phases 1 et 2 du sommeil à ondes lentes.
-
Une réduction des phases 3 et 4 du sommeil à ondes lentes (qui sont les phases les
plus réparatrices du sommeil).
-
Une diminution du sommeil paradoxal (7).
L’étude polysomnographique, après utilisation d’apparentés aux benzodiazépines, met
en évidence :
-
Latence d’endormissement réduite.
-
Réduction du nombre de réveils nocturnes.
-
Prolongement de la phase 2 du sommeil à ondes lentes.
-
Augmentation des phases 3 et 4 du sommeil à ondes lentes.
-
Pas d’altération du sommeil paradoxal (7) (62) (63).
C’est leur mécanisme d’action qui va rapprocher, les « Z drugs », dont les deux
principales molécules représentantes (et exclusives en France) sont la zopiclone et le
zolpidem, et les benzodiazépines hypnotiques. En effet, comme ces dernières, ces
molécules sont des MAP GABA-A (« Modulateurs Allostériques Positifs des Récepteurs
57
GABA-A ») qui a priori, présentent l’avantage par rapport aux benzodiazépines, de se
fixer au récepteur GABA-A d’une manière qui semble ne pas entraîner de haut degré de
tolérance, de dépendance et un risque moindre de syndrome de sevrage. En se fixant au
récepteur GABA-A et en entraînant un changement de conformation de ce dernier, les
benzodiazépines hypnotiques peuvent provoquer une dépendance, un phénomène de
tolérance et un risque de syndrome de sevrage (37). De plus, le zolpidem présente une
spécificité pour la sous-unité α1 du récepteur GABA-A, qui semble jouer un rôle majeur
dans la sédation, mais aussi les effets anticonvulsivants et l’induction de l’amnésie.
Ces deux molécules ont fait l’objet de modifications afin d’optimiser leur durée de vie et
leur action.
Les propriétés communes à la zopiclone et au zolpidem concernant les contreindications d’utilisation de ces molécules, les mises en garde et précautions d’emploi, les
interactions médicamenteuses, les effets en cas d’utilisation pendant une grossesse ou
une période d’allaitement et enfin les effets indésirables, sont proches de celles des
benzodiazépines hypnotiques (6).
Les contre-indications absolues concernant les apparentés aux benzodiazépines sont les
mêmes que celles des benzodiazépines hypnotiques. La zopiclone est contre-indiquée
chez toute personne présentant une allergie au blé.
Concernant les mises en garde et les précautions d’emploi, elles sont identiques à celles
des benzodiazépines hypnotiques. La durée du traitement, les modalités d’arrêt
progressives des molécules sont également les mêmes que pour les benzodiazépines
hypnotiques (8).
Les interactions médicamenteuses de ces apparentés aux benzodiazépines sont :
-
L’utilisation de l’alcool en concomitance.
-
L’utilisation avec d’autres dépresseurs du système nerveux central.
-
L’utilisation avec les morphiniques antalgiques, antitussifs ou de substitution qui
majorent le risque de dépression respiratoire.
D’autres associations peuvent nécessiter des précautions d’emploi :
-
L’association avec de la rifampicine (inducteur enzymatique puissant) qui risque
d’accroître le métabolisme hépatique des apparentés aux benzodiazépines et ainsi de
diminuer leurs concentrations plasmatiques et donc leur efficacité.
58
-
Au contraire, les inhibiteurs enzymatiques, que sont la clarithromycine,
l’érythromycine, la télithromycine, le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le
nelfinavir, le ritonavir la fluvoxamine, sont susceptibles d’augmenter les effets
sédatifs de ces deux molécules.
-
L’association à la clozapine (neuroleptique atypique) expose à un risque accru de
collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque (6) (62) (63).
Les données concernant la grossesse et l’allaitement ainsi que les effets indésirables des
apparentés aux benzodiazépines sont similaires à ceux des benzodiazépines.
La figure ci-après met en évidence quelques différences majeures entre les
benzodiazépines hypnotiques et les apparentés à ces dernières, plus particulièrement au
niveau de la tolérance, du risque de sevrage et de rebond d’insomnie à l’arrêt du
traitement (37) :
Figure 19 : Comparaison de l'utilisation à long terme des benzodiazépines hypnotiques et des "Z drugs" (37).
59
Comme les benzodiazépines hypnotiques, ces deux molécules sont indiquées en cas
d’insomnies occasionnelles ou transitoires. Elles ne doivent être prescrites que pour
quatre semaines et l’ordonnance n’est pas renouvelable (62) (63).
Les molécules sont soumises aux mêmes règles de prescription et de délivrance que les
benzodiazépines hypnotiques soit une prescription maximale pour quatre semaines
sans renouvellement possible (8).
a)
La zopiclone (=IMOVANE®)
(1)
Structure chimique
La figure suivante présente la formule chimique éclatée de la zopiclone :
Figure 20 : Formule chimique éclatée de la zopiclone.
La zopiclone appartient à la famille des cyclopyrrolones.
La figure ci-dessous présente le packaging du princeps de la zopiclone :
Figure 21 : Présentation du packaging de l’IMOVANE®.
60
(2)
Posologie/ modes d’administration
La posologie est de un comprimé dosé à 7,5 milligrammes pour la plupart des adultes
jusqu’à 65 ans, à prendre le soir au coucher, l’effet apparaissant en moins d’une heure.
Pour les personnes âgées de plus de 65 ans, les sujets insuffisants hépatiques, les
insuffisants respiratoires modérés et les insuffisants rénaux, la posologie devra être de
3,75 milligrammes par prise et par jour. Dans tous les cas, le traitement sera initié à la
dose efficace la plus faible qui soit (63).
(3)
Pharmacocinétique
L’absorption de la zopiclone est rapide car le pic de concentration plasmatique est
atteint en une heure et demi à deux heures. La biodisponibilité est de l’ordre de 80%.
Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 45% et la demi-vie de la
molécule est de cinq heures.
La zopiclone est fortement métabolisée au niveau hépatique, plus précisément par le
cytochrome P450 3A4, en deux métabolites : un dérivé N-oxyde (actif) et un dérivé Ndéméthylé (inactif).
L’élimination des métabolites libres se fait par voie urinaire à 80% (63).
(4)
Modification de la zopiclone : quel avenir ?
L’énantiomère S de la zopiclone (=mélange racémique de formes R et S) non disponible
en France, introduit sous le nom d’eszopiclone, semble présenter différents avantages
tels que :
-
Peu ou pas de tolérance donc pas d’échappement thérapeutique.
-
Peu ou pas de dépendance.
-
Pas de syndrome de sevrage (37).
61
b)
Le zolpidem (=STILNOX®)
(1)
Structure chimique
La figure suivant présente la formule chimique éclatée du zolpidem :
Figure 22 : Formule chimique éclatée du zolpidem.
Le zolpidem appartient à la famille des imidazopyridines.
La figure 23 qui suit met en évidence le packaging du princeps du zolpidem :
Figure 23 : Présentation du packaging du STILNOX®.
(2)
Posologie/ modes d’administration
La posologie classique est de un comprimé, dosé à dix milligrammes, par jour à prendre
le soir au coucher. La posologie doit être plus faible chez les patients insuffisants
hépatiques, sujets âgés,… La posologie initiale sera souvent de cinq milligrammes par
jour soit un demi-comprimé par prise et par jour. Dans tous les cas, le traitement sera
initié à la dose efficace la plus faible. La prise du zolpidem au moment du repas peut
retarder son absorption (62).
62
(3)
Pharmacocinétique
Le zolpidem présente une biodisponibilité importante de l’ordre de 70%, la
concentration maximale plasmatique étant atteinte entre trente minutes et trois heures.
Son taux de fixation aux protéines plasmatiques est de 92% et sa demi-vie d’environ 2,4
heures.
Le foie joue un rôle majeur dans la métabolisation de cette molécule en composés
inactifs, qui sont ensuite éliminés soit par les urines à hauteur de 60% soit par les fèces à
hauteur de 40% (62).
(4)
Modification du zolpidem : quel avenir ?
Concernant le zolpidem, deux approches sont à l’étude :
-
La première est une forme de zolpidem à libération contrôlée appelée « zolpidem
CR » qui permet d’augmenter la durée d’action de la molécule de base pour ainsi
doubler sa durée d’action et permettre de lutter contre les réveils nocturnes.
-
Une autre formulation du zolpidem, cette fois-ci avec une galénique différente,
permettant une absorption sublinguale et donc une action à la fois plus rapide
malgré des doses plus faibles (permettant ainsi de limiter les effets indésirables) ;
cette deuxième forme est plus destinée à une prise en milieu de nuit pour des
personnes ayant des difficultés à maintenir un sommeil satisfaisant (37).
3.
Les antihistaminiques
Les antihistaminiques sont des hypnotiques d’utilisation courante, parfois même
accessibles sans ordonnance.
Les
hypnotiques antihistaminiques sont tous indiqués pour des
insomnies
occasionnelles ou transitoires, ce qui implique une réévaluation du diagnostic en cas de
persistance des troubles après cinq jours de traitement (9).
D’un point de vue mécanistique, les hypnotiques antihistaminiques partagent tous cet
antagonisme compétitif histaminique H1 à l’origine de l’effet sédatif majeur. De plus,
tous présentent aussi un antagonisme muscarinique M1. Enfin, deux sur trois présentent
63
en plus un antagonisme α1 adrénergique central à l’origine aussi de somnolence et un
antagonisme α1 périphérique responsable d’effets indésirables potentiels, il s’agit de
l’alimémazine (64) et de la prométhazine (65).
Si l’on s’intéresse aux contre-indications auxquelles sont sujettes ces molécules, on
retrouve les cas d’hypersensibilité. Deux autres contre-indications majeures de ces
molécules sont liées à leur antagonisme muscarinique M1 : il s’agit du risque de
glaucome par fermeture de l’angle iridocornéen et de rétention urinaire liée à des
troubles urétro-prostatiques.
Concernant les mises en garde et les précautions d’emploi de ces hypnotiques, certaines
sont communes entre ces différentes molécules telles le risque d’aggravation d’un
syndrome d’apnée du sommeil préexistant. De plus, toutes les formes comprimés de ces
molécules contiennent du lactose, ce qui induit un risque chez certaines personnes.
L’alimémazine et la prométhazine, qui sont des phénothiazines, peuvent potentiellement
abaisser le seuil épileptogène, ce qui est encore accentué par la présence de dérivés
terpéniques (menthol) dans la forme buvable en goutte de l’alimémazine. Elles seront
donc à manier avec prudence et sous surveillance chez des personnes épileptiques. De
plus, les formes sirop de ces molécules contiennent de l’alcool, ce qui induit un risque
voire un danger à l’utilisation de ces produits chez les personnes présentant une
consommation problématique d’alcool, les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants,
les insuffisants hépatiques et les épileptiques à nouveau. L’alcool est susceptible de
majorer l’effet sédatif des antihistaminiques, tout comme l’association à d’autres
médicaments sédatifs. La présence d’alcool implique également de rester prudent en cas
d’association médicamenteuse avec une molécule antabuse. La forme effervescente de la
doxylamine est susceptible de libérer du sodium ce qui imposera une certaine prudence
chez les personnes nécessitant un régime pauvre en sel (64) (65) (66).
L’association avec d’autres médicaments dépresseurs du système nerveux central (tels
que les antidépresseurs sédatifs, les benzodiazépines, les dérivés morphiniques) est
déconseillée. De même, l’association à d’autres substances aux effets atropiniques (c’està-dire
anticholinergiques
comme
les
antidépresseurs
imipraminiques,
les
antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques…) peut
aggraver le risque de rétention urinaire, de constipation, de glaucome et de sécheresse
de la bouche (64) (65) (66).
64
La prométhazine et l’alimémazine sont, par prudence, à éviter à tous les stades de la
grossesse même s’il n’a pas été relaté d’effet tératogène concernant ces deux molécules.
Si elles doivent être utilisées, cela sera fait à petites doses et le plus occasionnellement
possible, avec en plus, pour la prométhazine la mise en place d’une surveillance des
fonctions neurologiques et digestives du nouveau-né, si la prise a eu lieu au cours du
troisième trimestre (64) (65). La doxylamine n’a pas de précaution d’emploi particulière
concernant un potentiel usage au cours de la grossesse. Il est également important de
noter que cette molécule est souvent prescrite, hors AMM, comme anti-nauséeux chez la
femme enceinte (66). En revanche, l’utilisation des antihistaminiques hypnotiques, quels
qu’ils soient, n’est pas conseillé lors de l’allaitement en raison du risque de sédation et
d’excitation paradoxale.
Ces trois molécules vont également partager des effets indésirables :
-
Sédation ou somnolence diurne, plus marquée en début de traitement.
-
Effets anticholinergiques (de part l’antagonisme muscarinique M1 vu plus haut dans
la description) responsables notamment de la sécheresse buccale, de palpitations
cardiaques, de constipation, de mydriase et de rétention urinaire.
-
Hypotension orthostatique à cause de l’antagonisme α1 adrénergique périphérique
que peuvent présenter ces molécules.
-
Troubles de l’équilibre, vertiges, baisse de la mémoire ou de la concentration.
-
Tremblements, surtout chez les personnes âgées.
-
Réactions
de
sensibilisation
:
érythèmes,
eczéma,
prurit,
œdème,
choc
anaphylactique, photosensibilisation …
-
Effets hématologiques : leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, anémie
hémolytique (64) (65) (66).
65
a)
La doxylamine (=DONORMYL®)
(1)
Structure chimique
La figure 24 qui suit met en évidence la formule chimique éclatée de la doxylamine :
Figure 24 : Formule chimique éclatée de la doxylamine.
La figure ci-après présente le packaging du princeps de la doxylamine :
Figure 25 : Présentation du packaging du DONORMYL® en comprimés.
Il s’agit là de l’unique molécule antihistaminique à visée hypnotique qui est délivrable
sans ordonnance. Le DONORMYL® n’est pas le seul médicament contenant de la
doxylamine, figure aussi sur la liste des produits disponibles contenant de la doxylamine
le DONORMYL® en comprimés effervescents, le NOCTYL® en comprimés et le LIDÈNE®
en comprimés ainsi que « les génériques doxylamine ».
66
(2)
Posologie/ modes d’administration
La posologie est un demi à un comprimé par prise, à prendre quinze à trente minutes
avant de se coucher sur une période ne dépassant pas cinq jours, sinon quoi le
traitement et bien sûr la cause de l‘insomnie doivent être réévalués. La posologie peut
être portée à deux comprimés par jour si nécessaire et devra nécessiter une adaptation
en cas d’utilisation chez un sujet âgé, un sujet insuffisant hépatique ou rénal (cf
pharmacocinétique) (66).
(3)
Pharmacocinétique
La concentration maximale sanguine est atteinte en deux heures pour la forme
comprimé à avaler et en une heure pour la forme effervescente. La demi-vie
d’élimination plasmatique est de 10 heures environ. L’hydrogénosuccinate de
doxylamine est partiellement métabolisé au niveau hépatique mais quasiment 60% de la
dose administrée sera éliminée sous forme inchangée au niveau des urines (66).
b)
La prométhazine (=PHÉNERGAN®)
(1)
Structure chimique
La figure qui suit présente la formule chimique éclatée de la prométhazine :
Figure 26 : Formule chimique éclatée de la prométhazine.
67
La figure 27 qui suit met en évidence le packaging du princeps de la prométhazine :
Figure 27 : présentation du packaging du PHÉNERGAN®.
Il existe également des formes sirop, crème et injectable du PHÉNERGAN® mais elles ne
sont pas indiquées pour traiter l’insomnie, nous ne les présenterons donc pas.
(2)
Posologie/ modes d’administration
La posologie est de un à deux comprimés à prendre le soir 15 à 30 minutes avant de se
coucher et le traitement ne doit pas dépasser cinq jours (65).
(3)
Pharmacocinétique
La biodisponibilité de la prométhazine est comprise entre 13 et 40%. La concentration
plasmatique maximale est atteinte en un temps allant d’une heure et demi à trois heures.
Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est de 75 à 80%. La demi-vie
d’élimination est comprise entre 10 et 15 heures.
La métabolisation de la prométhazine a lieu au niveau hépatique, et consiste en une
sulfoxydation suivie d’une déméthylation ; en effet la clairance rénale ne représente pas
plus d’un pour cent de la clairance totale et que pas plus d’un pour cent de la forme
inchangée n’est retrouvée dans les urines.
Des variations posologiques sont à envisager en cas d’utilisation chez des personnes
âgées ou des personnes insuffisantes rénales et/ou hépatiques de part le risque
d’accumulation et donc de surdosage (65).
68
c)
L’alimémazine (=THÉRALÈNE®)
(1)
Structure chimique
La figure suivante illustre la formule chimique éclatée de l’alimémazine :
Figure 28 : Formule chimique éclatée de l'alimémazine.
La figure qui suit présente le packaging du princeps de l’alimémazine sous forme de
comprimé :
Figure 29 : Présentation packaging THÉRALÈNE® en comprimés.
69
La figure qui suit présente le packaging du princeps de l’alimémazine sous forme de
sirop :
Figure 30 : Présentation du packaging du THÉRALÈNE® en sirop.
Il existe trois présentations différentes de l’alimémazine utilisée à visée hypnotique qui
sont :
- La forme comprimés pelliculés sécables dosés à cinq milligrammes.
-
La forme sirop à 0,05% avec son gobelet doseur gradué de 2,5 millilitres à 10
millilitres.
-
La forme solution buvable en gouttes à 4% et sa pipette doseuse.
(2)
Posologie/ modes d’administration
La forme comprimée est réservée à l’adulte et l’enfant de plus de six ans alors que les
formes sirop et solution buvable en gouttes sont réservées à l’adulte et l’enfant de plus
de trois ans.
Chez l’adulte, la posologie est donc de :
-
Un à quatre comprimés par jour le soir, 30 minutes avant de se coucher.
-
Dix à quarante ml de sirop ou bien cinq à vingt gouttes en une seule prise le soir.
Chez l’enfant, de plus de six ans, la posologie est de 0,25 à 0,50 mg/kg soit :
-
pour un enfant de 20 à 40 kg : un comprimé par jour.
-
pour un enfant de 40 à 50 kg : deux comprimés par jour.
Chez l’enfant de plus de trois ans, la posologie est également de 0,25 à 0,50 mg/kg soit
un ml de sirop/kg ou 0,2 à 0,5 gouttes/kg (64).
70
(3)
Pharmacocinétique
Les données concernant la pharmacocinétique de l’alimémazine font défaut ; on ne
retiendra donc que des données d’ordre général concernant les antihistaminiques à
savoir que :
-
La biodisponiblité est moyenne.
-
La métabolisation est presque quasiment exclusivement hépatique, et souvent
intense, ce qui explique le très faible pourcentage de forme inchangée retrouvée au
niveau urinaire.
-
La demi-vie, bien que variable, est souvent prolongée, ce qui implique une seule prise
quotidienne et une adaptation posologique chez les personnes âgées ou les
insuffisants hépatiques et/ou rénal (64).
4.
Les mélatoninergiques
Un seul est commercialisé en France, il s’agit de la mélatonine dosée à deux
milligrammes commercialisée sous le nom de CIRCADIN® (9) (67). Il existe un bon
nombre de compléments alimentaires (et non pas « médicaments conseils » car dosage
inférieur à deux milligrammes) contenant de la mélatonine destinés aux troubles du
sommeil (22). De même, il est courant de retrouver des prescriptions médicales en
officine avec des préparations magistrales contenant de la mélatonine à un dosage
souvent bien supérieur à deux milligrammes.
a)
La mélatonine (=CIRCADIN®)
(1)
Indications
Elle est utilisée dans la prise en charge des troubles d’insomnie primaire sur une courte
durée chez les personnes de plus de 55 ans. Elle a aussi un intérêt certain chez les
personnes souffrant du décalage horaire ou jet-lag car elle va permettre de
resynchroniser le rythme veille-sommeil (20) (21) (67).
71
(2)
Posologie/ modes d’administration
La posologie recommandée est de un comprimé à deux milligrammes, une fois par jour,
une à deux heures avant le coucher et si possible après le repas. Le traitement peut être
poursuivi sur treize semaines (67).
(3)
Contre-indication
Aucune contre-indication majeure si ce n’est l’hypersensibilité à l’un des composants du
comprimé (67).
(4)
Mises en garde/ précautions d’emploi
De part l’absence de données cliniques concernant cette spécialité, par précaution, son
usage est déconseillé chez les moins de 18 ans, chez les personnes atteintes de maladies
auto-immunes, etc… (cf interactions médicamenteuses). La présence de lactose dans les
comprimés contre-indique l’usage du CIRCADIN® aux personnes intolérantes, souffrant
d’un syndrome de malabsorption du glucose, ou d’un déficit en lactase (67).
(5)
Interactions médicamenteuses
Interactions pharmacodynamiques :
L’association à l’alcool est déconseillée.
L’association aux benzodiazépines et aux apparentés à ces dernières est susceptible
d’accroître les propriétés sédatives de ces derniers.
Interactions pharmacocinétiques :
La mélatonine, utilisée à des doses suprathérapeutiques, peut être inducteur des
enzymes du cytochrome 3A.
La mélatonine est métabolisée principalement par les enzymes du cytochrome 1A.
L’interaction, qui est aujourd’hui la plus déconseillée avec la mélatonine, est celle faisant
intervenir la fluvoxamine (IRSS : Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine) car
elle va inhiber les cytochromes 1A2 et 2C19 ce qui va être à l’origine d’une forte
72
augmentation des concentrations plasmatiques en mélatonine. D’autres molécules,
comme la cimétidine, les fluoroquinolones ou encore les estrogènes vont diminuer son
métabolisme et seront responsables d’une augmentation du taux de mélatonine
plasmatique. À l’inverse, les inducteurs de ces enzymes vont être à l’origine d’une baisse
de la mélatonine dans le sang ; cela sera le cas avec le tabac ou des molécules comme la
carbamazépine ou bien la rifampicine (67).
(6)
Grossesse/ Allaitement
Par manque d’information, l’utilisation de la mélatonine chez la femme enceinte et
allaitante est à proscrire (67).
(7)
Effets indésirables
Bien que les effets indésirables rapportés d’après les études cliniques soient nombreux,
la fréquence d’apparition de ceux-ci reste faible. Lors de prises de doses de 300mg de
mélatonine en une seule fois, aucun effet indésirable significatif n’a été observé. Les
principaux effets indésirables sont : douleurs abdominales, nausées, céphalées,
hyperactivité psychomotrice, vertiges, somnolence, irritabilité, insomnie, prise de poids,
constipation, hyperbilirubinémie, sécheresse buccale, crise convulsive (67)…
(8)
Pharmacocinétique
L’absorption de la mélatonine est complète, néanmoins, la biodisponibilité n’est que de
15% car l’effet de premier passage subit par cette dernière est très important. La prise
concomitante d’aliments peut modifier l’absorption de la mélatonine.
Son taux de fixation aux protéines plasmatiques est de 60%.
La mélatonine est métabolisée au niveau hépatique par les iso-enzymes CYP1A1,
CYP1A2 et CYP2C19. Son principal métabolite est la 6-sulfatoxy-mélatonine qui est
inactive.
La demi-vie d’élimination de la mélatonine est de trois heures et demi à quatre heures.
Son élimination quasi entièrement sous forme de métabolites est rénale.
73
Populations à risques :
Des précautions sont recommandées chez les sujets âgés et chez les insuffisants
hépatiques (67).
D.
Traitement de l’insomnie chez l’adulte : les recommandations actuelles
En premier lieu, lors de la prise en charge de l’insomnie, avant toute intervention
thérapeutique, il est indispensable de s’assurer que toutes les règles d’hygiènes et de
diététiques sont respectées. Ces dernières ont déjà été rappelées aux pages 43 et 44.
L’usage des hypnotiques ne doit pas être banalisé car même s’ils s’avèrent efficaces pour
améliorer le sommeil, ils n’ont aucun effet sur les causes de l’insomnie et leurs effets
indésirables ne sont pas à négliger. D’où l’importance d’une évaluation clinique
complète puis d’une éventuelle réévaluation en cas d’échec du traitement. Dans tous les
cas, la mise en place de tels traitements doit se faire dans une stratégie à court terme et
en évitant l’association avec d’autres médicaments sédatifs susceptibles de potentialiser
les effets indésirables, sans pour autant améliorer l’efficacité de ces molécules (9).
Le choix de l’hypnotique doit être fonction :
-
du type d’insomnie dont souffre le patient (latence d’endormissement accrue, réveils
nocturnes, réveils matinaux précoces),
-
du délai et de la durée d’action de la molécule,
-
du risque d’interactions avec d’autres psychotropes,
-
de l’état physiologique du patient (âge, état rénal et hépatique).
Aucun traitement hypnotique ne doit être utilisé pour traiter une insomnie chronique.
Le patient doit être informé du risque de tolérance pharmacologique, de dépendance et
des potentiels réactions de sevrage, des troubles de la mémoire et aussi du risque accru
de rebond d’insomnie à l’arrêt du traitement pour ce qui est des benzodiazépines
hypnotiques et des apparentés aux benzodiazépines (8).
74
II.
L’étude « HYPNSOSIS », observation à l’échelle régionale de la consommation de
médicaments à visée hypnotique
A.
Présentation de l’étude
1.
Justification de l’étude
Malgré les nombreuses recommandations ciblant les principales molécules hypnotiques
que sont les benzodiazépines hypnotiques et leurs apparentés, leur surconsommation
en France reste encore un problème majeur, aujourd’hui la France est un des pays
leaders concernant la consommation de ces substances. En effet, un rapport de l’ANSM,
datant de décembre 2013, indique qu’en 2012, 4,2 millions de français avaient déjà
consommé au moins une fois une benzodiazépine hypnotique. De plus, 22% des
consommateurs de benzodiazépines en consomment deux simultanément. 90% des
prescriptions de benzodiazépines émanent de prescripteurs libéraux, et 90% d’entre
eux sont des généralistes (3). Les principaux effets indésirables de ces molécules sont
bien connus : un risque majoré de sédation et donc une augmentation potentielle du
risque de chutes (encore plus élevé chez la personne âgée), d’accident de la circulation,
des effets sur la mémoire à court terme voire une augmentation du risque de démence et
une implication certaine dans la survenue de troubles mnésiques après une
consommation au long cours (8). Tous ces effets étant encore accentués lorsqu’il existe
un risque d’accumulation des molécules en cas d’insuffisance hépatique et/ou rénale , en
cas d’associations concomitantes d’autres benzodiazépines ou d’autres molécules
dépressives du système nerveux central. La population des plus de 65 ans est donc
particulièrement exposée à tous ces risques, d’autant plus que la demi-vie de la molécule
est importante. Un des autres enjeux majeurs est le problème lié aux mésusages, aux
abus et aux problèmes de dépendances, que peuvent entraîner ces molécules. En effet,
on constate souvent une utilisation chronique de ces produits alors même que la
législation française limite à quatre semaines leur durée de prescription. D’après
l’ANSM, en 2013, chez les consommateurs de benzodiazépines hypnotiques, la durée
annuelle moyenne d’utilisation de ces molécules est de 3,9 mois. Ce chiffre est encore
plus élevé chez les plus de 65 ans. De même, 17% des consommateurs de
benzodiazépines hypnotiques n’interrompent jamais leur traitement (délai entre deux
prescriptions inférieur à 64jours) (3). Ainsi, face à ces risques, un des enjeux de santé
publique majeur est la mise en place progressive de mesures visant à faire diminuer la
75
consommation des hypnotiques. Par ailleurs, il s’agit d’éviter les renouvellements
routiniers de prescription de médicaments hypnotiques. Le pharmacien d’officine doit
jouer un rôle primordial, que ce soit dans le conseil au patient à l’occasion des premières
plaintes d’insomnie lors de la première délivrance de médicaments hypnotiques, ou bien
dans l’évaluation de la globalité des traitements du patient pour détecter d’éventuelles
associations dangereuses (notamment ceux délivrables sans ordonnance). De plus,
depuis le premier décembre 2015, les deux principaux hypnotiques du marché français,
la zopiclone et le zolpidem, sont dorénavant passés du statut de vignettes blanches à
celui de vignettes orange, ce qui est à l’origine d’un déremboursement de ces
médicaments pourles patients dont le contrat mutuel ne prend pas en charge ces
dernières. Le pharmacien doit également jouer un rôle déclaratif lorsqu’il suspecte une
consommation abusive, une dépendance (68) ; cela fait partie des missions obligatoires
de tout professionnel de santé. Ces notifications de dépendances doivent être faites à
l’aide de la fiche ANSM que l’on trouve sur le site et envoyées au CEIP-A (Centre
d’évaluation et d’information sur les pharmacodépendances-addictovigilances) du
territoire de l’officine. Depuis maintenant dix ans, le CEIP-A de Nantes travaille en
partenariat avec la faculté de pharmacie de Nantes et d’Angers, afin de sensibiliser les
étudiants de sixième année, option officine, au problème de la dépendance
médicamenteuse dans le cadre de l’exercice officinal. Le problème de la consommation
des hypnotiques étant d’actualité, une étude intitulée « HYPNOSIS » a été réalisée. Notre
travail représente une étude ancillaire à partir des résultats d’ « HYPNOSIS ».
2.
Objectifs de l’étude « HYPNOSIS »
a)
Objectifs principaux
L’étude a pour objectif principal d’évaluer les substances médicamenteuses
(allopathie, phytothérapie, homéopathie, aromathérapie,…) ou pas, licites (alcool
par exemple) ou pas (cannabis par exemple), à visée hypnotique et de
caractériser les consommations.
76
b)
Objectifs secondaires
Les objectifs secondaires sont la prévalence des consommations de médicaments ou
substances illicites, et la prévalence des consommations problématiques de
médicaments et substances.
c)
Étude ancillaire
Nous nous proposons de faire une analyse pharmacologique de l’ensemble des
médicaments pris par les patients recevant au moins un médicament à visée hypnotique
afin d’identifier les situations d’optimisation des prescriptions.
3.
Description du déroulement de l’étude
a)
Coordonnateurs de l’étude
L’étude est coordonnée par le CEIP-A de Nantes. Un comité de pilotage regroupe ainsi
des pharmacologues, des méthodologistes et des attachés de recherche clinique.
b)
Mise en place de l’étude
Design de l’étude « HYPNOSIS » :
-
anonyme.
-
multicentrique.
-
observationnelle.
-
descriptive.
-
transversale.
(1)
Formation des étudiants de sixième année
L’équipe du CEIP-A de Nantes intervenant auprès des étudiants de sixième année de la
faculté de pharmacie de Nantes, à la demande de la faculté, a, dans le cadre du travail de
formation, missionné les étudiants (ainsi que leurs homologues de sixième année de la
77
faculté de pharmacie d’Angers) pour recueillir les données. Les étudiants de sixième
année nantais et angevins ont, dans le cadre de leur matinée de formation, été formés à
la problématique de l’étude, à sa mise en place et aux questionnaires (ad-hoc et fiche de
l’ANSM : voir en annexes). C’est donc durant leur stage de fin d’études que les étudiants
ont eu à remplir le questionnaire patient.
Je faisais partie de cette cohorte d’étudiants et j’ai été particulièrement intéressé par ce
travail. C’est à cette occasion que l’étude ancillaire que j’ai mené m’a été proposée.
(2)
Recueil des données et conduite des évaluations
Chaque pharmacie accueillant un étudiant de sixième année a donc participé à l’étude.
Chaque étudiant a interrogé, au hasard, des patients se présentant à l’officine, que ce soit
pour un conseil ou avec une ordonnance, dès lors qu’il répondait aux critères d’inclusion
de l’étude (personne majeure, parlant français et souhaitant y participer). Dans un
premier temps, l’étudiant devait s’assurer de bien présenter l’étude à la personne.
Ensuite, il devait lui expliquer que les données recueillies pourraient être utilisées à des
fins de recherche clinique. Enfin, il devait veiller à ce que l’interrogatoire se fasse dans
des conditions de confidentialité, avec une discrétion suffisante pour le patient. La
première partie du questionnaire fournissait des renseignements d’ordre sociodémographique (sexe, âge, situation professionnelle,…). Venait ensuite la question
principale (voir fiche ad-hoc) à savoir « prenez-vous quelque chose pour dormir ? ».
Si la réponse à cette question était « non », l’interrogatoire s’arrêtait là. Si la réponse
était « oui » et qu’après précision des produits utilisés, il n’y avait ni médicaments, ni
substances illicites, l’interrogatoire s’arrêtait là également. En revanche, si une de ces
deux cases était cochée, le questionnaire se poursuivait afin de remplir la fiche officielle
de l’ANSM. Une fois que l’étudiant avait atteint le seuil minimal de cinq fiches ANSM
remplies, les résultats étaient renvoyés au CEIP-A.
(3)
Traitement des données
Une base codée permettant de saisir de manière objective tous les questionnaires
renvoyés et répondant aux critères d’inclusion a été créée. Cela incluant une base pour
remplir les données concernant les patients et une base concernant les données se
78
rapportant aux médicaments et substances. La saisie des données a été réalisée au CEIP
ainsi que les analyses statistiques.
B.
Description générale des résultats de l’étude « HYPNOSIS »
Les résultats de l’étude « HYPNOSIS » font l’objet d’une autre thèse, et ne seront pas
détaillés ici. Seule une rapide synthèse est présentée.
1.
La population étudiée
a)
Données socio-démographiques concernant les patients
Six cent quarante-sept patients ont été inclus dans l’étude. La moyenne d’âge est de
57,98 ans (18-96) et la médiane est de 60 ans.
Quatre cent soixante-dix-neuf de ces patients sont des femmes soit un sex ratio de 74%.
62% (soit 401 sur les 647) des patients interrogés vivent en couple comme nous le
montre le graphique ci-dessous :
Situation maritale
12% 1%
8%
Célibataire
17%
En couple
20%
42%
Marié/Pacsé
Divorcé
Veuf
Non renseigné
Figure 31 : Graphique représentant la situation maritale des patients interrogés.
79
Au niveau de la situation professionnelle, deux grands groupes prédominent, il s’agit de
celui des retraités (49% soit 316 patients) et des salariés (33% soit 213 patients). Le
graphique qui suit nous indique la répartition des groupes professionnels obtenus :
Situation professionnelle
3% 5% 1% 6%
Etudiant
Salarié
Recherche d'emploi
33%
49%
Retraité
Femme au foyer
Autre
3%
Non renseigné
Figure 32 : Graphique représentant la situation professionnelle des patients interrogés.
Parmi les 647 patients interrogés, 13% d’entre eux, soit 85 personnes, ont mentionné
avoir eu des antécédents d’abus/ dépendance majoritairement à l’alcool et au tabac.
b)
Données socio-démographiques concernant la pharmacie
63% (soit 409 sur 647) des pharmacies participant à l’étude sont issues d’une zone
urbaine et 35% (soit 224 sur 647) d’entre elles sont en zone rurale.
80
2.
Évaluation de la consommation des substances à visée hypnotique
L’organigramme ci-dessous représente les proportions de patients consommant des
substances à visée hypnotique :
299 patients
prennent autre
chose qu’un
médicament
647 patients consommant
965 substances à finalité
hypnotique
348 patients prennent au moins un
médicament à finalité hypnotique.
L’ensemble de ces patients consomment
430 médicaments
Le groupe des 647 patients correspond à l’ensemble des patients inclus dans l’étude
ayant répondu « oui » à la question initiale du questionnaire : « Prenez vous quelque
chose pour dormir ? ».
Le cadre du niveau inférieur correspond aux 348 patients qui prennent au moins un
médicament à visée hypnotique. Dans la mesure où l’étude ancillaire retranscrit
littéralement les propos des patients interrogés, il est possible qu’il puisse être retrouvé,
parmi ces 430 médicaments utilisés à visée hypnotique, des molécules qui ne sont pas
de vrais hypnotiques. Par médicament à finalité hypnotique, on parlera de
benzodiazépines hypnotiques, leurs apparentés, les antiH1 hypnotiques mais également
des antidépresseurs, des anxiolytiques ou encore des antipsychotiques (etc…). Nous
avons retranscrit les perceptions des patients.
L’étude ancillaire ne s’intéressant qu’aux médicaments pris à finalité hypnotique ou aux
médicaments associés, il n’y aura pas d’analyse sur les consommations des 299 patients
ne prenant aucun médicament à finalité hypnotique.
81
Six cent quarante-sept patients interrogés ont mentionné prendre quelque chose pour
dormir. Le graphique ci-dessous montre quelle proportion de patients consomme les
différentes substances, médicamenteuses ou pas, à finalité hypnotique. On constate que
348 patients consomment au moins un médicament à finalité hypnotique soit 53,8% des
patients interrogés.
Qu'utilisent les patients pour dormir?
2
105
56
Homéopathie
121
Phytothérapie
210
Médicament
348
Substance illicite
Mélatonine
Autre
Figure 33 : Graphique représentant le nombre de patients consommant chaque substance.
Les stratégies à finalité hypnotique mentionnées par l’ensemble de ces 647 patients sont
au nombre de 850 (ex : « s’endormir plus vite », « se réveiller plus tard », « allonger la
durée du sommeil » ou encore « réduire l’anxiété »).
Ces 647 patients consomment 965 substances à finalité hypnotique, parmi lesquelles on
comptabilise 430 médicaments. La part des médicaments, pris à visée hypnotique,
représente 44,6% (430 sur 965) du total des substances prises à visée hypnotique.
82
C.
Matériel et méthode de l’étude ancillaire
1.
Les patients concernés
Les patients que l’on va inclure dans cette étude sont les patients de l’étude
« HYPNOSIS » qui reçoivent au moins un médicament à finalité hypnotique.
2.
Objectif de l’étude ancillaire
Cette étude a pour principal objectif de réaliser une analyse pharmacologique de
l’ensemble des médicaments reçus par ces patients. En effet, lors du recueil,
l’investigateur renseignait l’ensemble des médicaments pris par le patient au moment de
l’inclusion (traitement chronique ou non). Ces traitements associés pouvaient avoir des
propriétés pharmacologiques leur conférant des effets « sédatifs », « stimulants » ou pas,
ils étaient alors dit « neutres ».
83
D.
Sélection des dossiers patients pour lesquels il y a des traitements
médicamenteux associés : résultats de l’étude ancillaire
1.
Flowchart de l’étude
L’organigramme ci-dessous nous indique l’avancée de l’analyse dans l’étude :
299 patients
prennent autre
chose qu’un
médicament
647 patients consommant
965 substances à finalité
hypnotique
348 patients prennent au moins un
médicament à finalité hypnotique.
L’ensemble de ces patients consomment
430 médicaments.
98 patients ne
prennent pas de
médicaments
associés
250 patients ont au moins un
médicament associé
403 substances prises à visée
hypnotique dont 321
médicaments
137 substances
prises à visée
hypnotique dont
109 médicaments
231 patients prenant au
moins un médicament à
finalité hypnotique et au
moins un traitement
médicamenteux associé
« neutre »
122 patients prenant au
moins un médicament à
finalité hypnotique et au
moins un traitement
médicamenteux associé
« sédatif »
84
7 patients prenant au
moins un médicament
à finalité hypnotique et
au moins un
traitement
médicamenteux
associé « stimulant »
2.
Étude des médicaments reçus à finalité hypnotique chez les 348
patients de l’étude ancillaire
a)
Étude molécule par molécule
Les 348 patients reçoivent un total de 430 médicaments à visée hypnotique qui sont
répartis de la manière suivante :

305 hypnotiques parmi lesquels on dénombre 250 « benzodiazépines hypnotiques
ou apparentés » et 55 « antiH1 hypnotiques »,

97 anxiolytiques parmi lesquels on dénombre 89 « benzodiazépines anxiolytiques»
et huit « antiH1 anxiolytiques ».

Les 28 autres molécules appartiennent pour neuf d’entre elles aux antidépresseurs,
neuf autres sont des antipsychotiques, six autres sont des antitussifs et on
comptabilise également un antalgique de palier I, une benzodiazépine myorelaxante
(tétrazépam) et enfin deux vitamine D.
Le graphique ci-dessous permet de résumer quelles sont les différentes classes
médicamenteuses consommées à visée hypnotique chez les 348 patients de notre étude :
Classes médicamenteuses consommées
à visée hypnotique
6%
Anxiolytiques
23%
Hypnotiques
71%
Autres
Figure 34 : Graphique représentant les classes de médicaments utilisées à finalité hypnotique chez les 348
patients consommant au moins un médicament dans cet objectif.
85
b)
Etude des associations de médicaments à finalité hypnotique
avec les « benzodiazépines hypnotiques et/ou apparentés »
Dans la mesure où, d’une part, d’après les premiers résultats constatés juste au-dessus,
le groupe des « benzodiazépines hypnotiques et apparentés » représente 250 molécules
sur les 430 médicaments utilisés à visée hypnotique, soit 58,1% du total des
médicaments et que d’autre part, il y a davantage de médicaments pris à visée
hypnotique que de patients recevant un médicament à finalité hypnotique (ce qui sousentend que certains d’entre eux consomment plusieurs molécules dans cette unique
finalité), nous avons voulu quantifier les associations de médicaments à visée
hypnotique impliquant au moins une « benzodiazépine hypnotique ou apparenté » avec
chacune des classes médicamenteuses suivantes :
-
« 1 » : « Benzodiazépine hypnotique et/ou apparenté ».
-
« 2 » : « AntiH1 hypnotique ».
-
« 3 » : « Benzodiazépine anxiolytique ».
-
« 4 » : « AntiH1 anxiolytique ».
-
« 5 » : « Antipsychotique » (en l’occurrence, il n’y a que des antipsychotiques
typiques dans ce cas-là).
Le graphique qui suit illustre les chiffres que voici :

Dans 37 cas (sur 250 soit 15%), il y une association avec une « benzodiazépine
anxiolytique » à visée hypnotique.

L’association d’une « benzodiazépine hypnotique et/ou un apparenté » à un
« antihistaminique de type 1 hypnotique » est retrouvée dans 12 cas.

D’après les résultats de l’étude, on retrouve cinq fois l’association d’une
« benzodiazépine hypnotique et/ou un apparenté » à une autre molécule de ce même
groupe à visée hypnotique.
86
Associations d'hypnotiques comprenant
au moins une "benzodiazépine
hypnotique et/ou un apparenté"
1+1
3
5
5
12
1+2
1+3
1+4
37
1+5
Figure 35 : Graphique quantifiant les différentes associations de médicaments à visée hypnotique.
3.
Étude des patients recevant au moins un médicament à finalité
hypnotique sans autre médicament associé
Les patients ayant au moins un médicament pris à visée hypnotique mais qui n’ont pas
de médicaments associés, sont au nombre de 98. Ces 98 patients correspondent à un
total de 137 substances prises à visée hypnotique. Parmi ces 137 substances prises à
visée hypnotique, on retrouve une grande majorité de médicaments (109 molécules)
parmi lesquels 101 (soit 92,7%) sont des hypnotiques ou des anxiolytiques. Le reste des
médicaments pris à visée hypnotique par les patients n’ayant pas de traitement associé,
est soit des antidépresseurs, soit des antitussifs, soit une benzodiazépine myorelaxante
ou encore de la vitamine D. Pour ces patients, la part des médicaments (par rapport aux
substances totales) est de 80% (109 sur les 137).
87
L’organigramme qui suit indique le groupe de patients étudiés dans cette partie :
299 patients
prennent autre
chose qu’un
médicament
647 patients consommant
965 substances à finalité
hypnotique
348 patients prennent au moins un
médicament à finalité hypnotique.
L’ensemble de ces patients consomment
430 médicaments.
98 patients ne
prennent pas de
médicaments
associés
250 patients ont au moins un
médicament associé
403 substances prises à visée
hypnotique dont 321
médicaments
137 substances
prises à visée
hypnotique dont
109 médicaments
231 patients prenant au
moins un médicament à
finalité hypnotique et au
moins un traitement
médicamenteux associé
« neutre »
122 patients prenant au
moins un médicament à
finalité hypnotique et au
moins un traitement
médicamenteux associé
« sédatif »
88
7 patients prenant au
moins un médicament
à finalité hypnotique et
au moins un
traitement
médicamenteux
associé « stimulant »
Le graphique suivant nous montre dans quelles proportions sont utilisées les différentes
classes de substances à visée hypnotique chez ces 98 patients n’ayant pas de traitement
associé :
Consommation des substances prises à visée
hypnotique chez les patients prenant au moins un
médicament à visée hypnotique et n'ayant pas de
traitement associé
Antidépresseur
3
4
10
13
Anxiolytique
6
21
Hypnotique
Homéopathie
Phytothérapie
80
Mélatonine et
proches
Autres
Figure 36 : Graphique représentant le nombre de substances à visée hypnotique, classées par grands groupes,
consommées chez les patients n'ayant pas de traitement associé.
Chez ces patients, 6% (soit 7 patients) utilisent leurs médicaments à des doses
supérieures aux RCP (Résumé des Caractéristiques du Produit).
De plus, sur les 109 médicaments pris à visée hypnotique (lorsque ceux-ci ne sont
associés à aucun autre traitement), dans 77% (soit 84 fois) des cas, la durée de prise est
supérieure à un an.
89
4.
Étude des patients ayant au moins un médicament à finalité
hypnotique associé à au moins un autre traitement médicamenteux
a)
Stratégies à finalité hypnotique
Ce groupe rassemble 250 patients rapportant une consommation de 403 substances
prises à visée hypnotique, dont 321 d’entre elles sont des médicaments, ce qui nous
donne une part de 80%. Ce taux est similaire à celui trouvé chez les patients
consommant au moins un médicament à finalité hypnotique mais n’ayant pas de
traitement associé.
90
L’organigramme qui suit positionne le reste de l’étude qui s’intéressera à ces 250
patients consommant au moins un médicament à finalité hypnotique et ayant au moins
un médicament associé :
647 patients consommant
965 substances à finalité
hypnotique
299 patients
prennent autre
chose qu’un
médicament
348 patients prennent au moins un
médicament à finalité hypnotique.
L’ensemble de ces patients consomment
430 médicaments.
98 patients ne
prennent pas de
médicaments
associés
250 patients ont au moins un
médicament associé
403 substances prises à visée
hypnotique dont 321
médicaments
137 substances
prises à visée
hypnotique dont
109 médicaments
231 patients prenant au
moins un médicament à
finalité hypnotique et au
moins un traitement
médicamenteux associé
« neutre »
122 patients prenant au
moins un médicament à
finalité hypnotique et au
moins un traitement
médicamenteux associé
« sédatif »
91
7 patients prenant au
moins un médicament
à finalité hypnotique et
au moins un
traitement
médicamenteux
associé « stimulant »
Le graphique ci-dessous présente les différentes classes de substances à visée
hypnotique chez ces 250 patients ayant au moins un traitement associé :
Consommation des 403 substances prises à
visée hypnotique chez les 250 patients (prenant
au moins un médicament à visée hypnotique)
ayant un traitement associé
29
18 3
24 8
Médicaments
Phytothérapie
Homéopathie
321
Mélatonine
Tisane
Autres
Figure 37 : Graphique représentant la consommation des différentes substances utilisées à visée hypnotique
chez les patients ayant au moins un traitement associé.
Parmi ces 321 médicaments, on retrouve par ordre d’importance d’un point de vue
quantitatif :

Les hypnotiques : 225 dont 199 « benzodiazépines hypnotiques et/ou apparentés »
et 26 « antiH1 hypnotiques ».

Les anxiolytiques : 76 dont 70 « benzodiazépines anxiolytiques » et 6 « antiH1
anxiolytiques ».

Il y a neuf antipsychotiques, six
antidépresseurs dont trois sont des
« antidépresseurs autres », deux sont des « antidépresseurs tricycliques » et un
appartient aux « IRSS ».

Les cinq médicaments restants sont pour trois d’entre eux des « antitussifs », un
autre correspond à la vitamine D et le dernier est un antalgique.
92
Nous avons classé l’ensemble des médicaments à visée hypnotique mentionnés par ces
250 patients en groupes distincts. On obtient ainsi 12 familles de molécules qui sont les
suivantes :
-
« 0 » : Apparentés aux benzodiazépines/ « Z drugs ».
-
« 1 » : AntiH1.
-
« 2 » : Benzodiazépines anxiolytiques.
-
« 3 » : Benzodiazépines hypnotiques.
-
« 4 » : Antidépresseurs tricycliques.
-
« 5 » : IRSS (Inhibiteur de Recapture Spécifique de la sérotonine).
-
« 6 » : Antidépresseurs autres.
-
« 7 » : Antipsychotiques.
-
« 8 » : Anticonvulsivants.
-
« 9 » : Antitussifs.
-
« 10 » : Antalgiques de palier I.
-
« 11 » : vitamine D.
b)
Traitement associé ayant une influence sur le sommeil : étude
pharmacologique des autres médicaments
Nous avons classé (d’après les propriétés pharmacodynamiques mentionnées dans le
RCP) chacune des molécules utilisées comme traitement associé dans trois groupes
distincts qui sont :
-
Molécules aux propriétés sédatives (voir annexe 4).
-
Molécules considérées comme neutres (c’est-à-dire sans effet sur le sommeil) (voir
annexe 5).
-
Molécules aux propriétés stimulantes.
Parmi les 250 patients prenant au moins un médicament à visée hypnotique et ayant
donc au moins un médicament associé, 231 ont au moins un médicament associé avec
des propriétés considérées comme « neutres » correspondant à 996 médicaments
associés et à 375 substances prises à visée hypnotique.
93
122 patients reçoivent à la fois un médicament à visée hypnotique et au moins un
médicament sédatif associé ; cela correspondant à 554 médicaments associés et 199
substances prises à visée hypnotique.
Le dernier groupe de patients concernés par notre analyse est celui des patients
consommant au moins un médicament hypnotique associé à au moins un médicament
avec des propriétés « stimulantes ». Ce groupe de sept patients correspondant à 28
médicaments associés et 11 substances consommées à visée hypnotique.
Pour les patients concernés :

Trois patients, sur les sept consommant au moins un médicament à visée hypnotique
associé à au moins un médicament avec des propriétés stimulantes, consomment au
moins un médicament avec des propriétés sédatives en traitement associé.

De plus, quatre patients, sur les sept consommant au moins un médicament à visée
hypnotique associé à au moins un médicament avec des propriétés stimulantes,
consomment au moins un médicament considéré comme « neutre » d’un point de
vue pharmacodynamique.

Deux patients sur les sept combinent à la fois médicament neutre, médicament
sédatif et médicament stimulant en association.

Cent cinq patients sur les 122 consommant au moins un médicament à visée
hypnotique associé à au moins un médicament avec des propriétés sédatives,
consomment au moins un médicament considéré comme « neutre » d’un point de
vue pharmacodynamique.

Deux patients parmi ces 105, consomment en plus un médicament associé
« stimulant ».

Dix patients consomment uniquement un médicament associé sédatif et deux
consomment uniquement un médicament associé stimulant, sans avoir aucun autre
médicament associé.
Le flowchart suivant met en évidence, parmi ces 250 patients, la répartition de ces
derniers, en fonction des propriétés pharmacodynamiques des médicaments associés (à
leur traitement médicamenteux à finalité hypnotique) qu’ils consomment :
94
647 patients consommant
965 substances à finalité
hypnotique
299 patients
prennent autre
chose qu’un
médicament
348 patients prennent au moins un
médicament à finalité hypnotique.
L’ensemble de ces patients consomment
430 médicaments.
98 patients ne
prennent pas de
médicaments
associés
250 patients ont au moins un
médicament associé
403 substances prises à visée
hypnotique dont 321
médicaments
137 substances
prises à visée
hypnotique dont
109 médicaments
231 patients prenant au
moins un médicament à
finalité hypnotique et au
moins un traitement
médicamenteux associé
« neutre »
« Neutre
seul » et
« Neutre +
Neutre » :
124 patients
122 patients prenant au
moins un médicament à
finalité hypnotique et au
moins un traitement
médicamenteux associé
« sédatif »
« Neutre +
Sédatif » : 103
patients
« Neutre+
Stimulant »
: 2 patients
« Sédatif seul »
et « Sédatif +
Sédatif » : 10
+6= 16 patients
7 patients prenant au
moins un médicament
à finalité hypnotique et
au moins un
traitement
médicamenteux
associé « stimulant »
« Sédatif+
Stimulant
»:1
patient
« Neutre+ Sédatif+ Stimulant » : 2 patients
95
« Stimulant
seul » : 2
patients
c)
Étude des médicaments associés pouvant avoir une action
sédative
(1)
Flowchart de l’étude
L’organigramme suivant indique sur quelle étape va porter l’analyse de cette partie :
299 patients
prennent autre
chose qu’un
médicament
647 patients consommant
965 substances à finalité
hypnotique
348 patients prennent au moins un
médicament à finalité hypnotique.
L’ensemble de ces patients consomment
430 médicaments.
98 patients ne
prennent pas de
médicaments
associés
250 patients ont au moins un
médicament associé
403 substances prises à visée
hypnotique dont 321
médicaments
137 substances
prises à visée
hypnotique dont
109 médicaments
231 patients prenant au
moins un médicament à
finalité hypnotique et au
moins un traitement
médicamenteux associé
« neutre »
122 patients prenant au
moins un médicament à
finalité hypnotique et au
moins un traitement
médicamenteux associé
« sédatif »
96
7 patients prenant au
moins un médicament
à finalité hypnotique et
au moins un
traitement
médicamenteux
associé « stimulant »
(2)
Classification des médicaments associés sédatifs
De la même manière qu’on a pu classer les médicaments utilisés à finalité hypnotique,
nous avons classé l’ensemble des molécules aux propriétés sédatives utilisées en
association en 19 groupes distincts selon leurs indications :
-
« 0 » : AntiH1.
-
« 1 » : Benzodiazépine anxiolytique.
-
« 2 » : Antipsychotique.
-
« 3 » : Antidépresseur tricyclique.
-
« 4 » : Antidépresseurs autres.
-
« 5 » : Thymorégulateur.
-
« 6 » : Antiépileptiques.
-
« 7 » : Antihypertenseurs centraux.
-
« 8 » : Agonistes mélatoninergiques.
-
« 9 » : Antimigraineux.
-
« 10 » : Traitement de substitution aux opiacés.
-
« 11 » : Antalgiques opioïdes.
-
« 12 » : Myorelaxant.
-
« 13 » : Antalgique de palier II.
-
« 14 » : Antispasmodiques anticholinergiques.
-
« 15 » : Antispastiques.
-
« 16 » : Antiarythmiques.
-
« 17 » : Antiangoreux.
-
« 18 » : Anticholinestérasiques.
(3)
Étude des associations entre médicaments pris à
visée hypnotique et médicaments associés sédatifs
Nous avons ensuite réalisé un tableau croisé entre les médicaments pris pour le sommeil
et ceux qui sont sédatifs, mais non pris pour le sommeil. Le tableau suivant illustre le
nombre d’associations entre les différentes classes de médicaments à visée hypnotique
et ceux qui sont sédatifs mais non utilisés dans ce but.
97
Médicaments non
pris pour le
sommeil mais
sédatifs
Classes
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
Total
Médicaments pris pour le sommeil
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Total
7
43
13
6
11
4
11
5
1
2
0
0
2
20
2
1
3
1
1
133
1
9
2
4
0
0
0
1
0
0
0
0
1
2
0
0
0
0
0
20
1
0
4
0
5
1
1
2
1
2
1
1
2
6
2
0
2
1
0
32
3
8
3
2
3
1
1
2
0
0
0
1
0
3
0
0
1
0
0
28
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
2
0
0
0
0
0
3
0
1
1
0
1
0
1
2
0
0
1
0
0
1
1
0
0
0
0
9
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
2
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
1
12
63
23
12
20
6
14
12
2
4
3
2
5
36
5
1
6
2
1
229
Tableau 1 : Tableau représentant les associations entre les médicaments utilisés à visée hypnotique et ceux
associés qui sont sédatifs.
Rappel légende :
Lignes :
Médicaments sédatifs non pris pour le sommeil :
Colonnes :
Médicaments pris à visée hypnotique :
-« 0 » : AntiH1.
-« 0 » : Apparentés aux benzodiazépines/ « Z drugs ».
-« 2 » : Antipsychotique.
-« 1 » : AntiH1.
-« 3 » : Antidépresseur tricyclique.
-« 2 » : Benzodiazépines anxiolytiques.
-« 4 » : Antidépresseurs autres.
-« 3 » : Benzodiazépines hypnotiques.
-« 5 » : Thymorégulateur.
-« 1 » : Benzodiazépine anxiolytique.
-« 6 » : Antiépileptiques.
-« 4 » : Antidépresseurs tricycliques.
-« 7 » : Antihypertenseurs centraux.
-« 5 » : IRSS (Inhibiteur de Recapture Spécifique de la
-« 8 » : Agonistes mélatoninergiques.
sérotonine).
-« 9 » : Antimigraineux.
-« 6 » : Antidépresseurs autres.
-« 10 » : Traitement de substitution aux opiacés.
-« 7 » : Antipsychotiques.
-« 11 » : Antalgiques opioïdes.
-« 8 » : Anticonvulsivants.
-« 12 » : Myorelaxant.
-« 9 » : Antitussifs.
-« 13 » : Antalgique de palier II.
-« 10 » : Antalgiques de palier I.
-« 14 » : Antispasmodiques anticholinergiques.
-« 15 » : Antispastiques.
-« 11 » : vitamine D.
-« 16 » : Antiarythmiques.
98
-« 17 » : Antiangoreux.
-« 18 » : Anticholinestérasiques.
Description du tableau en fonction du médicament hypnotique reçu :
Sur les 229 associations sédatives, 213 (soit 93%) impliquent une des quatre familles
suivantes :

les apparentés aux benzodiazépines (n=133), (total en bas de la colonne du
tableau)

les antiH1 (n=20),

les benzodiazépines anxiolytiques (n=32),

les benzodiazépines hypnotiques (n=28).
(a)
Les apparentés aux benzodiazépines
Sur les 133 (soit 58,1% du total) associations sédatives impliquant les apparentés aux
benzodiazépines comme molécules à visée hypnotique, neuf familles de médicaments
associés sur les 19 possibles représentent un total de 120 associations sédatives (sur les
133) avec ces apparentés aux benzodiazépines. Ces neuf familles retrouvées en
association avec les « Z drugs » sont les suivantes :

les antiH1 ;

les benzodiazépines anxiolytiques ;

les antipsychotiques ;

les antidépresseurs tricycliques ;

les antidépresseurs autres ;

les thymorégulateurs ;

les antiépileptiques ;

les antihypertenseurs centraux ;

les antalgiques de palier II.
Parmi ces familles médicamenteuses, deux représentent 63 associations sédatives sur
les 133 (soit 47,9%) impliquant les apparentés aux benzodiazépines utilisés à visée
hypnotique, il s’agit :

des benzodiazépines anxiolytiques (n=43) ;

des antalgiques de palier II (n=20).
Trois autres familles doivent être prises en considération bien qu’a priori, elles
représentent moins d’associations sédatives que les deux autres. Il s’agit des
antipsychotiques
(n=13),
des
antidépresseurs
99
tricycliques
(n=11)
et
des
antiépileptiques (n=11) soit un total de 35 associations sédatives impliquant les «Z
drugs ».
(b)
Les antiH1
Sur les 20 associations sédatives impliquant les antiH1 pris pour le sommeil, 13 (soit
65%) ne concernent que deux familles de médicaments associés à savoir :

les benzodiazépines anxiolytiques (n=9) ;

les antidépresseurs autres (n=4).
(c)
Les benzodiazépines anxiolytiques
Sur les 32 associations sédatives impliquant les benzodiazépines anxiolytiques prises
pour le sommeil, trois familles de médicaments associés aux propriétés sédatives en
représentent 15 (46,9%) ; il s’agit :

des antipsychotiques ;

des antidépresseurs autres ;

des antalgiques de palier II.
(d)
Les benzodiazépines hypnotiques
Sur les 28 associations sédatives impliquant les benzodiazépines hypnotiques, 24
d’entre elles ne concernent que sept familles de médicaments associés sur les 19
possibles. Il s’agit :

des antiH1 (n=3) ;

des benzodiazépines anxiolytiques (n=8) ;

des antipsychotiques (n=3) ;

des antidépresseurs tricycliques (n=2) ;

des antidépresseurs autres (n=3) ;

des antihypertenseurs centraux (n=2) ;

des antalgiques de palier II (n=3).
100
De plus, certaines classes de médicaments utilisés à visée hypnotique ne sont jamais
retrouvées avec une autre famille de médicaments associés aux propriétés sédatives.
C’est le cas de la famille :

des antidépresseurs tricycliques ;

des IRSS (Inhibiteur Spécifiques de Recapture de la sérotonine) ;

des antalgiques de palier I.
Description du tableau en fonction des médicaments associés sédatifs reçus :
Huit familles sur les 19 représentent 192 associations sédatives sur les 229 au total soit
83,2%. Ces huit grandes familles sont les suivantes :

les antiH1 (n=12) ;

les benzodiazépines anxiolytiques (n=63) ;

les antipsychotiques (n=23) ;

les antidépresseurs tricycliques (n=12) ;

les antidépresseurs autres (n=20) ;

les antiépileptiques (n=14) ;

les antihypertenseurs centraux (n=12) ;

les antalgiques de palier II (n=36).
Analyse des associations sédatives :
On peut noter que de nombreuses associations, fortement déconseillées d’après les
recommandations officielles, sont fréquemment retrouvées :

Apparentés aux benzodiazépines + benzodiazépines anxiolytiques : n=43.

AntiH1 + antidépresseur tricyclique ou antipsychotique* : n=4 et n=2.

Benzodiazépines anxiolytiques entre elles : n=4.

Benzodiazépine hypnotique + benzodiazépine anxiolytique : n=8.

Antipsychotique + antipsychotique ou antihypertenseur central : n=1 et n=2.
*à noter que les antipsychotiques présentent bien souvent simultanément une action antagoniste
sur les récepteurs H1, sur les récepteurs α1 et sur les récepteurs M1 (muscariniques de type 1).
101
(4)
Étude des associations de médicaments à visée
hypnotique avec au moins deux médicaments sédatifs
associés
Cette partie s’intéresse aux patients recevant en plus d’un médicament à finalité
hypnotique, deux médicaments aux propriétés sédatives.
Dans le cas présent, nous ne considérerons que les quatre familles de médicaments
utilisées à visée hypnotique* que sont :

les apparentés aux benzodiazépines ;

les antiH1 ;

les benzodiazépines anxiolytiques ;

les benzodiazépines hypnotiques.
*Pour rappel, ces quatre familles sont impliquées dans 213 associations sédatives (sur 229).
Pour ce qui concerne les médicaments sédatifs associés, nous ne considérerons que les
huit familles de médicaments associés*que sont :

les antiH1 ;

les benzodiazépines anxiolytiques ;

les antipsychotiques ;

les antidépresseurs tricycliques ;

les antidépresseurs autres ;

les antiépileptiques ;

les antihypertenseurs centraux ;

les antalgiques de palier II.
*Pour rappel, ces huit familles sont impliquées dans 192 associations sédatives (sur 229).
Le tableau 1 nous indique que 179 des 229 (soit 78%) associations sédatives sont
concernées par l’association d’une molécule appartenant à l’une de ces quatre familles
de médicaments à finalité hypnotique, avec une molécule appartenant à l’une de ces huit
familles de médicaments associés.
Dans la mesure où l’approche qui suit vise à déterminer le nombre d’associations
impliquant
au
moins
deux
médicaments
sédatifs
parmi
ces
huit
familles
médicamenteuses, il nous faut donc estimer toutes les associations envisageables.
102
Il y a 36 associations possibles, mais toutes ne figurent pas dans les éventuelles
associations retrouvées avec l’une des quatre familles de médicaments hypnotiques.
Vingt-quatre des trente-six associations sont retrouvées au moins une fois. Par souci de
clarté, nous ne ferons figurer dans le tableau suivant, qui nous montre la répartition en
nombre de ces « triples associations », que ces vingt-quatre associations.
Néanmoins, les douze associations de médicaments sédatifs (associés aux quatre
familles de médicaments à visée hypnotique étudiées) qui ne sont donc jamais
retrouvées dans le tableau à venir sont les suivantes :

deux antiH1 entre eux ;

un antiH1 + un antihypertenseur central ;

un antiH1 + un antalgique de palier II ;

un antipsychotique+ un antihypertenseur central ;

deux antidépresseurs tricycliques entre eux ;

un antidépresseur tricyclique + un antidépresseur autre ;

un antidépresseur tricyclique + un antihypertenseur central ;

un antidépresseur autre + un antihypertenseur central ;

deux antiépileptiques entre eux ;

deux antihypertenseurs centraux entre eux ;

un antihypertenseur central + un antalgique de palier II ;

deux antalgiques de palier II entre eux.
103
L’analyse précédente nous permet d’obtenir le tableau récapitulant les « triples
associations » sédatives :
Associations
sédatives non
prises pour le
sommeil
Médicaments pris pour le sommeil
Apparentés
BZD
BZD
Total
aux BZD
AntiH1 anxiolytique hypnotique
AntiH1+ BZD
anxiolytique
4
2
/
3
9
AntiH1+
Antipsychotique
1
/
/
1
2
AntiH1+ ATD
tricyclique
/
1
/
1
2
AntiH1+ ATD
autre
1
/
/
2
3
AntiH1+
Antiépileptique
/
/
/
1
1
BZD
anxiolytique+
BZD anxiolytique
3
1
/
1
5
BZD
anxiolytique+
Antipsychotique
5
/
/
1
6
BZD
anxiolytique+
ATD tricyclique
/
4
/
3
7
BZD
anxiolytique+
ATD autre
4
/
/
2
6
6
/
/
1
7
/
/
/
1
1
BZD
anxiolytique+
Antiépileptique
BZD
anxiolytique+
Antihypertenseur
central
104
BZD
anxiolytique+
ATG de palier II
6
2
/
/
8
Antipsychotique+
Antipsychotique
1
1
/
/
2
Antipsychotique+
ATD tricyclique
1
/
/
/
1
Antipsychotique+
ATD autre
4
/
2
2
8
Antipsychotique+
Antiépileptique
/
/
/
1
1
Antipsychotique+
ATG de palier II
/
/
1
/
1
ATD tricyclique+
Antiépileptique
1
/
/
/
1
ATD tricyclique+
ATG de palier II
1
1
/
/
2
ATD autre+ ATD
autre
/
/
/
1
1
ATD autre +
Antiépileptique
/
/
/
2
2
ATD autre+ ATG
de palier II
1
/
/
/
1
Antiépileptique+
Antihypertenseur
central
1
/
/
1
2
Antiépileptique+
ATG de palier II
4
/
/
/
4
Total
44
12
3
24
83
Tableau 2 : Tableau des triples associations sédatives.
105
Description du tableau en fonction des médicaments à finalité hypnotiques reçus :
Les apparentés aux benzodiazépines sont les plus représentées avec 44 associations sur
les 83 au total, soit une utilisation dans 53% des cas. Avec 116 associations sur les 179
doubles associations (soit 64,8%), leur implication était supérieure dans le cas des
« doubles associations ».
A l’inverse, deux autres familles sont plus représentés dans les « associations triples »
par rapport aux « associations doubles »; il s’agit en premier lieu de la famille des antiH1
qui sont impliquées dans 12 des 83 triples associations soit 14,5% d’entre elles (ce taux
était de 19 pour 179 doubles associations soit 10,6%). En second lieu, les
benzodiazépines hypnotiques qui sont passées à 28,9% (24 des 83 associations triples)
alors qu’elles ne représentaient que 14% (25 des 179 doubles associations).
La part des benzodiazépines anxiolytiques représentées dans les associations sédatives
a fortement diminué passant de 10,6% (19 des 179 doubles associations) à 3,6% (3 des
83 triples associations).
Description du tableau en fonction des médicaments associés sédatifs reçus :
Aucune association ne ressort vraiment du lot. On peut toutefois remarquer que sept des
24 associations médicamenteuses sont impliquées dans au moins 51 des 83 triples
associations, soit tout de même 61% d’entre elles.
Ces associations sont les suivantes :

AntiH1+ Benzodiazépine anxiolytique ;

Benzodiazépine anxiolytique+ Antipsychotique ;

Benzodiazépine anxiolytique+ Antidépresseur tricyclique ;

Benzodiazépine anxiolytique+ Antidépresseur autre ;

Benzodiazépine anxiolytique+ Antiépileptique ;

Benzodiazépine anxiolytique+ Antalgique de palier II ;

Antipsychotique+ Antidépresseur autre.
Les anxiolytiques de type « benzodiazépine » représentent 59% (49 sur 83) des triples
associations.
La part des antidépresseurs (quelle que soit leur classe pharmacologique) sédatifs
impliqués dans ces triples associations est de 41% (34 sur les 83).
Les antipsychotiques sont impliqués dans 25,3% (21 sur 83) de ces triples associations.
106
Les antalgiques de palier II sont impliqués dans 19,3% (16 sur 83) de ces triples
associations.
Analyse des associations sédativesd’un point de vue réglementaire (RCP) :
Le tableau suivant montre la présence de nombreuses interactions médicamenteuses
non recommandées d’après le RCP. Ces associations peuvent résulter soit de
l’association entre deux familles de médicaments associés, soit de l’association d’une des
deux familles de médicaments associés avec une famille de médicament à visée
hypnotique ou encore de la combinaison de ces deux cas. Le code couleur précise le
niveau de recommandation de l’association.
Associations médicamenteuses déconseillées :
Associations médicamenteuses possibles/non déconseillées :
107
L’observation principale du tableau ci-dessous est la suivante : 55 des 83 triples
associations soit 66,3% d’entre elles sont considérées comme déconseillées.
Médicaments pris pour le sommeil
Associations
sédatives non
prises pour le
sommeil
AntiH1+ BZD
anxiolytique
AntiH1+
Antipsychotique
AntiH1+ ATD
tricyclique
AntiH1+ ATD
autre
AntiH1+
Antiépileptique
Apparentés aux
Benzodiazépines Benzodiazépines
Benzodiazépines AntiH1
anxiolytiques
hypnotiques
Total
4
2
/
3
9
1
/
/
1
2
/
1
/
1
2
1
/
/
2
3
/
/
/
1
1
3
1
/
1
5
5
/
/
1
6
/
4
/
3
7
4
/
/
2
6
6
/
/
1
7
/
/
/
1
1
6
2
/
/
8
BZD
anxiolytique+
BZD anxiolytique
BZD
anxiolytique+
Antipsychotique
BZD
anxiolytique+
ATD tricyclique
BZD
anxiolytique+
ATD autre
BZD
anxiolytique+
Antiépileptique
BZD
anxiolytique+
Antihypertenseur
central
BZD
anxiolytique+
ATG de palier II
108
Antipsychotique+
Antipsychotique
Antipsychotique+
ATD tricyclique
Antipsychotique+
ATD autre
Antipsychotique+
Antiépileptique
Antipsychotique+
ATG de palier II
ATD tricyclique+
Antiépileptique
ATD tricyclique+
ATG de palier II
ATD autre+ ATD
autre
ATD autre+
Antiépileptique
ATD autre+ ATG
de palier II
1
1
/
/
2
1
/
/
/
1
4
/
2
2
8
/
/
/
1
1
/
/
1
/
1
1
/
/
/
1
1
1
/
/
2
/
/
/
1
1
/
/
/
2
2
1
/
/
/
1
1
/
/
1
2
4
/
/
/
4
Antiépileptique+
Antihypertenseur
central
Antiépileptique+
ATG de palier II
Total
31
13
9
3
3
15
9
55 28
Tableau 3 : Tableaux des triples associations sédatives déconseillées.
(5)
Conclusion
Toutes ces observations amènent à envisager, pour les patients, un grand nombre de
pistes éventuelles d’améliorations des stratégies thérapeutiques.
109
d)
Étude des traitements associés considérés comme « neutres »
(1)
Flowchart de l’étude
L’organigramme qui suit indique que la partie en question s’intéressera aux patients
consommant au moins un médicament à finalité hypnotique, associé à au moins un
médicament neutre.
299 patients
prennent autre
chose qu’un
médicament
98 patients ne
prennent pas de
médicaments
associés
137 substances
prises à visée
hypnotique dont
109 médicaments
231 patients prenant au
moins un médicament à
finalité hypnotique et au
moins un traitement
médicamenteux associé
« neutre »
647 patients consommant
965 substances à finalité
hypnotique
348 patients prennent au moins un
médicament à finalité hypnotique.
L’ensemble de ces patients consomment
430 médicaments.
250 patients ont au moins un
médicament associé
402 substances prises à visée
hypnotique dont 321
médicaments
119 patients prenant au
moins un médicament à
finalité hypnotique et au
moins un traitement
médicamenteux associé
« sédatif »
110
7 patients prenant au
moins un médicament
à finalité hypnotique et
au moins un
traitement
médicamenteux
associé « stimulant »
(2)
Classification des médicaments associés considérés
comme « neutres »
La classification des médicaments à visée hypnotique sera la même que dans la partie
précédente.
Comme pour les médicaments reçus à finalité hypnotique et les médicaments associés
sédatifs de la partie précédente, les médicaments « neutres » associés ont été classés en
20 groupes distincts :
-
« 0 » : Médicaments inhalés.
-
« 1 » : Inhibiteur de pompe à protons.
-
« 2 » : Inhibiteur sélectif de recapture de la sérotonine.
-
« 3 » : Inhibiteur de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.
-
« 4 » : Statines (seules ou en association).
-
« 5 » : Antiagrégant plaquettaire.
-
« 6 » : β bloquant.
-
« 7 » : Diurétique.
-
« 8 » : Antagoniste calcique.
-
« 9 » : Sartan.
-
« 10 » : Inhibiteur de l’enzyme de conversion.
-
« 11 » : Association antihypertensive.
-
« 12 » : Antalgique de palier I.
-
« 13 » : vitamine D (ou dérivés) +/- calcium.
-
« 14 » : Anti-inflammatoires non stéroïdiens.
-
« 15 » : Laxatifs.
-
« 16 » : Hormones thyroïdiennes.
-
« 17 » : Biguanides.
-
« 18 » : Insulines.
-
« 19 » : Autres*.
*parmi tous les sous groupes composant le grand groupe « autres », on retrouve :
les antihistaminiques de deuxième génération (n=12), les sulfamides hypoglycémiants (n=6), les
agonistes de la LH-RH (n=3), les antiandrogènes non stéroïdiens (n=1), les antilithiasiques biliaires
(n=1), les triptans (n=3), les pansements digestifs (n=7), les veinotoniques (n=6), les inhibiteurs de
la 5α réductase (n=2), les anticoagulants (injectables ou oraux : n = 9), les sels de potassium (n=9),
les médicaments de la vessie instable (antispasmodiques anticholinergiques : n=4), les antiacides
111
(n=1), les corticoïdes topiques (n=2), les fibrates (n=8), les antiarthrosiques d’action lente (n=8),
l’oestrogénothérapie substitutive (n=6), la progestérone et ses dérivés de synthèse (n=5), les
antivertigineux (n=4), les lubrifiants oculaires (n=4), les glinides (n=4), les antispasmodiques
musculotropes (n=9), les collyres antiglaucomateux (n=5), la vitamine A (n=1), les antiinfectieux
intestinaux (n=1), les biphosphonates (seul ou en association à la vitamine D : n=6), les inhibiteurs
de bouffées de chaleurs non oestrogéniques (n=2), les inhibiteurs de la DDP4 (n=2), les analogues
du GLP-1 (n=3), l’homéopathie (n=4), les inhibiteurs de l’aromatase (n=1), les lavages oculaires
(n=2), les α1 bloquants utilisés en urologie (n=5), le magnésium associé à la vitamine B6 (n=1), les
mucolytiques (n=1), les antioedèmateux (n=1), les antigoutteux (n=4), les SERM (n=3), les
antiseptiques (n=1), les antiparkinsoniens (n=3), les associations hypoglycémiantes (n=1), les
antifongiques (n=1), les α1 bloquants antihypertenseurs (n=3), l’estrogénothérapie associée à la
progestérone (n=1), les thymorégulateurs (n=1), les immunosupresseurs (n=1), la vitamine B9
(n=3), les antiangoreux (n=5), les inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (n=3), la vitamine B12
(n=1), les anesthésiques locaux (n=2), les antirétroviraux (n=2), les anticonvulsivants (n=1), les
antidiarrhéiques (n=2), les antinauséeux (n=1), les correcteurs d’hyposialie (n=1), les collyres
antiallergiques (n=1), les produits de contraste (n=1), les antiherpétiques (n=1), les antibiotiques
(n=1), les compléments vitaminiques (n=1), l’anticorps monoclonal anti IgE (n=1)
112
(3)
Etude des associations entre les médicaments pris à
finalité hypnotique et les médicaments associés considérés
comme « neutres »
Le tableau suivant met en évidence les différentes associations retrouvées entre les
médicaments consommés à finalité hypnotique et ceux associés considérés comme
« neutres » :
Médicaments non pris
pour le sommeil
Médicaments pris pour le sommeil
« neutres »
Classes
0
1
2
3
4
5 6
7
8
9
0
27
6
5
3
1
/ /
1
/
/
/
/
43
1
33
2
15
5
/
/ 1
1
/
2
/
1
60
2
31
3
15
8
/
/ 1
5
/
/
1
/
64
3
21
5
4
2
/
/ /
1
/
1
/
/
34
4
36
6
19
11
1
/ /
3
/
1
/
/
77
5
33
4
13
4
1
/ 1
2
1
/
/
1
60
6
34
4
21
9
1
/ /
/
/
/
/
/
69
7
17
3
5
2
1
/ /
3
/
/
/
/
31
8
21
3
4
5
/
/ /
/
/
/
1
1
35
9
19
4
6
6
/
/ /
/
/
/
1
/
36
10
17
2
3
0
/
/ /
/
1
1
/
1
25
11
25
1
9
5
/
1 /
3
/
/
/
/
44
12
32
4
20
8
/
/ 1
1
/
1
/
/
67
13
21
4
17
2
/
/ /
2
/
2
/
1
49
14
16
2
8
1
/
/ /
/
/
1
/
/
28
15
12
1
9
2
/
/ /
1
/
1
/
/
26
16
20
5
9
4
/
1 /
/
/
1
/
/
40
17
9
2
3
4
/
/ 1
1
/
1
/
/
21
18
10
0
4
1
2
/ /
/
/
/
/
/
17
19
120 21
72
26
3
2 1 12 /
2
2
1
262
554 82 261 108 10 4 6 36 2 14
5
6
1088
Total
10 11 Total
Tableau 4 : Tableau des associations entre les médicaments reçus à finalité hypnotique et les médicaments
associés considérés comme "neutres".
Voir rappel légende page suivante.
113
Rappel légende :
Lignes :
Colonnes :
Médicaments pris à visée hypnotique :
Médicaments neutres non pris à finalité hypnotique :
-« 0 » : Apparentés aux benzodiazépines/ « Z
-« 0 » : Médicaments inhalés.
drugs ».
-« 1 » : Inhibiteur de pompe à protons.
-« 1 » : AntiH1.
-« 2 » : Inhibiteur sélectif de recapture de la sérotonine.
-« 2 » : Benzodiazépines anxiolytiques.
-« 3 » : Inhibiteur de recapture de la sérotonine et de la
-« 3 » : Benzodiazépines hypnotiques.
noradrénaline.
-« 4 » : Antidépresseurs tricycliques.
-« 4 » : Statines (seules ou en association).
-« 5 » : IRSS (Inhibiteur de Recapture Spécifique
-« 5 » : Antiagrégant plaquettaire.
de la sérotonine).
-« 6 » : β bloquant.
-« 6 » : Antidépresseurs autres.
-« 7 » : Diurétique.
-« 7 » : Antipsychotiques.
-« 8 » : Antagoniste calcique.
-« 8 » : Anticonvulsivants.
-« 9 » : Sartan.
-« 9 » : Antitussifs.
-« 10 » : Inhibiteur de l’enzyme de conversion.
-« 10 » : Antalgiques de palier I.
-« 11 » : Association antihypertensive.
-« 11 » : vitamine D.
-« 12 » : Antalgique de palier I.
-« 13 » : vitamine D (ou dérivés) +/- calcium.
-« 14 » : Anti-inflammatoires non stéroïdiens.
-« 15 » : Laxatifs.
-« 16 » : Hormones thyroïdiennes.
-« 17 » : Biguanides.
-« 18 » : Insulines.
-« 19 » : Autres*.
114
Description du tableau en fonction du médicament à finalité hypnotique reçu :
Quatre groupes de médicaments représentent la quasi-totalité des associations. Classés
par ordre d’importance quantitative, ces groupes sont les suivants :

les apparentés aux Benzodiazépines (n=554) ;

les Benzodiazépines anxiolytiques (n=261) ;

les Benzodiazépines hypnotiques (n=108) ;

les anti-H1 (n=82).
L’ensemble de ces quatre groupes représentent 1006 associations sur les 1088 au total
soit 92,4% du total. A noter qu’un cinquième groupe, celui des antipsychotiques est
impliqué dans 36 associations.
Description du tableau en fonction du médicament associé neutre reçu :
En observant l’ensemble des groupes de médicaments associés « neutres » impliqués
dans ces associations, aucun groupe ne ressort plus que les autres. Le groupe 19 est
impliqué dans 262 associations (soit 24%), mais ce groupe se décompose en 63 sousgroupes. Néanmoins, comme on le verra par la suite dans la partie analyse, un certain
nombre d’entre eux pourra être extrait afin d’envisager de potentielles améliorations.
(4)
Conclusion
De nombreuses pistes d’amélioration sont envisageables en étudiant ces associations ;
elles seront approfondies dans la partie III.
115
e)
Étude des traitements associés ayant une action stimulante
(1)
299 patients
prennent autre
chose qu’un
médicament
98 patients ne
prennent pas de
médicaments
associés.
137 substances
prises à visée
hypnotique dont
109 médicaments
231 patients prenant au
moins un médicament à
finalité hypnotique et au
moins un traitement
médicamenteux associé
« neutre »
Flowchart de l’étude
647 patients consommant
965 substances à finalité
hypnotique
348 patients prennent au moins un
médicament à finalité hypnotique.
L’ensemble de ces patients consomment
430 médicaments.
250 patients ont au moins un
médicament associé
402 substances prises à visée
hypnotique dont 321
médicaments
119 patients prenant au
moins un médicament à
finalité hypnotique et au
moins un traitement
médicamenteux associé
« sédatif »
116
7 patients prenant au
moins un médicament
à finalité hypnotique et
au moins un
traitement
médicamenteux
associé « stimulant »
(2)
Étude des associations entre les médicaments à visée
hypnotique et les médicaments stimulants associés
Ce groupe ne rassemble que sept patients. Il ne sera pas réalisé de tableau montrant les
associations entre médicaments à visée hypnotique et les médicaments associés
stimulants pour ce groupe.
(a)
Médicaments associés stimulants
En décrivant ces sept patients individuellement, les médicaments associés stimulants
retrouvés sont les suivants :

Cinq sont des corticoïdes. Parmi eux, la prednisone (deux fois), la bétamethasone
(deux fois) et enfin l’hydrocortisone.

Un antalgique de palier I à savoir une association (paracétamol + caféine) (10) (36).

La tianeptine STABLON® qui est un antidépresseur au profil particulier (40) (69)
(70).
(b)
Associations
des
stimulants
avec
les
médicaments à finalité hypnotique
Dans la mesure où l’on a sept substances associées stimulantes, pour sept patients
différents, et que pour ces sept patients, on comptabilise 11 substances à visée
hypnotique, il n’y aura donc que 11 associations d’un médicament à visée hypnotique
avec un médicament stimulant.
Le reste de cette partie s’effectuera patient par patient. Les associations entre
médicaments à visée hypnotique et médicaments associés stimulants observées sont les
suivantes :

« Apparenté aux benzodiazépines » + « Corticoïde» : n=2.

« Benzodiazépine anxiolytique » + « Antidépresseur » : n=1.

« Benzodiazépine anxiolytique » + « Corticoïde » : n=1.

« Benzodiazépine anxiolytique » + « paracétamol caféiné » : n=1.

« AntiH1 anxiolytique » + « Corticoïde » : n=2.

« AntiH1 hypnotique » + « Corticoïde » : n=1.
117

« Antitussif type antiH1 » + « Corticoïde » : n=1.

« Benzodiazépine hypnotique » + « paracétamol caféiné » : n=1.

« Antipsychotique » + « paracétamol caféiné » : n=1.
Une analyse plus approfondie, à la fois des associations entre « médicaments à finalité
hypnotique » et « médicaments associés stimulants », mais aussi des « dossiers
patients » à partir de la base pour les sept patients concernés, ainsi que des éventuelles
pistes d’amélioration pour ces derniers, à partir des médicaments associés à ces
stimulants (mais non pris à visée hypnotique) sera réalisée dans la partie III.
Afin de faciliter le travail d’analyse de la partie à suivre, quelques médicaments qui
accompagnent le stimulant chez ces patients ont été ciblés.
(c)
Associations
entre
médicaments
associés
comprenant au moins un stimulant
Pour un des patients, un immunosuppresseur a été retrouvé en association à son
corticoïde.
Pour un autre patient, le corticoïde est accompagné de dispositifs à visée respiratoire.
Trois patients sur les cinq, consommant un corticoïde, consomment également un
médicament associé sédatif.
Quatre des cinq patients consommant un corticoïde, prennent aussi au moins un
médicament associé « neutre ».
Un des cinq patients consommant un corticoïde, ne reçoit aucun autre médicament que
son traitement à finalité hypnotique et le corticoïde en question.
118
III.
Discussion générale
A.
Interprétation des résultats obtenus, analyse de l’aspect pharmacologique
1.
Données d’ordre général
a)
Le sex ratio
La part de femmes, ayant participé à cette étude, bien plus importante que celle des
hommes (trois patients sur quatre sont des femmes), peut s’expliquer d’une part, par le
fait que les femmes vont davantage à la pharmacie et d’autre part, qu’elles sont plus
sujettes à souffrir de troubles du sommeil (accompagnés ou pas de troubles mentaux
associés). Par conséquent, elles consomment plus de molécules à visée hypnotique. Le
rapport de l’ANSM, de décembre 2013, stipulait par exemple que 64,2% des
consommateurs de benzodiazépines en France étaient des femmes (3).
b)
La situation professionnelle
L’analyse des résultats met en évidence une part très importante de retraités. En effet,
un patient sur deux quasiment, ayant répondu au questionnaire, appartient à ce groupe.
En lien avec cette donnée, la moyenne d’âge des patients ayant participé à l’étude est de
57,98 ans.
Ceci confirme un problème bien connu, concernant la consommation des médicaments
psychotropes (notamment ceux pris pour le sommeil) en France, en particulier chez les
personnes d’un âge avancé. Ce même rapport indiquait que la moyenne d’âge des
consommateurs de benzodiazépines était de 56 ans et que 18% des femmes de plus de
65 ans consommaient des benzodiazépines hypnotiques (3).
119
2.
Analyse des résultats de l’étude ancillaire
a)
Analyse des médicaments pris à finalité hypnotique
L’étude met en évidence 348 patients (sur les 647) qui consomment 430 médicaments à
visée hypnotique soit 1,25 médicament à finalité hypnotique par patient.
Trois cent cinq de ces molécules (soit 71%) sont de vrais hypnotiques ayant une AMM
pour cette indication. Ce qui signifie que les 29% de médicaments restants sont perçus
par les patients à visée hypnotique bien qu’ils ne soient pas de vrais hypnotiques. Pour
autant, cette étude ne considère que l’avis du patient ; c’est donc ainsi que l’on observe
115 (soit 27%) médicaments psychotropes autres (qui ne sont pas de vrais
hypnotiques) mais qui sont considérés comme « à finalité hypnotique » par ces patients.
Parmi eux, on retrouve 97 anxiolytiques, neuf antidépresseurs et neuf antipsychotiques.
L’étude des associations de médicaments à finalité hypnotique, comprenant au moins
une molécule appartenant au groupe « benzodiazépine hypnotique ou apparenté », a mis
en évidence plusieurs éléments :

Toutes ces associations potentialisent l’effet dépresseur du système nerveux central
de la molécule du groupe « benzodiazépine hypnotique ou apparenté » et sont donc à
surveiller.

De plus, 42 associations impliquent deux molécules appartenant au groupe
« benzodiazépine hypnotique ou apparenté » ou une molécule du groupe
« benzodiazépine hypnotique ou apparenté » et une « benzodiazépine anxiolytique ».
Ces associations sont déconseillées.
En ciblant les patients clés de notre étude, à savoir 250 parmi ces 348, qui rapportent
consommer au moins un médicament à visée hypnotique associé à au moins un autre
médicament, l’étude des consommations des médicaments à visée hypnotique nous
indique, à l’instar des 348 patients précédents, un ratio « médicament pris à finalité
hypnotique/patient » de l’ordre de 1,28 (soit 321 molécules pour 250 patients). La part
de vrais hypnotiques, parmi ces 321 médicaments, est encore une fois très similaire
puisqu’elle est de 70% (225 sur les 321).
L’analyse des résultats, chez les patients consommant au moins un médicament à visée
hypnotique mais qui n’ont pas de traitement associé, met surtout en exergue un
problème de consommation de ces molécules. Dans plus de trois cas sur quatre, la prise
120
du médicament à finalité hypnotique remonte à plus d’un an alors même que ces
traitements sont réservés (et n’ont d’ailleurs d’AMM) qu’à des cas d’insomnies
occasionnelles.
b)
Analyse des médicaments associés
Afin de tenter d’optimiser les ordonnances des patients, prenant au moins un
médicament hypnotique, très souvent en continu, et ce malgré les recommandations de
la HAS, l’étude de tous les médicaments associés a été envisagé pour déceler
d’éventuelles pistes pharmacologiques, avec pour objectifs principaux d’améliorer la
prise en charge thérapeutique des troubles du sommeil des patients et de diminuer le
risque de survenue d’effets indésirables.
En observant le flowchart qui suit, la distinction de différents groupes de patients, en
fonction des traitements associés qu’ils consomment, peut permettre d’envisager
quelques améliorations :

Pour les patients n’ayant qu’un « stimulant seul » ou un « stimulant + neutre », la
résultante, d’un point de vue pharmacologique, reste « stimulante ». Cet effet
stimulant n’antagonise-t-il pas trop l’effet du médicament à visée hypnotique ?

Pour les patients n’ayant que des traitements associés « neutres », et qui utilisent des
médicaments à visée hypnotique de manière régulière, ne peut-on pas envisager de
substituer ou ajouter un traitement associé avec des propriétés sédatives ou de
réévaluer le diagnostic initial ?

Pour les patients n’ayant qu’un « sédatif seul » ou un «sédatif + neutre », la résultante
pharmacologique est « sédative ». Ne peut-on pas envisager de diminuer les prises
de médicaments avec des propriétés sédatives, tout en gardant une efficacité sur le
sommeil ?
Ce sont, entre autres, toutes ces questions auxquelles nous tenterons de donner des
éléments de réponse dans l’analyse des traitements associés et des résultats obtenus
dans la partie précédente. En essayant de proposer des pistes et en confrontant l’opinion
pharmacologique à l’opinion clinique de deux psychiatres du CHU de Nantes, nous
essayerons d’évaluer la part de patients pour lesquels une « optimisation » de
l’ordonnance est envisageable.
La première partie s’intéressera à l’addition d’effets pharmacologiques.
121
647 patients consommant
965 substances à finalité
hypnotique
299 patients
prennent autre
chose qu’un
médicament
348 patients prennent au moins un
médicament à finalité hypnotique.
L’ensemble de ces patients consomment
430 médicaments.
98 patients ne
prennent pas de
médicaments
associés
250 patients ont au moins un
médicament associé
403 substances prises à visée
hypnotique dont 321
médicaments
137 substances
prises à visée
hypnotique dont
109 médicaments
231 patients prenant au
moins un médicament à
finalité hypnotique et au
moins un traitement
médicamenteux associé
« neutre »
« Neutre
seul » et
« Neutre+
Neutre » :
124 patients
122 patients prenant au
moins un médicament à
finalité hypnotique et au
moins un traitement
médicamenteux associé
« sédatif »
« Neutre +
Sédatif » : 103
patients
« Neutre+
Stimulant »
: 2 patients
(1)
« Sédatif seul »
et « Sédatif+
Sédatif » : 10
+6= 16 patients
7 patients prenant au
moins un médicament
à finalité hypnotique et
au moins un
traitement
médicamenteux
associé « stimulant »
« Sédatif+
Stimulant
»:1
patient
« Neutre+ avec
Sédatif+
» : 2sédatifs
patients
Associations
des Stimulant
médicaments
122
« Stimulant
seul » : 2
patients
(a)
Étude des doubles associations sédatives
Dix-neuf familles de médicaments associés sédatifs ont été étudiées chez 122 patients
(n=103+16+1+2=122) ayant au moins un médicament associé sédatif. Si l’on regarde le
tableau 1, des doubles associations sédatives de la partie « résultats », il s’avère que sur
les 229 associations sédatives retrouvées, 138 (soit 60%) d’entre elles impliquent une
classe de médicaments associés sédatifs considérée comme « psychotropes ». Si l’on ne
s’intéresse qu’aux huit familles médicamenteuses associées, qui représentent 192
associations sur les 229, soit 83,2% de l’ensemble de ces associations, il s’avère que la
part de psychotropes associés est encore plus importante, on en retrouve 130 soit 68%.
En ajoutant également la part des antiépileptiques sédatifs, on obtient 144 associations
soit 75% du total pour ces huit familles de médicaments.
Qui dit « psychotropes » associés dit forcément pathologie ou troubles mentaux associés
ce qui laisse ici entrevoir de nombreuses pistes d’optimisation des ordonnances.
La part non négligeable de ces huit familles médicamenteuses, plus précisément encore
des psychotropes associés, chez des sujets consommant au moins un médicament à
visée hypnotique, met surtout en évidence que les potentiels troubles du sommeil,
notamment chroniques, s’inscriraient dans une pathologie plus complexe tel des
troubles anxieux généralisés, de l’angoisse chronique (la part non négligeable des
anxiolytiques en témoigne : n=63), ou encore des troubles de l’humeur avec une
tendance dépressive qui est susceptible d’affecter le sommeil, ou bien encore des cas de
douleurs chroniques pouvant amener la coprescription de certains médicaments
hypnotiques.
Cela permet également d’entrevoir quelques pistes d’amélioration sur les ordonnances
telles :

Augmenter préférentiellement la charge de l’anxiolytique plutôt que d’utiliser une
association « anxiolytique+ médicament à visée hypnotique » qui agissent sur les
même récepteurs (lorsqu’il s’agit de deux antiH1 entre eux ou bien de deux
benzodiazépines ou apparentés entre eux).

Préférer un antidépresseur plutôt sédatif si la personne présente des troubles de
l’humeur associés à des troubles chroniques du sommeil, auquel cas l’hypnotique
pourrait n’être utilisé qu’occasionnellement en cas de besoin.
Le tableau 1 met également en évidence une part importante de médicaments sédatifs
indiqués pour soulager les douleurs de manière directe (antalgique) ou indirecte
123
(myorelaxant et antimigraineux). En effet, on comptabilise 47 associations avec un
médicament à visée hypnotique soit 21% (47/229) du total. On peut supposer que les
troubles du sommeil dont souffrent ces patients, trouvent en partie leur origine dans les
phénomènes de douleurs chroniques. Une « optimisation » pourrait dans certains cas
être envisageable : l’orientation vers les CETD (Centre d’Évaluation et de Traitement de
la Douleur) pourrait être une solution.
Néanmoins, tout n’est peut-être pas améliorable dans le tableau 1. Comme il a pu être
observé dans la partie « résultats », certaines classes de médicaments utilisées à visée
hypnotique, ne sont jamais retrouvées en association avec un autre médicament sédatif.
Certes, cela ne représente pas beaucoup de médicaments, puisqu’il s’agit des
antidépresseurs tricycliques, des IRSS et de l’antalgique de palier I qu’est le paracétamol.
Toutefois, ce constat peut témoigner d’un réel effort de la part du prescripteur qui,
malgré la plainte de troubles du sommeil émise par son patient, a cherché à ne prescrire
qu’une seule molécule pour traiter l’ensemble de ces symptômes plutôt qu’une
association « antidépresseur + hypnotique ». Les antidépresseurs tricycliques ont un
effet sédatif, et la prise en charge de la dépression améliore les troubles du sommeil.
L’étude nous a permis de mettre en évidence certaines classes médicamenteuses
utilisées à visée hypnotique bien que n’étant pas de vrais hypnotiques. Les patients ont
la conviction que le médicament qu’ils prennent les aide à dormir.
Quoiqu’il en soit, ces observations montrent bien l’importance du diagnostic initial dans
les troubles du sommeil puisqu’après l’étude des associations sédatives, la plainte pour
les troubles du sommeil, pour bon nombre de patients, ne semble pas être un symptôme
isolé mais plutôt le symptôme amenant à la consultation.
Enfin, pour conclure sur la partie des doubles associations sédatives, les résultats ont
mis en évidence un nombre important d’associations médicamenteuses déconseillées
d’après les recommandations officielles de l’ANSM et de l’HAS (6). Ces associations
peuvent provoquer une dépression du système nerveux central avec des phénomènes de
somnolence
diurne
notamment
chez
des
personnes
souvent
âgées
et
polymédicamentées ; La question de l’évitabilité de telles associations peut se poser. La
présence de ces nombreuses associations médicamenteuses déconseillées, abordées
plus en détails dans la partie suivante, laisse entendre que l’ « optimisation », sur des
124
ordonnances comprenant de telles associations, cherchera à réduire le risque de
survenue d’effets indésirables, tout en réduisant les troubles du sommeil du patient.
(b)
Étude des triples associations sédatives
Pour rappel, l’étude des triples associations sédatives, autrement dit l’association d’au
moins un médicament utilisé à finalité hypnotique associé à au moins deux médicaments
sédatifs associés, ne s’est intéressée qu’à l’étude des associations entre les quatre
familles de médicaments utilisées à visée hypnotique les plus retrouvées et les huit
familles de médicaments associés sédatifs les plus retrouvées. Ainsi, après sélection de
ces familles, il ne restait plus que 179 associations sur les 229 au total soit 78,2%. Les
premiers résultats ont mis en évidence 83 triples associations derrière les 179 doubles,
ce qui laisse sous-entendre qu’un bon nombre des patients prenant au moins un
médicament associé sédatif, en prend réellement au moins deux. L’étude des
associations ne nous permet pas d’envisager un nombre exact de patients.
Toutes les observations qui vont suivre ne vont que corroborer ce qui a déjà été vu dans
la partie sur les doubles associations : un nombre élevé de patients, souffrant
d’insomnies, s’avèrent ne pas être des patients souffrant d’insomnies primaires au
regard des parts importantes de psychotropes sédatifs et d’antalgiques de palier II
sédatifs consommés :

Le taux d’implication des anxiolytiques de type « benzodiazépine » qui est de 59%
(49 sur 83) des triples associations indique que les problèmes d’anxiété sont très
présents conjointement aux problèmes de sommeil. Ce taux pouvant atteindre 68,7%
(57 sur 83) si l’on considère en plus la présence des antihistaminiques H1.La
présence de troubles anxieux associés manifestes, bien souvent à l’origine des
problèmes de sommeil, peut laisser envisager la possibilité de réduire le traitement à
visée hypnotique au profit de l’anxiolytique (surtout quand il y a une triple
association) afin de diminuer les redondances pharmacologiques.

En outre, la part des antidépresseurs (quelle que soit leur classe pharmacologique)
sédatifs dans ces triples associations de 41% (34 sur les 83) laisse supposer qu’il y a
une part importante de patients souffrant de dépression qui, encore une fois, peut
être la cause des troubles du sommeil du patient. La présence de ces molécules, chez
ce type de patients, est évidemment indiquée. Il y a possiblement moyen d’optimiser
les ordonnances contenant ce type d’association médicamenteuse, soit en
augmentant la dose de l’antidépresseur, soit en supprimant l’hypnotique ou une des
125
autres classes médicamenteuses impliquées, soit en combinant les deux, c’est-à-dire
augmenter la dose ou la posologie de l’antidépresseur tout en diminuant
progressivement une des deux autres molécules sédatives associées jusqu’à l’arrêt
de cette dernière.

L’analyse a également mis en évidence un taux d’implication des antipsychotiques de
25,3% (21 sur 83) dans ces triples associations. En suivant le même raisonnement, la
présence de ce type de molécules indique qu’un nombre non négligeable de patients
a une composante psychotique associée à des troubles du sommeil. En ajustant de
façon optimale la posologie de l’antipsychotique sédatif, on pourrait, dans certains
cas, améliorer les troubles du sommeil associés et permettre de diminuer la
consommation de médicaments hypnotiques.

La présence des antalgiques de palier II à hauteur de 19,3% (16 sur 83) dans ces
triples associations, souligne le problème de douleurs chroniques associés à ces
troubles du sommeil. Et sachant que certaines classes d’antiépileptiques ont une
AMM pour le traitement de certaines douleurs chroniques, on peut donc extrapoler
le nombre de patients douloureux chroniques (type neuropathie) en additionnant à
la part des antalgiques de palier II, celle des antiépileptiques. On arrive ainsi à un
total potentiel de 29 associations triples sur les 83 (soit 35%) impliquant des
patients souffrant de douleurs chroniques associées à leurs troubles du sommeil. Des
ajustements sur l’ordonnance du patient pourraient permettre de réduire la
consommation d’hypnotiques et donc de diminuer le risque d’effets indésirables qui
y est associé. La prescription d’hypnotiques au long cours chez un patient
douloureux, souffrant d’insomnies chroniques, n’est peut être pas toujours
indispensable.
Enfin, l’analyse des associations médicamenteuses déconseillées sur le tableau 3 :
« tableau des triples associations sédatives déconseillées » a indiqué que plus de la
moitié (55 des 83 triples associations) s’avère être des associations médicamenteuses
déconseillées. Ce constat suggère que, d’un point de vue éthique pour un professionnel
de santé, les ordonnances contenant de telles associations doivent être réétudiées afin
de les optimiser et essayer de diminuer le risque d’effets indésirables pour le patient.
Par conséquent, dans le cas des associations des médicaments à visée hypnotique avec
des médicaments sédatifs associés, on cherchera à déterminer si l’association en
question est indispensable.
126
De telles initiatives doivent être envisagées, surtout après les différentes analyses que
l’on a pu faire, et au vu des nombreuses redondances pharmacologiques entre toutes les
molécules aux propriétés sédatives (qu’elles soient à visée hypnotique ou non).
Indirectement, ces initiatives permettraient également de réduire les consommations de
médicaments hypnotiques, ce qui constitue un des objectifs de santé de l’HAS.
(2)
Associations avec des médicaments neutres
Ce groupe, qui s’intéresse à tous les patients consommant au moins un médicament à
finalité hypnotique associé à au moins un médicament neutre, concerne 231 patients sur
les 250 prenant au moins un médicament à visée hypnotique associé à au moins un
autre médicament. À la différence de l’approche précédente sur les médicaments
associés sédatifs, aucun groupe ne ressort quantitativement, c’est pourquoi l’analyse qui
va suivre se fera en étudiant successivement chacun des groupes.
(a)
Cas
ou
aucune
amélioration
n’est
pharmacologiquement envisageable
D’un point de vue pharmacologique, l’intervention sur les groupes de molécules suivants
semble ne pas être envisageable :

Les médicaments inhalés : ce groupe rassemble donc des β2 mimétiques d’action
rapide et brève ou à action lente et prolongée, parfois associés à des corticoïdes, des
corticoïdes seuls, des anticholinergiques antiasthmatiques. Notons que les
médicaments sédatifs sont souvent contre indiqués dans l’insuffisance respiratoire.

Les inhibiteurs de la pompe à protons : ces molécules n’ont, en théorie, pas d’effet
sur le sommeil.

Les statines : bien que la prise journalière de ces molécules soit vivement
recommandée le soir (de part les potentiels effets indésirables de type myalgie,
arthralgie, susceptibles de perturber le sommeil), l’intervention sur de telles
molécules dans le but d’améliorer sensiblement les troubles du sommeil du patient,
est inenvisageable.
127

Les antiagrégants plaquettaires : la pharmacologie de ces molécules n’est, en théorie,
en rien impliquée dans d’éventuels troubles du sommeil.

Les diurétiques : la prise journalière doit avoir lieu un moment précis en l’occurrence
plutôt le matin. Or, chez certains patients non observants, la prise peut être décalée à
une heure plus tardive de la journée, ce qui peut avoir pour conséquence (encore
plus avec les diurétiques de l’anse) d’obliger le patient à se lever la nuit. Ainsi, il faut
bien conseiller le patient lors de la délivrance du médicament sur le moment de la
prise.

Les antagonistes calciques/ les sartans/ les inhibiteurs de l’enzyme de conversion/
les associations antihypertensives : ces molécules ne sont a priori pas censées
perturber le sommeil sauf peut-être par quelques douleurs musculaires, très
rarement recensées pour certaines d’entre elles.

La vitamine D (ou dérivés) +/- Calcium : la pharmacologie de ces molécules n’est, en
théorie, en rien impliquée dans d’éventuels troubles du sommeil.

Les laxatifs : à l’instar de certains groupes de molécules vus précédemment, si le
schéma posologique de ces molécules est bien respecté, ces molécules ne sont
normalement pas censées perturber le sommeil du patient.

Les hormones thyroïdiennes : sous réserve que le dosage pris quotidiennement est le
bon et que les évaluations endocrinologiques adéquates et régulières, mettent en
évidence un équilibre thérapeutique, c’est-à-dire une valeur normale de la TSH
(Thyréostimuline), ces médicaments ne perturbent pas le sommeil.

Les biguanides et les insulines : la prise de ces médicaments de manière chronique,
obligatoire et multi-journalière (sous réserve que le patient est observant) et
l’absence d’effets potentiels sur le sommeil (sous réserve également l’équilibre
glycémique reste stable) impose de ne pas d’intervenir sur ces molécules pour
améliorer des troubles du sommeil.

Les anticonvulsivants : l’optimisation des ordonnances comprenant l’association
« médicament à visée hypnotique + médicament anticonvulsivant neutre » est
128
difficile à envisager. La substitution de l’anticonvulsivant neutre par un
anticonvulsivant sédatif nécessite véritablement une approche intégrative de
l’ensemble des traitements des patients concernés. De plus, l’absence de données
concernant l’indication précise de la molécule pour laquelle elle est prescrite, et
l’éventuel risque de déséquilibrer le patient (en cas d’épilepsie), incite à la prudence.
(b)
Cas
ou
des
améliorations
sont
envisageables d’un point de vue pharmacologique
Dans un certain nombre de cas, une ou des améliorations sont envisageables sur des
ordonnances avec ce type de médicaments associés. L’analyse se fera une fois de plus en
étudiant les groupes les uns après les autres. Néanmoins, il est possible de repérer deux
configurations différentes de l’amélioration, l’une axée sur le diagnostic initial amenant
à la prescription de molécules à visée hypnotique, l’autre sera plus axée sur la
réévaluation du traitement prescrit.

Les inhibiteurs de recapture de la sérotonine : ces médicaments prescrits en
concomitance avec des molécules à visée hypnotiques, semblent avoir un intérêt
d’un point de vue thérapeutique car la dépression et les troubles anxieux
s’accompagnent souvent de troubles du sommeil. Ce groupe de molécules est
impliqué dans 64 associations médicamenteuses sur les 1088 au total impliquant un
médicament à visée hypnotique et un médicament « neutre » associé. De plus, sur ces
64 associations, 62 concernent les cinq familles majoritaires de médicaments à visée
hypnotique que sont les apparentés aux benzodiazépines, les benzodiazépines
anxiolytiques et hypnotiques, les anti-H1 et les antipsychotiques.
Dans ce cas, l’optimisation viserait à ne prescrire qu’une seule et même molécule,
présentant à la fois des propriétés antidépressives et sédatives (par exemple de la
mirtazapine, de la miansérine indiquées en première ligne dans la prise en charge de
la dépression). L’observance du patient n’en sera que meilleure. Indirectement, cela
permettrait de diminuer la consommation des benzodiazépines hypnotiques et
anxiolytiques et des apparentés et par conséquent de voir apparaître tous les effets
indésirables qui leurs sont rapportés.
129

Les inhibiteurs de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : au même titre
que les IRSS, les IRSSNA ne possèdent pas de propriétés sédatives. De la même façon,
on peut pharmacologiquement envisager substituer l’association « IRSSNA +
médicament à visée hypnotique » par une seule molécule qui aura à la fois des
propriétés sédatives et antidépressives comme vu précédemment.
Ces médicaments peuvent être prescrits pour différentes indications telles la
dépression, les troubles anxieux généralisés, l’anxiété sociale ou les troubles
paniques.
Les patients concernés s’avèrent quasiment tout le temps consommer ces
médicaments à une posologie usuelle de l’antidépresseur, tout en étant associé à une
molécule à finalité hypnotique pour soulager les troubles du sommeil.
Lorsqu’effectivement, les troubles du sommeil sont liés à la pathologie pour laquelle
le patient est traité initialement à savoir une dépression, ou encore des troubles
anxieux généralisés, une anxiété sociale ou même des troubles panique, ne serait-il
pas envisageable d’avoir recours à une augmentation de la charge thérapeutique
d’antidépresseur?

Les β bloquants : ces médicaments ont de nombreuses indications : l’hypertension
artérielle, l’angor, l’insuffisance cardiaque (seulement quatre d’entre eux), le
traitement de fond de la migraine, etc… Il est rapporté dans une minorité des cas des
effets indésirables de type insomnie et/ou cauchemars. Il est donc nécessaire de
rechercher cet effet indésirable lors de la plainte d’insomnie chez un patient traité
par β bloquant.

Les antalgiques de palier I : bon nombre de ces médicaments sont souvent retrouvés
de manière chronique sur les ordonnances chez des personnes âgées et/ou
polymédicamentées. La présence de façon chronique de ces médicaments témoigne
bien d’une notion de douleurs chroniques, pouvant fréquemment être à l’origine de
difficultés d’endormissement, de réveils précoces, amenant dans certains cas à la
prescription de molécules hypnotiques.
Une optimisation de la prise en charge de la douleur pourrait chez certains patients
améliorer les troubles du sommeil.
130

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : la présence de telles molécules
associées à des médicaments hypnotiques permet de formuler l’hypothèse selon
laquelle les troubles du sommeil peuvent être en lien avec des douleurs.
En suivant un raisonnement pharmacologique, parmi le groupe des « autres », qui est
composé de 63 familles distinctes, on peut envisager certaines pistes d’optimisation :

Les antiH1 de deuxième génération : prescrits soit de manière épisodique soit de
façon chronique (pour les phénomènes de rhinite allergique ou d’urticaire) ne
présentent, en théorie, pas d’effet de sédation à l’inverse des antiH1 de première
génération
dont
c’est
l’effet
indésirable
majeur
(en
plus
des
effets
anticholinergiques), tout en étant aussi efficace sur les allergies.
Ainsi, en cas d’absence de glaucome à angle fermé, d’insuffisance cardiaque,
d’obstacle urétro-prostatique chez le patient, et avec son accord, dans la mesure où
le risque de sédation diurne n’est pas négligeable, la stratégie d’optimisation visera à
proposer au patient un remplacement de l’association « médicament utilisé à visée
hypnotique + antihistaminique de deuxième génération » par un seul médicament
qui serait un antiH1 de première génération.

Les pansements digestifs/ les antiacides : il paraît difficilement envisageable que la
pharmacodynamie de ces médicaments puisse perturber le sommeil des patients. Au
contraire, nombreux sont les patients qui rapportent une prise régulière de ce type
de produits dans la nuit pour soulager des brûlures gastriques nocturnes qui
disparaissent après la prise. Néanmoins, le fait que ses produits puissent être pris à
d’autres moments dans la journée et que leur prise concomitante avec d’autres
molécules puissent empêcher l’absorption de ces médicaments en question, il est
important de rappeler cette notion de « prise en décalée par rapport à tout autre
médicament » au patient.

Les inhibiteurs de bouffées de chaleurs non oestrogéniques/ l’oestrogénothérapie
substitutive+/- associée à de la progestérone : les bouffées de chaleurs sont un des
symptômes les plus gênants pour une femme en pré-ménopause ou ménopause.
Elles peuvent altérer la qualité et la quantité de sommeil si elles apparaissent la nuit.
Or, notre tableau met en évidence, chez certaines femmes, la prise concomitante de
131
médicaments à visée hypnotique et d’un médicament appartenant à l’une des ces
deux familles de molécules.
S’il est établi que la cause de ces troubles du sommeil est directement liée aux
bouffées de chaleurs, et à aucune autre pathologie quelle qu’elle soit, en suivant
toujours le même raisonnement, l’optimisation des ordonnances, qui renferment de
telles associations, va d’abord chercher à prendre en charge le dérèglement
hormonal avant, si nécessaire, d’envisager la prise d’un hypnotique.

Les thymorégulateurs : il n’y a qu’un seul représentant de ce groupe, en l’occurrence,
il s’agit du carbonate de lithium TERALITHE® qui n’a d’AMM (Autorisation de Mise
sur le Marché) que pour deux indications précises, la prévention des rechutes des
troubles bipolaires et des états schizo-affectifs intermittents, et le traitement curatif
des états d’excitation maniaque ou hypomaniaque.
Pour chacune de ces indications précises, d’autres molécules ayant des propriétés
sédatives existent.
Cependant, le lithium reste souvent indiqué en première intention, surtout s’il existe
un risque suicidaire.
Si l’on regarde le nombre d’associations dans lesquelles il y a des médicaments à visée
hypnotiques impliquées avec les neuf familles de molécules que nous venons de citer, on
s’aperçoit que sur les 1088 associations de médicaments à visée hypnotique avec des
médicaments dits « neutres », 296 (n=64+34+69+67+28+34*) sont concernées soit tout
de même 27,2%. Ce sont près de 30% des associations impliquant un médicament
neutre associé qui peuvent envisager être améliorées.
n=64+34+69+67+28+34* :
*Il y a 64 associations d’un « médicament à visée hypnotique + IRSS ».
Il y a 34 associations d’un « médicament à visée hypnotique + IRSSNA ».
Il y a 69 associations d’un « médicament à visée hypnotique + β bloquant ».
Il y a 67 associations d’un « médicament à visée hypnotique + antalgique de palier I ».
Il y a 28 associations d’un « médicament à visée hypnotique + AINS ».
Il y a 34 associations impliquant un « médicament à visée hypnotique avec une molécule
appartenant à l’une des quatre familles médicamenteuses que sont les antiH1 de deuxième
génération, les pansements digestifs/ les antiacides, les inhibiteurs de bouffées de chaleurs non
132
oestrogéniques/ l’oestrogénothérapie substitutive +/- associés à de la progestérone ou des
thymorégulateurs.
Alors que dans le cadre des associations « médicament à visée hypnotique avec au moins
un médicament sédatif », l’objectif était d’abord de diminuer les redondances
pharmacologiques et ainsi de participer indirectement à la baisse de la consommation
des médicaments hypnotiques. Dans le cas des associations « médicament à visée
hypnotique avec au moins un médicament neutre », l’objectif est plutôt axé sur
l’amélioration des troubles du sommeil du patient, en additionnant de potentiels effets
sédatifs avec des molécules d‘intérêt pour les patients. Cependant, ces optimisations ne
peuvent être raisonnées uniquement du point de vue pharmacologique, mais également
en tenant compte de l’état clinique du patient. Indirectement, cela pourra participer à
réduire également les consommations d’hypnotiques.
(3)
Associations avec des médicaments stimulants
L’analyse qui va suivre s’intéressera aux associations médicamenteuses potentiellement
améliorables mais également aux patients concernés par la prise de molécules
stimulantes associées.
(a)
Analyse des associations avec des stimulants et
des premières pistes d’amélioration envisageables
Aucune association « médicament à visée hypnotique + médicament associé stimulant »
n’est significativement plus fréquente que les autres. Cependant, deux pistes
d’optimisation des ordonnances pour les patients concernés peuvent être envisagées en
suivant le même raisonnement que pour les parties précédentes :

Par exemple, le patient consommant du « paracétamol caféiné » : la substitution de
cet antalgique de palier I stimulant par un antalgique qui ne présenterait pas de
propriétés stimulantes pourrait être envisagée.

Pour le patient consommant de façon concomitante une benzodiazépine anxiolytique
et un antidépresseur qu’est le STABLON® tianeptine : l’optimisation, dans ce cas,
aura pour principal objectif de substituer l’antidépresseur stimulant par un autre
antidépresseur.
133

Pour
ce
qui
est
des
corticoïdes
(n=5),
il
est
impossible
d’évaluer
pharmacologiquement une amélioration en fonction des renseignements qui sont
fournis, à savoir les données de la base.
(b)
Études complémentaires
Le flowchart complet de l’étude ancillaire indique néanmoins, que, parmi les patients
consommant une molécule stimulante associée, cinq d’entre eux ont au moins un
traitement associé autre (« sédatif », « neutre » ou « sédatif + neutre »). Or, il a été
démontré que des pistes d’optimisation certaines devaient être prises en compte
concernant ces groupes de médicaments associés.
Trois de ces patients utilisent des médicaments associés aux propriétés sédatives.
L’optimisation aura pour objet dans ce cas de rechercher d’éventuels redondances
pharmacodynamiques, ou de voir si l’association« médicament à visée hypnotique avec
au moins un médicament aux propriétés sédatives associé » est évitable.
Quatre des cinq patients consommant un corticoïde ont au moins un médicament neutre
associé.
En regardant de plus près les quatre patients concernés, il s’avère que tous prennent au
moins une molécule neutre, pour laquelle des pistes d’améliorations ont été évoquées
dans la partie précédente.
B.
Analyse des pistes d’amélioration par des prescripteurs : aspect
thérapeutique
Les associations suivantes ont été soumises à deux psychiatres du CHU de Nantes afin de
recueillir leur avis de prescripteurs :

« Médicament à visée hypnotique + médicament sédatif associé ».

« Médicament à visée hypnotique + deux médicaments sédatifs associés ».

« Médicament à visée hypnotique + médicament neutre associé ».
134
1.
Étude des « associations sédatives »
a)
Les associations « médicament à visée hypnotique + un seul
médicament sédatif associé »
Les deux psychiatres s’accordent à dire qu’il faut envisager la réduction des traitements
de certains patients (associations mises en évidence dans le tableau qui suit), soit en
diminuant la posologie de l’un ou des deux médicaments aux propriétés sédatives, soit
en supprimant l’une des deux molécules concernées. Le tableau suivant indique les
associations rencontrées dans notre étude (d’autres potentiellement devraient être
améliorées aussi mais elles ne sont pas présentes dans ce cas) qu’ils ont jugées « à
revoir » et ce, sans connaître l’histoire du patient ou l’indication de chacun des
médicaments.
Médicaments non
pris pour le
sommeil mais
sédatifs
Classes
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
Total
Médicaments pris pour le sommeil
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Total
7
43
13
6
11
4
11
5
1
2
0
0
2
20
2
1
3
1
1
133
1
9
2
4
0
0
0
1
0
0
0
0
1
2
0
0
0
0
0
20
1
0
4
0
5
1
1
2
1
2
1
1
2
6
2
0
2
1
0
32
3
8
3
2
3
1
1
2
0
0
0
1
0
3
0
0
1
0
0
28
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
2
0
0
0
0
0
3
0
1
1
0
1
0
1
2
0
0
1
0
0
1
1
0
0
0
0
9
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
2
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
1
12
63
23
12
20
6
14
12
2
4
3
2
5
36
5
1
6
2
1
229
Tableau 5 : Tableau représentant les associations sédatives « à revoir « » selon les prescripteurs.
135
Selon eux, 116 des 229 associations (soit 51%) sédatives avec un médicament sédatif
associé, nécessitent d’être améliorées, qui plus est pour des patients ambulatoires.
b)
Les associations « médicament à visée hypnotique + deux
médicaments sédatifs associés »
En les soumettant au même exercice, avec le tableau des associations « médicament à
visée hypnotique + deux médicaments sédatifs associés », la nécessité de réduire le
traitement des patients, consommant les associations mises en évidence dans le tableau
6 leur apparaît comme évidente.
Sans avoir connaissance de l’histoire du patient, les prescripteurs estiment que 68 des
83 associations sédatives (soit 82%) avec deux médicaments associés sédatifs doivent
être remaniées, de façon à supprimer au moins un médicament.
Ce sont les associations de psychotropes qui sont le plus incriminées.
Les remaniements effectués viseraient à diminuer l’accumulation potentielle d’effets
délétères avant même de parler du sommeil du patient.
136
Associations
sédatives non
prises pour le
sommeil
Médicaments pris pour le sommeil
Apparentés
BZD
BZD
Total
aux BZD
AntiH1 anxiolytique hypnotique
AntiH1+ BZD
anxiolytique
4
2
/
3
9
AntiH1+
Antipsychotique
1
/
/
1
2
AntiH1+ ATD
tricyclique
/
1
/
1
2
AntiH1+ ATD
autre
1
/
/
2
3
AntiH1+
Antiépileptique
/
/
/
1
1
BZD
anxiolytique+
BZD anxiolytique
3
1
/
1
5
BZD
anxiolytique+
Antipsychotique
5
/
/
1
6
BZD
anxiolytique+
ATD tricyclique
/
4
/
3
7
BZD
anxiolytique+
ATD autre
4
/
/
2
6
6
/
/
1
7
/
/
/
1
1
6
2
/
/
8
BZD
anxiolytique+
Antiépileptique
BZD
anxiolytique+
Antihypertenseur
central
BZD
anxiolytique+
ATG de palier II
137
Antipsychotique+
Antipsychotique
1
1
/
/
2
Antipsychotique+
ATD tricyclique
1
/
/
/
1
Antipsychotique+
ATD autre
4
/
2
2
8
Antipsychotique+
Antiépileptique
/
/
/
1
1
Antipsychotique+
ATG de palier II
/
/
1
/
1
ATD tricyclique+
Antiépileptique
1
/
/
/
1
ATD tricyclique+
ATG de palier II
1
1
/
/
2
ATD autre+ ATD
autre
/
/
/
1
1
ATD autre +
Antiépileptique
/
/
/
2
2
ATD autre+ ATG
de palier II
1
/
/
/
1
Antiépileptique+
Antihypertenseur
central
1
/
/
1
2
Antiépileptique+
ATG de palier II
4
/
/
/
4
Total
44
12
3
24
83
Tableau 6 : Tableau des triples associations sédatives « à revoir » selon les prescripteurs.
138
2.
Étude des « associations neutres »
Alors que des pistes d’améliorations avaient été envisagées dans la partie III-A sur les
associations « médicaments à finalité hypnotique + médicament neutre associé », les
prescripteurs s’avèrent eux plus prudents à l’idée de modifier (soit en substituant une
molécule par une autre, soit en diminuant la posologie d’un ou des deux médicaments
impliqués soit enfin en supprimant un médicament de l’association) l’ordonnance des
patients. Les limites empêchant des optimisations éventuelles seront abordées dans la
partie suivante.
Il leur semblait important de différencier les cas de primo-prescription, des
renouvellements d’ordonnance (l’étude ne le précise pas). Par exemple, si un patient
dépressif souffrant de troubles du sommeil, et n’ayant pas de traitement pour cette
indication, consulte, ils s’accordent sur le fait d’envisager prescrire un antidépresseur
sédatif plutôt qu’une association « médicament hypnotique + antidépresseur neutre ».
En revanche, le remplacement de cette même association par un seul médicament
antidépresseur sédatif, sans avoir connaissance de l’indication pour laquelle ils sont
prescrits ou de l’histoire du patient, ne leur semble pas envisageable. Or, cette situation
est très souvent retrouvée dans l’étude sur la partie concernant les associations
« médicament à visée hypnotique + médicament neutre associé ».
3.
Limites des pistes d’amélioration envisagées dans la partie III-A
Certaines ont déjà été mentionnées dans les parties précédentes, néanmoins, voici une
liste des principales limites susceptibles d’empêcher une optimisation de l’association
médicamenteuse :

l’histoire du patient ;

l’indication pour laquelle chaque médicament est prescrit;

la durée d’évolution des troubles ;

l’intensité des troubles associés ;

la notion de temporalité des prises (depuis quand chaque médicament est
consommé) ;

les posologies auxquelles ils sont prescrits.
139
4.
Conclusion
Leur opinion est très claire : dès lors qu’une association de deux voire trois
médicaments sédatifs n’est pas jugée indispensable, et qu’en plus, elle leurs semble
délétère à court, moyen ou long terme pour le patient, le « nettoyage » de l’ordonnance
doit avoir lieu de façon systématique, peu importe l’histoire antérieure du patient et les
limites abordées dans la partie précédente. Selon eux, la présence de trois psychotropes
sur une même ordonnance donc chez un même patient ambulatoire, n’a pas de raison
d’être (sauf cas particulier) en médecine de ville.
Concernant les associations « médicament à finalité hypnotique + médicament neutre
associé », même si ces dernières ne les alertent pas directement d’un point de vue des
effets indésirables potentiels chez le patient, ce n’est pas pour cela qu’ils envisagent de
modifier ces associations afin de participer à la baisse de la consommation
d’hypnotiques. Néanmoins, ces propos doivent être nuancés. En effet, en observant le
tableau des associations, ils ne réfutent pas l’éventualité, sous réserve d’avoir
connaissance de toutes les limites évoquées dans la partie 3), d’optimiser (par le bais de
toutes les méthodes envisagées dans la partie III-A) l’ordonnance des patients.
En conclusion, étant spécialisés en psychiatrie, ils ont pris le parti de ne pas considérer
les éventuelles pistes d’optimisation envisagées avec les médicaments antalgiques.
140
Conclusion générale
Au vu de l’analyse précise des résultats de l’étude ancillaire menée dans la partie III du
travail, de nombreuses pistes d’améliorations, et ce quel que soit le regard que l’on
porte, sont envisageables d’un point de vue pharmacologique et clinique. Qu’elles soient
dans l’optique de minimiser sensiblement les troubles du sommeil dont souffrent les
patients, ou encore pour contribuer à réduire toutes les redondances pharmacologiques
susceptibles d’être retrouvées sur une même ordonnance ou sur plusieurs ordonnances
d’un même patient, et indirectement permettre de diminuer les consommations de
médicaments hypnotiques en France, ces optimisations nécessitent à la fois une
connaissance parfaite du patient mais également des médicaments pour le ou les
prescripteur(s).
Ce travail souligne également des réalités indispensables pour optimiser le traitement
des patients :

une connaissance pharmacologique de tous les traitements, dont le pharmacien, audelà du prescripteur, doit être le garant permettant ainsi la sécurité d’emploi aux
patients.

une prescription juste, qui doit être réfléchie, dans un contexte intégratif, de
médecine personnalisée, interdisciplinaire, qui a pour objectif d’être la plus efficace
afin de traiter les patients en utilisant le moins de médicaments possibles.
Toutes ces compétences alliées d’une part, à une communication régulière entre les
différents professionnels de santé consultés par un même patient et d’autre part, à un
intérêt sincère pour ce dernier, ne peuvent que permettre d’améliorer la prise en charge
thérapeutique du patient.
141
Liste des annexes
Annexe 1 : Questionnaire « ad-hoc » soumis aux patients.
Annexe 2 : Questionnaire de l’ANSM soumis aux patients.
Annexe 3 : Fiche d’information soumise aux patients.
Annexe 4 :Médicaments sédatifs associés.
Annexe 5 : Médicaments neutres associés.
142
Annexe 1 : questionnaire ad-hoc soumis aux patients
Questionnaire patient
 Le patient :
Age :
ans.
Sexe : □ Homme
□ Femme
Situation professionnelle :
□ Etudiant (e)
□ Salarié (e)
□ En recherche d’emploi
□ Retraité (e)
□ Femme au foyer
□ Sans emploi : préciser (AAH, ALD…)………………….
Statut marital :
□ Célibataire
□ En couple
□ Marié (e)/PACSé (e)
□ Divorcé (e)
Avez-vous des enfants ?
□ Non
□ Oui, préciser nombre et âge :
Mode de vie :
□ Vit seul (e)
□ Colocation
□ Concubinage
□ Chez des parents
□ Autre (foyer, maison de retraite,…) : …………….
 La pharmacie :
Typologie générale :
Précision :
commercial
□ Urbaine (> 10 000hab)
□ Hyper-centre
□ Isolée
□ Rurale (< 10 000hab)
□ Zone touristique
□ Centre
 « Prenez-vous quelque chose pour dormir ?»
□ Oui
□ Non
 Si oui, que prenez-vous ?
Quel est l’effet recherché :
□ De l’homéopathie ; Préciser : …………….
□ M’endormir plus vite
□ De la phytothérapie ; Préciser : …………….
□ Me reveiller plus tard
□ Un/Des médicament (s)*
□ Allonger ma durée de sommeil
□ Une/Des Substance (s) illicite (s)*
□ Réduire mon anxiété
□ Autre (tisane, …) : ……………………………
□ Autre : …………………………..
* En cas de consommation de médicament (s) ou substance (s) à visée hypnotique,
veuillez remplir le formulaire ci-dessous.
143
Annexe 2 : questionnaire de l’ANSM soumis aux patients
Etudiant :
Pharmacie
Département :
144
145
Annexe 3 : fiche d’information soumise aux patients :
Note d’information pour la participation à l’étude
« Etat des lieux de la consommation de substances à
visée hypnotique à l’officine »
« HYPNOSIS »
Coordinateurs
Nom : Dr Caroline VIGNEAU / Dr François ETCHEVERRIGARAY / Dr Suzy OLLIVIER
Service : Pharmacologie clinique
Adresse : CHU de Nantes, Hôtel Dieu, 1 Place Alexis Ricordeau
Téléphone : 02 40 08 40 73
Responsable de la recherche
Nom : CHU de Nantes
Adresse : 5 allée de l’île Gloriette, 44 093 NANTES
Principaux contacts : Secrétariat du Bureau recherche
Madame, Monsieur,
Le service de Pharmacologie Clinique du Centre Hospitalier et Universitaire de Nantes, en
partenariat avec la faculté des Sciences Pharmaceutiques de Nantes, effectue un état des lieux
sur la consommation de substances à visée hypnotique en population générale adulte. L’objectif
de cette étude est de mieux savoir quelles sont les substances utilisées en France pour dormir.
Pour se faire, un étudiant de 6ème année de pharmacie en stage professionnel va vous proposer
de répondre à un questionnaire rapide (5 minutes environ) concernant vos habitudes de vie.
Ce projet ainsi que le présent document ont été soumis au Groupe Nantais d’Ethique dans le
Domaine de la Santé (GNEDS).
Les données de ce questionnaire sont totalement anonymes, personne ne pourra
remonter, même indirectement, à votre identité à partir des données collectées dans le cadre de
cette étude. Les données seront saisies de manière anonyme dans une base de données
informatisée qui répond à la loi Informatique et Libertés. Cependant, une trace de votre
participation vous sera proposée et pourra être enregistrée dans votre dossier pharmaceutique
après que vous ayez donné votre accord.
Le questionnaire ne présente aucun risque pour votre santé, et vos réponses ne
modifieront pas la qualité de votre prise en charge. Les résultats favoriseront uniquement le
développement des connaissances dans le domaine de la santé.
Vous êtes libre d’accepter ou de refuser de participer à la recherche qui vous est
présentée. Vous pouvez par ailleurs refuser que les données issues de vos réponses soient
transmises à l’équipe coordinatrice de cette recherche.
La personne qui vous a proposé la recherche et vous a donné oralement toutes les
informations nécessaires peut répondre à vos questions.
Les résultats de l’étude seront communiqués à tous les pharmaciens ayant participé.
Vous pourrez donc leur en demander les résultats ultérieurement.
Merci de conserver cette notice d’information
146
Annexe 4 : médicaments sédatifs associés :
agomelatine
alimemazine
alprazolam
amiodarone
amisulpride
amitriptyline
aripiprazole
baclofene
bromazepam
buprenorphine
clobazam
clorazepate dipotassique
cyamemazine
divalproate de sodium
dosulepine
flecaïnide
fluphenazine
gabapentine
hydroxyzine
imipramine
levetiracetam
lorazepam
loxapine
methadone
mianserine
mirtazapine
moxonidine
nicorandil
olanzapine
oxazepam
oxetorone
oxycodone
paracetamol + codeine
paracetamol + opium +
cafeine
phenobarbital
prazepam
pregabaline
quetiapine
rilmenidine
risperidone
rivastigmine
solifenacine
sumatriptan
thiocolchicoside
tramadol
tramadol+ paracetamol
valpromide
147
Annexe 5 : médicaments neutres associés :
17 beta estradiol
acebutolol
acetylcysteine
acetyl-leucine
acétylsalicylate de lysine
acide alendronique + cholecalciferol
acide borique + borate de sodium
acide folique
acide gadoterique
acide N-acétylaspartylglucamique
acide risedronique
acide tiaprofenique
acide ursodeoxycholique
acide zoledronique
alfacalcidiol
alfuzosine
alginate + bicarbonate de sodium
allopurinol
amiloride + hydrochlorothiazide
amlodipine
amorolfine
anetoltrithione
atenolol
atorvastatine
beclomethasone
beta alanine
betahistine
betaxolol
bezafibrate
bicalutamide
bifonazole
bimatoprost
bisacodyl
bisoprolol
bisoprolol + hydrochlorothiazide
brinzolamide
bromelaïne
bromure de tiotropium
bromure d'ipatropium + fenoterol
budesonide
bumetanide
calcium
calcium + vitamine D3
candesartan
candesartan + hydrochlorothiazide
captopril
carbomere + cetrimide
carbonate de lithium
carboxyméthylcellulose de sodium
carmellose sodique
carraghenates + oxyde de zinc + dioxyde de titane
carvedilol
celiprolol
cetirizine
chlormadinone
chlorure de potassium
cholecalciferol
chondroïtine
cicletanine
ciclopiroxolamine
citalopram
citrate d'alverine + simeticone
clopidogrel
colchicine
colchicine + tiemonium méthylsulfate + opium
cromoglycate de sodium
cyproterone
dabigatran
diacereine
diclofenac
diclofenac epolamine
diltiazem
diosmine
domperidone
dorzolamide
duloxetine
dutasteride
eletriptan
enalapril
enalapril + lercanidipine
enalapril + hydrochlorothiazide
eprosartan
escitalopram
esomeprazole
estradiol
estradiol + dydrogesterone
exemestane
extrait de pygeum africanum
ezetimibe + simvastatine
fenofibrate
148
flavonoïde
fluindione
fluoxetine
fluticasone
fluvastatine
formoterol
formoterol + budesonide
furosemide
gefitinib
gelsenium
glargine
glibenclamide
gliclazide
glimepiride
glucosamine
glycerol, vaseline, paraffine
gosereline
huile de paraffine
hyaluronate de sodium
hydroxyde d'aluminium + hydroxyde de
magnesium
ibuprofene
indacaterol
indapamide
insaponifiables d'avocat et de soja
insuline aspart
insuline d'action intermédiaire + rapide
insuline detemir
insuline glargine
insuline lispro
irbesartan
irbesartan + hydrochlorothiazide
isosorbide dinitrate
ivabradine
kardegic
ketoprofene
labetalol
lactulose
lamotrigine
lansoprazole
lercanidipine
leuproreline
levocetirizine
levothyroxine
lidocaïne emplâtre
liraglutide
loperamide
losartan + hydrochlorothiazide
macrogol
magnesium + vitamine B6
mebeverine
metformine
methotrexate
metoprolol
milnacipran
momethasone
nabumetone
nadroparine calcique
nalmefene
nebivolol
nebivolol + hydrochlorothiazide
nicardipine
nifedipine
nifuroxazide
nitrendipine
oligomeres procyanidoliques
olmesartan
olmesartan + hydrochlorothiazide
omeprazole
oxybutinine
pantoprazole
paracetamol
paraffine
paroxetine
perindopril
perindopril + amlodipine
perindopril + indapamide
phloroglucinol
piroxicam
povidone
pramipexole
pravastatine
progesterone
promestriene
propionate de clobetasol
propranolol
rabeprazole
raloxifene
raltegravir
ramipril
repaglinide
retinol
risedronate
ritonavir
rivaroxaban
ropinirole
rosuvastatine
salbutamol
149
salmeterol + fluticasone
sildenafil
silicone
simvastatine
sitagliptine
sotalol
spironolactone
spironolactone + altizide
spironolactone + hydrochlorothizide
sulpiride
tadalafil
tamsulosine
telmisartan
telmisartan + hydrochlorothiazide
travoprost + timolol
trihexyphenidyle
trimebutine
trimebutine + ruscogenine
trinitrine
triptoreline
trospium
troxerutine
troxerutine + heptaminol
urapidil
valaciclovir
valsartan
valsartan + amlodipine
venlafaxine
verapamil
vildagliptine + metformine
vitamine B12
150
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Vu, le Président du jury,
Alain Pineau
Vu, le Directeur de thèse,
Caroline Victorri-Vigneau
Vu, le Directeur de l’UFR,
159
UNIVERSITÉ DE NANTES
Année de la soutenance
2016
Nom- Prénoms : POISBLAUD Quentin, Hervé
Titre de la thèse : Etude clinique originale en Pays de la Loire de l’utilisation de
médicaments dans les troubles du sommeil. Vers une approche intégrative?
Résumé de la thèse :
Au vue de la consommation importante des substances à visée hypnotique en France, le
nombre de personnes souffrant de troubles du sommeil semble considérable. Beaucoup
d’entre elles consomment des médicaments pour cette indication. Une étude réalisée en
officine dans les Pays de la Loire a analysé chez ces patients tous les médicaments
associés au médicament reçus à finalité hypnotique afin d’évaluer toutes les pistes
d’optimisation de l’ordonnance. L’amélioration de ces dernières a pour objectif d’une
part de mettre en évidence toutes les améliorations pharmacologiques et cliniques,
d’autre part de réduire le risque d’effets indésirables pour le patient et également de
participer à la baisse de la consommation des hypnotiques. Cette démarche s’inscrit
dans une logique de pertinence pour un professionnel de santé et de sécurité pour le
patient.
MOTS CLÉS :
Troubles du
ordonnances
sommeil,
Médicaments
associés,
Optimisation/Amélioration
des
JURY:
PRÉSIDENT : Monsieur Le Professeur Alain PINEAU, PU-PH de Toxicologie
ASSESSEURS : Madame Le Docteur Caroline VICTORRI-VIGNEAU, MCU-PH
Pharmacologie clinique
Madame Le Docteur Marie COMMEIL, Pharmacien d’officine titulaire,
Maître de stage
Madame Le Docteur Françoise NAZIH, Maître de conférences en
Biochimie Pharmaceutique
Madame Le Docteur Anne SAUVAGET, Psychiatre au CHU de Nantes.
Adresse de l’auteur : 2, boulevard Gaston Doumergue
44200 Nantes