Étude du rôle des facteurs de transcription Dmrt5 et Dmrt3 au cours

UNIVERSITE LIBRE DE BRUXELLES
Faculté des sciences
Département de Biologie Moléculaire
Institut de Biologie et de Médecine Moléculaire (IBMM)
Laboratoire de Génétique du développement
Directeur de thèse : Dr. Eric Bellefroid
Étude du rôle des facteurs de transcription
Dmrt5 et Dmrt3 au cours du développement
du cortex cérébral chez la souris
Thèse présentée en vue de l’obtention du grade de Docteur en sciences
Amandine SAULNIER
Année académique 2014-2015

Étude du rôle des facteurs de transcription Dmrt5
et Dmrt3 au cours du développement du cortex
cérébral chez la souris
Thèse présentée en soutenance privée le Vendredi 10 Février 2015 et en
soutenance publique le Vendredi 27 Février 2015 devant le jury composé des
membres suivants :
Dr Luc Vanhamme Université Libre de Bruxelles Président
Dr. Anna Maria Marini Université Libre de Bruxelles Secrétaire
Pr. Muriel Moser Université Libre de Bruxelles, Présidente du comité
d’accompagnement
Dr. Bernard Robaye Université Libre de Bruxelles, membre du comité
d’accompagnement
Dr. Eric Bellefroid Université Libre de Bruxelles Directeur de thèse
Dr Michèle Studer Université Nice Sophia Antipolis
Dr Pierre Kerner Université Paris Diderot, Institut Jacques Monod
Amandine SAULNIER
Laboratoire de Génétique du Développement
Institut de Biologie et de Médecine Moléculaire (IBMM)
Département de Biologie Moléculaire
Faculté des Sciences
Université Libre de Bruxelles

Remerciements
Au cours de ces (longues) années de thèse passées au sein du Laboratoire de Génétique
du Développement, j’ai eu la chance de travailler avec de nombreuses personnes qui ont
contribué d’une manière ou d’une autre à cette étape de ma vie que cela soit pour leur aide
au cours de mon travail ou pour leur amitié.
Je tiens en premier lieu à remercier le Dr. Eric Bellefroid pour m’avoir accueillie dans son
laboratoire ainsi que pour m’avoir encadrée tout au long cette thèse. Merci également pour le
temps consacré aux lectures et corrections de ce manuscrit.
Je voudrais également remercier les différents membres du jury pour avoir accepté
d’évaluer mon travail de thèse, en particulier les Dr. Muriel Moser et Bernard Robaye,
membres de mon comité d’accompagnement qui ont suivi l’évolution de ma thèse depuis son
début.
Je souhaite également remercier nos différents collaborateurs qui ont permis la
publication des articles «The Xenopus doublesex-related gene Dmrt5 is required for olfactory
placode neurogenesis» et « The doublesex homolog Dmrt5 is required for the development
of the caudomedial cerebral cortex in mammals ». Merci aux docteurs David Zarkower,
Yasushi Nakagawa, Thomas Theil, Fabian Rentzch, Magdalena Götz et Antonello Mallamaci
pour leur conseils avisés et leur participation scientifique au projet.
Je voudrais également remercier les membres du Département de Biologie Moléculaire qui
m’ont permis grâce à ma nomination au poste d’assistante de poursuivre ma thèse dans les
meilleures conditions. Je tiens tout particulièrement à remercier David Perez-Morga pour ces
quatre années passées à ses côtés lors des Travaux Pratiques de Biologie Moléculaire du
DBM. Je remercie également toutes les personnes, passées et présentes, impliquées dans
ces TPs du DBM notamment Laurence Lecordier, Guillaume Oldenhove, Daniel Montaigne,
Fabienne Andris, Sébastien Denanglaire, Bruno André, Catherine Jauniaux et Myriam
Crapeau mais également tous les étudiants de BA3. Ces années ont été extrêmement
enrichissantes pour moi et je vous remercie d’y avoir pris part chacun à votre manière. Bien
entendu, je n’oublie pas Laure Twyffels pour les « sessions confocal » ainsi que sa patience
et sa gentillesse lors de celles-ci.
Bien évidemment, je remercie également tous les membres passés et présents du
laboratoire de Génétique du Développement. Je remercie tout particulièrement Isabelle Bar
et Xi Ren qui se sont chargés, dès mon arrivée au laboratoire, de m’initier aux techniques de
biologie moléculaire sur la souris et ce, toujours avec beaucoup de patience et de rigueur.
Comment ne pas également remercier Sarah De Clercq et Marc Keruzore sans qui les
quatre dernières années de travail sur le projet Dmrt auraient été bien différentes. Un merci
tout particulier pour toi Sarah et ta relecture détaillée de mon manuscrit ainsi que tes
nombreuses remarques plus que pertinentes.

Finalement, je tiens à remercier mes proches pour leur soutien et leur présence.
Merci aussi à ceux qui ont été présents dès le commencement. A toi Thibault pour ta
présence depuis 12 ans mais également vous autres Solenne, Jocelyn et Gaëlle ; la distance
n’efface pas le temps passé sur les bancs de la fac. Merci à vous, Dom et Edenir (papae e
mamae) sans oublier Bakari. Une pensée toute spéciale pour toi, Dom qui a été présent
lorsque j’avais besoin de conseils professionnels et personnels, un vrai père.
Merci à vous, mes amis « capoeiristes » Olivier et Claire, Isis et Jonathan, Béné et Flo
(ainsi que Taina et Logan) pour ses moments inoubliables passés avec vous à la capoeira
ou en dehors. Un merci tout particulier pour toi Luca pour nos longues discussions et ces
moments complètement fous passés ensemble (toujours en tout bien et tout honneur !).
Merci également à vous, mon équipe, ma famille belge pour ces trois années de joies, de
peines, de rires et de disputes en particulier à vous Bicky, Charlie et Daisy sans oublier Virg
(et Robin), Prez, Gate, Ness, Denfer, Joëlle et toutes les autres. Merci à toi Nana pour ta
folie douce ; sans que tu le saches, tu m’as beaucoup apporté.
Pour finir, merci à ma famille, la vraie ! ou presque, à mes parents, à ma sœur, à mon
frère et à tous mes faux frères et sœurs pour m’avoir soutenue, écoutée, conseillée mais
aussi pour m’avoir fait grandir et devenir celle que je suis aujourd’hui. Merci Maman pour ton
soutien et les heures d’écoutes à longue distance. Que de changements depuis cinq ans et
c’est en grande partie grâce à toi Papa.
Enfin, merci à toi qui te reconnaitras, quelques mots de remerciements ne seront jamais
assez pour décrire à quel point tu as changé ma vie ni à quel point j’espère que tu la
changeras encore. Ceci n’est pas une fin mais bien un commencement. Enfin.

Table des Matières
Table des Matières ............................................................................................................... 1!
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1.!Le néocortex contient différents types de neurones ......................................................... 4!
2.!Le néocortex, une structure organisée en couches et en aires ........................................ 4!
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1.!Les différents types de progéniteurs et la migration radiaire des neuroblastes ............ 8!
2.!Les neurones de la sous-plaque .......................................................................................... 9!
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1.!Induction neurale et régionalisation globale A-P et D-V du tube neural ........................ 12!
2.!Régionalisation dorso-ventrale du télencéphale .............................................................. 12!
3.!Mécanismes contrôlant la balance prolifération/différenciation des progéniteurs ...... 13!
3.1.!Les signaux contrôlant la corticogenèse ............................................................................... 14!
3.2.!Les facteurs de transcription contrôlant la corticogenèse ..................................................... 16!
4.!Signaux et FTs impliqués dans la diversification neuronale .......................................... 19!
4.1.!Facteurs contrôlant l’identité temporelle des progéniteurs .................................................... 19!
4.2.!La transition neurogenèse/gliogenèse ................................................................................... 20!
4.3.!Les facteurs contrôlant la diversité spatiale au sein du télencéphale dorsal ......................... 21!
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1.!Les gènes Dmrts au cours de l’évolution .......................................................................... 27!
2.!Les gènes Dmrts chez les vertébrés .................................................................................. 27!
2.1.!Un rôle crucial dans le développement sexuel ...................................................................... 27!
2.2.!Autres fonctions au cours du développement embryonnaire ................................................ 29!
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1.!Introduction .......................................................................................................................... 35!
2.!Résumé des résultats .......................................................................................................... 36!
2.1.!Clonage des gènes Dmrts chez N. Vectensis ....................................................................... 36!
2.2.!Analyse de l’expression des gènes NvDmrts ........................................................................ 37!
2.3.!Conclusions ........................................................................................................................... 37!
3.!Article .................................................................................................................................... 38!
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1.!Dmrt5 est exprimé dans les progéniteurs corticaux selon un gradient rostro-latéral
faible à caudo-médian fort ....................................................................................................... 39!
2.!L’absence de Dmrt5 induit une réduction de la taille des vésicules télencéphaliques 39!
3.!Dérégulation de la prolifération des progéniteurs corticaux .......................................... 40!
4.!L’absence de Dmrt5 induit des défauts de la mise en place de la plaque corticale ..... 41!
5.!Réduction des signaux Wnts et Bmps dans le cortex caudo-médian des souris Dmrt5-/-
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